摘要
背景及目标研究轻度认知损伤(MCI)的社会人口学和医学预测因素以及后续MCI的随访过程，包括持续的MCI诊断、认知正常分类和发展为痴呆。
方法在以社区为基础的队列中，MCI的诊断是用已发表的算法进行的。痴呆症的诊断是基于临床共识。Cox回归估计了与几个预测因子相关的MCI事件的危险比。修正泊松回归估计与发病后随访诊断状态预测因子相关的相对风险。
结果在2903名基线认知正常的参与者中，752人在平均6.3年(SD 4.5年)内发生轻度认知障碍(发病率56 / 1000人-年)。的存在APOEε4和较高的医疗负担增加了MCI发生的风险，而受教育年限越长、休闲活动越多、收入越高则降低了MCI发生的风险。在MCI病例中，经过平均2.4年的随访，12.9%发展为痴呆症，9.6%的功能下降，不符合MCI的算法标准，但不符合痴呆症的临床标准，29.6%继续符合MCI标准，47.9%不再符合MCI标准。多域MCI，存在APOEε4，抑郁症状和抗抑郁药物的使用增加了发展为痴呆症的风险。
讨论这项基于社区的研究表明，在随访中，几乎一半的MCI患者被诊断为认知正常。意外MCI的预测因素明显不同于随后的MCI病程;这些发现可以改善MCI患者的认知和功能过程的期望。
术语表
- DSM-III＝
- 精神疾病诊断与统计手册，第三版；
- MCI＝
- 轻度认知障碍；
- WHICAP＝
- 华盛顿高地-因伍德哥伦比亚老化项目
在认知正常的老年人中识别轻度认知障碍(MCI)(痴呆症的前驱期)的危险因素可以帮助确定痴呆预防或干预策略的目标群体。1，-，7然而，并不是每个被诊断为轻度认知障碍的人随后都会发展为痴呆症;纵向研究表明，在第一次就诊时被确定为MCI的人中，有5%至53%在下一次就诊时不再符合MCI标准。4，8，-，13因此，在被诊断为偶发轻度认知损伤的个体中，识别发展为痴呆的危险因素对于细化痴呆高风险个体的选择同样重要。10，14
MCI的特征通常基于彼得森标准，使用认知障碍和日常功能的截止分数。9，10，12MCI诊断可以进一步通过受影响的认知域的类型(即遗忘与非遗忘)和数量(即单一域与多域)来表征。2虽然轻度认知障碍标准要求相对保持日常功能，但之前的研究表明，轻度认知障碍患者在日常功能活动方面比认知正常的人有更多困难，15特别是在多域MCI的情况下。16反过来，多域MCI一直被认为是痴呆症进展的预测因子。9，10
我们之前报道了多种族社区队列中MCI患病率的预测因素。4本研究通过调查非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和西班牙裔认知正常个体MCI事件的可改变和不可改变的风险因素，扩展了这些发现。在发生轻度认知损伤的患者中，我们还确定哪些因素可以预测痴呆症的进展或在随访中归类为认知正常。
方法
标准方案批准、注册和患者同意
这项研究得到了哥伦比亚大学机构审查委员会的批准，每个参与者都提供了知情同意。
参与者
本研究的参与者来自华盛顿高地-因伍德哥伦比亚老龄化项目(whap)，这是一项关于社区老龄化和痴呆症的纵向研究，包括非西班牙裔白人，非西班牙裔黑人和西班牙裔人。参与者是通过1992年、1999年和2009年在纽约曼哈顿北部的3个人口普查区随机抽样招募的，年龄≥65岁，有资格享受医疗保险(详细描述在其他地方)17)．
每18至24个月安排一次随访。每次访问都包括医学评估，包括一般和神经评估和健康问卷，一系列标准的神经心理学测试，以及关于社会经济因素和功能能力的问卷。研究和抽样方法在前面已经有了更详细的描述。18，19在目前的研究中，已经招募了6541名参与者，共进行了20036次访问。本研究采用3个标准选择参与者:(1)参与者应在至少1次就诊期间拥有确定MCI状态的所有必要数据(第一次有这些数据的就诊被定义为该参与者的基线就诊);(2)受试者在基线访视时应无轻度认知障碍或痴呆;(3)参与者应至少随访1次。
轻度认知障碍和痴呆
