文摘
背景和目标对教育的影响或其他指标的认知储备降级从轻度认知障碍(MCI)正常认知(NC)或降级的相对速率(RR)从MCI数控vs遗忘型MCI向痴呆进展。我们的目标是(1)估计利率从MCI过渡到数控和痴呆,(2)确定年龄的影响,APOE,认知储备指标的RR降级vs使用多态马尔可夫过程建模。
方法我们估计瞬时之间过渡率数控、MCI和痴呆占过渡到死后在12个评估在修女的研究中,队列研究的宗教姐妹75多岁。我们估计RRs降级和发展的时代,APOE和潜在认知储备指标:教育、学业表现(高中成绩)和书面语言技能(密度概念,语法复杂性)。
结果619名参与者,472年与MCI在研究期间进行评估。这些472年、143年(30.3%)至少经历了一次反向过渡到数控,和120年的143(83.9%)不发达痴呆(平均随访= 8.6年)。在模型中对年龄和调整APOE更高水平的教育增加了一倍多降级的RR比率与进展。小说认知储备指标有显著关联到一个更高的降级调整RR vs进展(高与低水平英语成绩:RR率= 1.83;想法密度:RR率= 3.93;和语法的复杂性:RR比= 5.78)。
讨论数控知识MCI的频繁的降级可能缓解问题不可避免的MCI患者认知能力的下降。识别特征预测降级的速度从MCI数控vs遗忘型MCI向痴呆进展可引导全民干预措施针对这些特点,以防止或推迟MCI和痴呆。研究认知轨迹将会受益于把预测反向转换和竞争活动,如死亡、统计建模。这些结果可能通知MCI临床试验的设计和解释,考虑到大部分参与者可能体验改善没有干预。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 诽谤联盟=
- 日常生活活动;
- CERAD=
- 财团建立注册为阿尔茨海默氏症;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 数控=
- 认知正常;
- RR=
- 相对过渡率
认知是流体和认知状态可以提高或下降。轻度认知障碍(MCI)患者通常会发展为痴呆,但一些认知(NC)而恢复正常。1,- - - - - -,4确定从MCI过渡到数控,降级率比较(MCI NC)进展痴呆(MCI),并确定与这些转换相关的预测是很重要的通知MCI患者的临床预后和MCI临床试验的设计和解释,并制定公共卫生战略,以防止或延缓痴呆。
对教育的影响或其他指标的认知储备降级从MCI数控或降级的相对速率MCI数控vs遗忘型MCI向痴呆进展。年轻的年龄5,6和没有一个APOEε4等位基因6,- - - - - -,9已报告与降级与MCI向数控显著相关,而教育的结果是不一致的。5,6,10然而,这些风险因素的研究占转换痴呆和死亡尽管这些竞争在老年人常见的转换。
我们的目标是共同模型回归的瞬时利率MCI数控和遗忘型MCI向痴呆进展而考虑转换从MCI到死亡并确定年龄的影响,APOE和认知储备指标(受教育程度、学业成绩和书面语言技能)降级和发展的速度相对过渡。
方法
研究样本
修女的研究方法被描述。11简而言之,这是一个纵向研究的老化和认知宗教会众成员(巴黎圣母院)的学校姐妹住在美国。参与者都是类似的成年女性的生活方式,包括社会经济状况、社会支持、婚姻和生育史,酒精和烟草的使用,并获得卫生服务。1031合格的宗教的姐妹们都是75岁或以上的老人在基线(1991 - 1993),678年同意参与,和他们的平均年龄,种族,出生死亡率和国家从未参加者之间没有显著性差异。11认知功能评价和大约每年之后,直到死亡或12轮的最后评估。分析样本仅限于参与者postbaseline数据(即。,至少有一个后续的认知评估或死亡日期)和数据APOE地位和教育(n = 619)。参与者的一个子集,数据从修道院档案可以在学业成绩(英语课程成绩,n = 454;拉丁,n = 416;代数、n = 451;几何,n = 435)和书面语言技能(密度,n = 164;语法的复杂性,n = 164)。
措施
认知状态
数控的诊断标准、MCI和痴呆应用在每个评估前面描述的12下面简要总结。认知能力的修女研究评估使用5措施财团建立注册的阿尔茨海默病(CERAD)神经心理学电池13:延迟回忆单词,语言流畅,波士顿命名,施工实践,和细微精神状态检查(MMSE)。削减这些测试点为数控、MCI和痴呆是基于CERAD规范数据,12,14其中包括女性比较年龄和教育的修女的研究。12
认知正常