MCI诊断由对先前诊断不了解的调查人员使用已发表的算法对每次访问进行回顾性应用，并基于从彼得森标准扩展而来的4个标准，并为这个种族和语言多样化的队列开发。4，18第一个标准是主观记忆抱怨，通过问卷进行评估。第二个标准是至少1个认知领域的客观认知障碍，定义为得分低于正常年龄、受教育年限、种族和性别/性别调整规范1.5个sd18在这个领域的神经心理学测量的综合分数。第三个标准保留日常功能，根据自我报告或观察者报告，量化为日常功能的<3种工具性活动(例如，使用电话、购物和处理自己的药物)的损害。20.第四个标准是在那次访问中没有一致的痴呆症诊断。在神经学家和神经心理学家出席的共识会议上，使用DSM-III标准(修订版)根据临床和神经心理学数据考虑了痴呆症的诊断。21(诊断程序在别处详细描述4，18)．
根据客观认知障碍的领域定义了四种亚型MCI:单域遗忘型MCI、单域非遗忘型MCI(执行、语言或视觉空间)、多域遗忘型MCI和多域非遗忘型MCI。
人口因素
基线时收集人口学因素(年龄、性别/性别、受教育年限、种族/民族)。种族和西班牙裔是通过使用1990年和2000年美国人口普查格式的自我报告来确定的，参与者被要求(1)对自己进行种族分类(选择任何适用的:白人、黑人、亚洲人、美国印第安人、太平洋岛民或其他);(2)他们是否有西班牙裔血统。4，18，22随后，该研究将种族/民族分为3组:非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和西班牙裔(任何种族)。我们使用性别/性别这个术语是因为参与者被问及他们是男性还是女性。这一评估不允许我们确定是否报告了生理性别或性别。23
社会经济因素
主要终身职业在基线时通过自我报告进行评估。对于当前的分析，职业被分为3个培训/技能水平:低(家庭主妇和非技术工人)，中等(技术人员和办公室工作人员)，或高(经理，专业人员和技术职业)。家庭收入分为低(<$9,000/年)、中($9,000 - $36,000/年)和高(>$36,000/年)。参与者在每次访问时都被问及婚姻状况;创建了一个二分式变量来表示参与者是否已婚。在每次访问时，通过自我报告评估13项独立休闲活动的参与情况，并作为总和得分进行分析。24
医学和遗传因素
由训练有素的医学访谈者收集自我报告的医疗状况;以15种慢性躯体疾病存在情况的总分计算疾病负担指数。25APOE基因分型在先前已经详细描述了26；参与者被分为携带者(纯合子或杂合子)或非携带者APOEε4等位基因。
抑郁症状和抗抑郁药的使用
每次就诊时，用流行病学研究中心抑郁量表的10项版本评估抑郁症状。27对于分析，使用传统的4分临界值创建了一个表明显著抑郁症状的二分变量。参与者被要求在每次访问时提供当前的药物清单或药瓶，以便记录当前使用任何类别的抗抑郁药物。
统计分析
事件MCI
根据参与者在整个随访期间的诊断状况，他们被分为3组:(1)在整个随访期间认知保持正常的人，(2)偶发轻度认知损伤的人，(3)从认知正常直接发展为痴呆的人，但没有中度诊断为轻度认知损伤(图1)．MCI和4种MCI亚型(即单域遗忘性MCI、单域非遗忘性MCI、多域遗忘性MCI和多域非遗忘性MCI)的发病率通过发病率除以随访时间计算每1000人-年;发病率和95%置信区间基于泊松分布。
Cox比例风险模型用于确定MCI事件的预测因素，包括教育、性别/性别、种族/民族、职业、APOEε4状态、婚姻状况、医疗负担、休闲活动、收入、抗抑郁药物使用和抑郁症状。首先，我们估计了一系列模型，分别测试每个预测因子，并根据基线和招募浪潮的年龄进行调整。随后，我们测试了一个包含所有预测因子的完整模型。由于间隔审查，MCI的发病被设定在认知正常的最后一次就诊与MCI的第一次就诊之间的中点，或者在那些痴呆诊断之前没有MCI的病例中，第一次就诊被诊断为痴呆之间的中点。没有出现轻度认知障碍或痴呆的参与者在最后一次访问时被审查。审查包括由于死亡或退出而失去随访;审查的依据是最后一次访问，参与者是否仍在参加进一步的随访，或随访是否因死亡或其他原因而结束。
我们对完整模型进行了敏感性分析，以评估死亡率作为竞争风险，因为MCI的发展与死亡之间可能存在关联。28在这项分析中，所有因死亡而失去随访的患者都被假设为死于MCI。(假设)MCI的时间计算为最后一次就诊日期与死亡日期之间的中点。我们比较了该敏感性分析的风险比与主要分析的风险比;类似的风险比意味着在死亡情况下进行信息不全面的审查。
在这些分析中，有7个预测变量的数据缺失，每个变量的数据范围<1%至24% (表1)．在大多数情况下，数据缺失的原因是随着时间的推移，评估方案发生了变化，并且招募了新的队列，这导致了在访问和招募浪潮中测量方法的一些变化。例如，流行病学研究中心抑郁量表于1999年首次实施，因此只有1992名1999年之后的队列参与者接受了该测量。我们使用多重imputation来解释缺失的数据，使用基于10次迭代的完全条件规范imputation方法的10次imputation的汇总估计。
MCI病程
仅纳入在诊断为偶发性MCI后至少随访1次的参与者，以分析MCI的病程(即，在偶发性MCI后第一次随访时的状态)(图2)．描述性统计用于比较MCI诊断后随访和未随访的参与者。
我们使用修正的泊松回归(即具有稳健误差方差的泊松回归)来估计每个诊断类别(即持续MCI诊断、进展为痴呆或功能衰退，分析中确定的另一个结果类别)与随访时不符合MCI认知标准的患者相比的预测因素的相对风险。对于前瞻性研究，如果结果频繁，优势比(在logistic模型中获得)高估了相对风险，如本研究中的情况;因此，我们使用修正泊松回归来估计相对风险。29
预测变量包括教育程度、性别/性别、种族/民族、职业、APOEε4状态、婚姻状况、医疗负担、休闲活动、收入、抗抑郁药物使用、抑郁症状、单域与多域MCI发病状态。由于与事件MCI分析相比，本分析中可用的参与者数量较少，因此将中等和高收入和职业组合并。模型根据MCI事件和招募浪潮的年龄进行了调整。由于MCI在事件后随访时的诊断状态可能取决于随访时间，因此使用以月为单位的随访时间的自然对数转换(即事件与发病后第一次随访之间的月)作为偏移变量。首先，我们估计了一系列模型，分别测试每个预测因素，并根据年龄和招聘浪潮进行调整。随后，我们测试了一个包含所有预测因子的完整模型。我们使用多重imputation来解释缺失的数据，结合10次迭代的基于完全条件规范imputation方法的10次imputation的汇总估计。所有分析均使用IBM SPSS统计版本25 (Armonk, NY)。30.
数据可用性
数据可向世界出版物协会出版物委员会提出合理要求。请在cumc.co1.qualtrics.com/jfe/form/SV_6x5rRy14B6vpoqN提交数据请求。
结果
事件MCI
研究样本包括2903名参与者，共11208次访问(图1)，平均3.7次(SD 1.8次)，随访6.3年(SD 4.5年)。表1显示了未发生MCI的参与者、发生MCI的参与者和未诊断MCI而发展为痴呆的参与者的基线特征。表2提供MCI的一般发病率及每种MCI亚型的发病率。
表3示MCI事件预测因子的Cox回归分析结果。在一系列的模型中，研究了每个预测者和MCI事件之间的个体关系，我们观察到，发生MCI事件的风险较高的是西班牙裔，是APOEε4载体、较高的医疗负担、较高的抑郁症状、较低的MCI事件风险与受教育年限、较高的职业水平、更多的休闲活动和较高的收入相关。然而，当所有预测因素一起进入完整模型时，种族背景、职业和抑郁症状从模型中退出;也就是说,APOEε4等位基因和较高的医疗负担与发生轻度认知损伤的风险较高相关，而受教育年限长、休闲活动多、收入高与发生轻度认知损伤的风险较低相关。
在敏感性分析中获得的风险比(即，在最坏的情况下，所有因死亡而失去随访的患者都被假定为死于MCI)与主要分析中的风险比(表3)．这些结果表明，信息审查对风险比的影响有限。
MCI病程
在752例轻度认知损伤患者中，480例(64%)在平均2.4年后至少进行了一次随访。与第一次MCI诊断后没有随访的参与者相比，随访的参与者略年轻(79.9岁vs 81.4岁)，更有可能是前两次招募浪潮的一部分，医疗负担较低(2.31岁vs 2.63岁)，报告更多的休闲活动(6.83岁vs 6.19岁)，并且更有可能具有较低的职业和收入水平。
在至少随访1次的480例MCI病例中，62例(12.9%)在随访时进展为痴呆，142例(29.6%)继续符合MCI标准(即持续MCI诊断)，即存在主观记忆障碍和客观认知障碍，但保留了日常功能，未诊断为痴呆。其余276名(57.5%)受试者在下一次随访时未完全符合MCI标准。然而，这276名参与者中有66人(24%)出现了功能障碍，排除了轻度认知障碍的考虑，这66人中还有46人继续存在客观认知障碍。由于功能障碍，这些参与者(9.6%)不符合MCI的算法标准，但他们也不符合痴呆症的临床标准。这些参与者被归类为功能衰退。其余230名参与者(47.9%)由没有痴呆症的参与者组成，他们只有主观抱怨，只有客观认知障碍，只有没有功能障碍，或这3个标准中的2个标准的组合，但不是所有3个标准。图2提供符合或不符合不同标准的参与者数量的细目。