NC标准是基于完整的认知在延迟回忆单词(≥5),波士顿命名(≥14),语言流利(≥12),和建筑实践(≥9)测试;完整的全球认知基于MMSE (≥24)15;和完整的功能在日常生活活动(ADL)16(喂,穿衣,走路,站(转移),和个人卫生),定义为能够独立完成至少4 5的活动。
轻度认知障碍
MCI患者不符合标准数控或痴呆。他们有至少一个特定区域的认知功能受损,降低点障碍在1.5 SD低于适龄意味着(延迟回忆单词< 5,波士顿命名< 14,语言流畅< 12,建筑实践< 9)。他们也可以在全球认知能力受损(MMSE < 24)或诽谤联盟;不过,他们没有达到标准痴呆,因为如果超过一个领域的认知障碍,他们在ADL完好无损。这种认知状态反映了所有认知障碍状态比痴呆(先前描述的那么严重12)。
预测
基因分型的APOE根据标准方法执行17和盲目的认知状态。修道院档案记录提供数据在年龄、受教育程度,以及学业成绩在高中一年级的课程(英语、拉丁语、代数、几何),这是清单课程从高中成绩单和成绩。措施的书面语言技能(密度概念和语法复杂性)是基于手写的自传的修道院档案和前面描述的。11简而言之,这些自传写在22年的平均年龄(2.9 SD)之前进入宗教秩序和生活事件提供了一个总结。最后的10个句子每个自传编码收益率意味着分数概念密度和语法的复杂性,排名在每一个修道院。分数概念密度是基于思想的平均数表示每10个词;将语法复杂性在8度量表的得分的基础上发展水平指标。11,18,- - - - - -,20.
统计分析
多态马尔可夫模型被用来估计瞬时利率3瞬态之间的转变认知states-NC(0)状态,MCI(状态1)和老年痴呆症(状态2)——一个吸收状态(死亡)(3)(图)。之间的转换被视为可逆NC和MCI和其他国家之间的单向(即。不可逆的痴呆和MCI,以及从死亡到任何认知状态)。
节点代表3认知状态和死亡。多态马尔可夫模型用于联合建模的认知状态之间的转换和死亡,专注于降级从轻度认知障碍(MCI)正常认知(NC)和遗忘型MCI向痴呆进展,考虑到死亡随时可能发生。
马尔可夫假设是最常采用的多态模型的转换利率仅依赖于当前状态和时间,而不是过去的历史转型。多态马尔可夫模型在连续时间制定通过指定跃迁强度功能:其中一个转换的瞬时速度给定的个人风险转变在给定的时间点。让
表示状态的强度
州
岁的过渡
;然后,
显示的强度从0状态过渡到状态1(数控→MCI)
显示的强度反向转换从状态1状态0 (MCI→NC),
代表率从MCI过渡到老年痴呆症,
和
与数控死亡率强度为个人,MCI,分别和痴呆。则反是与转换关联强度基于比例强度模型(类似于生存分析中的Cox比例风险模型为一个事件)等
,其中X是协变量的向量(年龄,APOEε4、教育、学业成绩和书面语言技能),
代表了协变量的影响,从一个过渡到另一个不同
代表了基线过渡率具有分段常数结构,也就是说,
年龄类别l。有条件的初始状态,似然函数是构造基于多态马尔可夫模型与混合类型的小组观察认知状态(观察到在指定时间)和死亡(发生)。的二甲基砜包R21用于拟合连续时间马尔可夫多态与分段常数强度转变为纵向数据模型。
年龄是规模的时候,出于知识MCI的风险,痴呆和死亡取决于年龄,假设分段常数后过渡率在每个年龄间隔(75 - 90年和90年)。基线强度
取决于时间/年龄。我们最初使用分段常数模型分类的年龄
通过5年年龄组(75,80),(80,85),(85,90),(90、95)和≥95这样
当
落在
th年龄区间,
。90年使用的最终模型为唯一断点鉴于评估认知状态之间的转移强度不同的5年年龄组表明,过渡率更类似以上相比90年,年轻的90岁。
三组进行了拟合分析过渡强度不同的多态马尔可夫模型:(1)分段常数基线过渡率没有协变量调整;(2)分段常数基线的强度和乘法效应APOE;(3)分段常数基准利率和乘法的影响APOE和每个指标的认知储备(教育、学业成绩、或书面语言技能)。注意每个认知储备指标的影响分别评估来确定它的影响独立于其他指标在控制了年龄和的影响APOEε4地位。我们报告的相应措施分析:(1)未经调整基线过渡年龄;(2)相对过渡率(RR),定义为反向转换速率的比值与MCI向数控发展过渡税率从MCI痴呆,年龄和APOEε4状态;(3)RRs通过不同层次的认知储备指标,年龄APOEε4状态;和(4)RRs的比率,反映了认知储备的影响指标的RR降级与进展,对年龄和调整APOEε4地位。这里RRs的比率减少exp(β10-β12),β1 j是与一个特定的认知相关的β系数指标定义变量和自由的时代。eAppendix 1(提供了额外的统计信息links.lww.com/WNL/B774)。数据分析的R代码可以从屈服强度要求