表4显示MCI病程4个结局组的特征:持续MCI诊断、随访分类为认知正常、功能下降和痴呆。功能衰退组比持续轻度认知损伤组或认知正常组更类似于痴呆组。
表5显示了在诊断组与随访时被分类为认知正常的组相比，预测因素与MCI病程的关联的相对风险。在每个预测器根据年龄和招募波调整的单独模型中，具有多域MCI是可靠地区分持续MCI病程者与随访时被归类为认知正常者的唯一因素。患有多域MCI、较高的医疗负担、休闲活动减少、抗抑郁药物使用和抑郁症状与随访中认知正常组的功能下降风险较高相关。除了抑郁症状外，这些关联在完整的模型中仍然存在。在独立模型和完整模型中，与认知正常分类相比，痴呆症进展的更高风险与多域MCI、抗抑郁药物使用和抑郁症状相关。此外，发展为痴呆症的较高风险与职业和存在APOE全模型只有ε4。受教育年限、性别/性别、种族/民族、婚姻状况和收入与MCI病程无关。
讨论
我们在一项大型的基于种族和民族多样性的社区研究中，在MCI事件后的下一次随访中，检查了MCI事件的预测因素和诊断状态的预测因素。我们发现有一个APOEε4等位基因和较高的医疗负担增加了MCI发生的风险，而受教育年限、更多的休闲活动和较高的收入则降低了这一风险。在意外MCI组中，抗抑郁药使用、抑郁症状和多域MCI与随访诊断较差(即功能下降或痴呆)相关，与随访时认知能力正常的组相关。虽然较高的医疗负担和减少的休闲活动与较高的功能衰退风险特别相关，但存在APOEε4与MCI向痴呆的发展密切相关。
在之前的研究中，上学年限一直被证明可以预测轻度认知障碍，但收入或职业与轻度认知障碍之间的关系还没有得到很好的理解。31在单独的模型中，我们观察到所有3个因素，即受教育年限长、收入高和职业水平高，与MCI事件风险较低相关。所有3个预测因素都彼此高度相关(例如，家庭收入在很大程度上取决于教育程度和职业)，在一个完整的模型中，职业不再是MCI事件的预测因素，而家庭收入和受教育年限仍然存在。在时间上，收入比教育更接近认知老化，可能是退休人员社会经济地位的相关反映。在这一群体中，高收入与更好的医疗保健、更多的社交活动、更少的日常压力和更慢的认知衰退有关。32
根据研究表明，与白人相比，非西班牙裔黑人和西班牙裔老年人的痴呆症发病率更高，我们也预计这些群体的MCI发病率更高。33我们观察到，在单独的模型中，西班牙裔发生MCI的风险更高，但这种关联在完全调整的模型中没有存在。这一变化可能是由于该组成员与其他预测因子的共线性;例如，在whap队列中抽样的西班牙裔人口，代表了曼哈顿北部社区，平均受教育程度较低。34未来的研究有必要充分解构不同种族和民族之间的差异，包括偶发性MCI的风险和相关预测因素，偶发性MCI后的诊断状态，以及偶发性MCI与痴呆症诊断之间的纵向过程。
我们观察到，高比例的偶发MCI患者在随访时不再符合完全的MCI标准，再次归入认知正常分类，这可能是由几个因素造成的。首先，基于社区的研究中的诊断逆转百分比高于基于临床的研究，后者报告的逆转百分比通常较低。8，10，13在大多数以临床为基础的研究中，后续诊断不会使临床医生盲目地进行早期诊断，而如果之前已经进行过MCI诊断，临床医生可能更有可能做出诊断。9此外，以临床为基础的研究比以人群为基础的研究有更高的进展为痴呆症的人的基础率。35在临床样本中，MCI的发病率较低，但仍相当可观，为25%。12在这个基于临床的样本中，51%的参与者患有多域MCI，而我们报告的只有26%的偶发MCI被定性为多域MCI。此外，本研究的平均随访时间较Michaud等人短(2.4年vs 4.3年)。随访时间较短可能与随访时病情较轻有关;在疾病过程的早期，在认知测试截止值上下的轻微波动可能更有可能。在我们的研究中，大量突发MCI患者不再符合完全的MCI标准，因为他们在客观认知测试中的表现在随访时高于1.5 SD的临界值。