标准协议的审批、登记和病人同意
伦理制度审查委员会批准了肯塔基大学的最初的修女从滑铁卢大学的研究和目前的研究。
数据可用性
本文使用的数据将由相应的作者提供合格的调查员在合理的请求。
结果
样品描述
参与者是女性,75岁或更老的基线(14.5% > 90年)和一般受过高等教育与本科或研究生学位(84.5%)(表1)。这种高水平的学术成就也反映在强劲的学术表现在所有4高中课程。在619名参与者中,472被观察到MCI在随访期间,143(30.3%)显示,至少有一个反向从MCI过渡到数控。这143个参与者平均随访8.6年(4.1 SD)后第一MCI诊断;120人(83.9%)从不发达痴呆在平均8.6年的随访中,还剩34 120名参与者的认知与MCI向数控恢复后完好无损。另一个142人发展为痴呆MCI诊断后没有反向过渡到数控,16留在MCI状态直到结束随访期间,和171年发展到死没有回归数控或发展为痴呆。没有参与者回归MCI痴呆。
未经调整的过渡年龄
反向转换速率与MCI向数控从每年0.15 (95% CI 0.13 - -0.18)的参与者≤90年每年0.07 (95% CI 0.05 - -0.11)的参与者> 90年(表2)。过渡率从MCI跨年龄组死亡增加了一倍以上,增加从0.07 (95% CI 0.05 - -0.08)在参与者≤90年0.15 (95% CI 0.12 - -0.20) > 90年。从MCI过渡到死亡的风险,痴呆和数控是0.07,0.07,和0.15,分别在参与者≤90年相比,0.17,0.15,和0.07,分别在参与者超过90岁。对于那些90岁或更年轻,死亡和痴呆的风险是相似的,但回归数控更常见。对于那些超过90岁,死亡和痴呆的风险是相似的,但回归数控是不太常见的。
不同年龄组的RRs和APOE
参与者的比例APOEε4等位基因(运营商)类似的跨年龄组在基线:529名参与者的≤90年,119名(22%)APOEε4运营商,而22(24%)的90名参与者> 90年。529名参与者≤90年基线提供信息转换认知状态在90岁之前。有371名参与者(75APOEε4运营商和295APOEε4非携带者)幸存者已经收集的数据在90岁之后,他们促成了过渡率估计超过90岁了。
参与者≤90年,APOEε4非显示几乎三倍的速度从MCI降级到数控比遗忘型MCI向痴呆进展(相对危险度2.93,95%可信区间2.18 - -3.92);这不是中观察到APOEε4运营商(相对危险度0.68,95%可信区间0.38 - -1.21)(表3)。参与者> 90年更有可能发展为痴呆比回到数控无论从MCIAPOEε4地位。然而,APOEε4地位仍有影响力,与这些老APOEε4非4倍(0.47/0.11)可能是老了APOEε4运营商从MCI恢复到数控而不是遗忘型MCI向痴呆进展(表3)。
RRs的认知储备指标、年龄段和APOE
认知储备的影响指标从MCI降级到数控vs遗忘型MCI痴呆进展评估教育、学术能力,分别和书面语言技能。在年龄和教育模式APOE,APOEε4非≤90岁仍然比进步更容易恢复从MCI只有他们已经获得学士学位或更高版本(表4)。相比之下,进展是明显更可能比降级不管教育水平对于那些超过90岁,以及APOEε4运营商≤90岁高中或低水平的教育。
学业成绩的模型,在所有水平和课程,降级继续比发展更有可能APOEε4非≤90年,而进展明显更有可能比降级APOEε4航空公司超过90岁(表5)。检查course-specific效果,APOEε4非> 90年,进展是明显更可能比降级无论在代数和几何性能水平;然而,这只低性能水平的英语和拉丁语。英语显示最强的效果的课程:APOEε4非≤90年用英语和更高的性能降级的可能性和发展最高(相对危险度4.79,95%可信区间2.86 - -8.05)APOEε4运营商> 90年较低的性能用英语显示最低的机会(相对危险度0.07,95%可信区间0.03 - -0.18)(表5)。
密度概念模型和语法复杂性显示出了相似的意义模式这两种措施的书面语言技能。在APOEε4非≤90岁,降级明显大于发展这些技能水平较高的,而在APOEε4运营商> 90岁,病程明显大于水平较低(降级的表5)。
RR比率为年龄和认知储备指标调整APOE