我们发现，与认知测试分数提高的人相比，在MCI发病率访问时参与较少的休闲活动与随访时被归类为功能下降的可能性更高相关。这一发现表明，在日常功能下降之前，休闲活动的参与会减少。功能衰退组由不再符合MCI标准的参与者组成，因为他们的日常功能下降，但他们的神经心理测试分数仍然轻度受损，尚未达到共识会议上的痴呆症标准。换句话说，这些人处于轻度认知障碍和痴呆症之间。我们发现功能衰退组和发展为痴呆症的组之间有许多相似之处。尽管其他基于人群的队列研究明确了MCI诊断所允许的最大功能损伤，8，9这些研究没有描述这个功能下降亚组。在本研究(可能还有其他研究)中，该群体的鉴定是诊断程序的结果，我们不认为该群体是一个新的疾病实体。然而，在未来基于人群的队列研究中，重要的是要理解这一群体的轨迹与那些因其他原因(如认知功能改善)不再符合MCI标准的人的轨迹不同，因为他们与那些进展为痴呆症的人相似。
在仅调整年龄和招募队列的模型中，抑郁症状的存在和抗抑郁药物的使用与较高的MCI事件风险相关，但在完全调整的模型中，这种关联不存在。我们之前的研究报告显示，基线抑郁症和轻度认知障碍发病之间没有关联，36而其他研究确实观察到了这种关系。37尽管如此，在MCI患者的随访中，抑郁症状和抗抑郁药物的使用与功能衰退组或痴呆的进展密切相关，而与认知正常的分类无关。神经心理学评估时的抑郁症状不能预测随访时的认知正常，这一观察结果具有特别的相关性，因为例如，抑郁症的动机性症状可以暂时影响注意力过程和记忆测试中的表现。38，39此外，抑郁症状与抗抑郁药物使用以及痴呆前期和痴呆组之间的联系加强了先前报道的抑郁症状是痴呆症进展的预测因素的证据。40，41
本研究的优势包括大样本，黑人和西班牙裔参与者的比例相对较高，以及广泛的随访，这使得研究偶发MCI观察后的结果成为可能，这可能导致比随访普遍MCI病例更少的偏见估计。黑人和西班牙裔老年人不太可能被正式诊断为痴呆症，而且当他们被诊断出来时，他们的病情更严重。42这意味着以临床为基础的队列不适合研究不同种族/民族的认知障碍进展。43whap队列提供了一个机会，在一个有代表性的队列中研究MCI事件的过程，并在黑人和西班牙裔人群中这样做，没有那种影响临床研究的入学偏见，如国家阿尔茨海默氏症协调中心。
尽管如此广泛的队列研究允许对事件后MCI进行随访，但事件后MCI的随访比例相对较小，事件后MCI的随访时间相对较短。未来的研究应通过更长的时间内的多次随访来调查MCI的病程，以进一步分析哪些因素与神经退行性疾病的发展最相关。另一个潜在的限制是，我们还没有参与者的血浆阿尔茨海默病生物标志物信息，因此，这些信息不能将这些疾病标志物考虑在内。
这项以社区为基础的研究，包括相对较高比例的黑人和西班牙裔参与者，结果表明，在随访中，很大比例的MCI患者可能处于认知正常范围内。意外MCI的预测因素与随后MCI病程的预测因素明显不同;这些发现可以改善MCI患者的认知和功能过程的期望。
研究资金
本项目的数据收集和共享由国家老龄化研究所资助的研究项目(PO1AG07232, R01AG037212, RF1AG054023)支持。本出版物由国家促进转化科学中心，NIH，通过UL1TR001873资助。Mirjam I. Geerlings由Alzheimer Nederland的一项赠款资助(赠款WE03-2017-07)。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
该手稿已由which ap研究人员对科学内容和数据解释的一致性与以前的which ap研究出版物进行了审查。作者感谢该研究的参与者和该研究的研究和支持人员对本研究的贡献。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由NIH资助。
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2020年11月19日。
- 最终接受2021年9月29日。
- 版权所有©2021作者。由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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