对于每个认知储备指标,RRs的比率指标水平作为衡量其效果的RR降级vs模型调整年龄和发展APOE(表6)。相比只有小学或高中教育,参与者拥有学士学位的两倍多(RR比率2.60;95%可信区间1.05 - -6.45)和硕士学位或更高的三倍(RR比率2.94;95%可信区间1.27 - -7.22)的RR降级和进展。更高水平的性能在英语和书面语言技能发展显著更高的降级和RR(高与低水平英语成绩:RR比率1.83,95%可信区间1.07 - -3.14;想法密度:RR比率3.93,95%可信区间1.30 - -11.92;和语法的复杂性:RR比率5.78,95%置信区间1.56 - -21.42)(表6)。
讨论
在这个受过高等教育的旧宗教的姐妹,反向转换从MCI数控是相对常见的和频繁的转换从MCI痴呆。相对年轻的年龄组(≤90年)和缺乏一个APOEε4等位基因(即。,lack of established risk factors for dementia) contributed to a significantly higher transition rate of reversion from MCI to NC vs progression from MCI to dementia. Higher educational attainment, the traditional indicator of cognitive reserve, was associated with a significantly higher RR of reversion vs progression compared to lower educational attainment. A similar statistically significant association was also found for novel indicators of cognitive reserve: academic performance in high school English and written language skills (idea density and grammatical complexity).
这项研究表明那些有更高水平的认知储备指标(受教育程度、学业成绩和书面语言技能)降级的可能性要大得多的MCI比遗忘型MCI向痴呆进展数控。观察到的协会与文献一致痴呆的危险因素。7低教育程度是一个痴呆的危险因素。虽然教育水平通常较高的参与者修女研究比其他女性的时代获得更多的教育机会通过他们的宗教秩序,建立协会之间的受教育程度较低和较高的痴呆的风险还发现在修女的研究。22此外,年龄之间的相互作用,APOE和教育曾被证明在修女的一个子集研究中,最高的旧患痴呆症的风险APOEε4运营商与低水平的教育。23教育的保护作用在降级与MCI向数控这个研究的结果也是一致的其他军团的男性和女性受教育程度较低。7更高的受教育程度之间的关系和更低的患上痴呆的风险一直被归因于认知储备24这个链接已经被来自成像研究的证据支持。25除了患老年痴呆症的风险降低,认知储备也可能影响其他的认知结果,如降级MCI数控,大脑通过神经补偿等机制,创建补偿路径来克服的主要神经变化导致MCI。24
而教育是典型的代理对于认知储备,其他知识因素也可能预测降级。虽然少了,更高的学术表现降低患痴呆症的风险。26,- - - - - -,29日在青春期的知识和能力,包括措施的单词在句子和阅读理解,一直与阿尔茨海默病(AD)的风险降低。30.早期研究基于初始样本的死者的修女研究表明,低水平的密度和语法复杂性有关在晚年,认知测试的得分较低,广告的风险更高。11在我们嫩的大样本研究参与者,更高的密度和语法的复杂性,除了更高的教育水平和更强的高中英语学习成绩,与更大的机会有关降级从MCI比遗忘型MCI向痴呆进展数控。我们的结果显示学习成绩的重要性和书面语言技能也预测降级和支持教育的重要性,更广泛使用的措施。所有这些指标的观察效果对群体认知储备的影响在早期干预策略,以防止或推迟MCI和痴呆。
我们的发现,几乎三分之一的参与者恢复从MCI数控与先前的报道是一致的反向转换等的比例在其他社区环境和人群。1,2,7,31日在他们的系统回顾和荟萃分析,Canevelli和同事1得出的结论是,回归数控在MCI患者中是很常见的,但可以理解。的研究一直在进行降级从MCI通常使用标准Cox生存分析,不调整竞争过渡从MCI痴呆或MCI死。32,33生存分析的使用使假设个体经历一个过渡到老年痴呆症或死亡有相同的回归从MCI数控为那些仍然和包含在回归的计算(即。,这些审查那些剩余)的代表。34,35然而,这个假设是有问题的,忽略这些竞争痴呆和死亡的影响可能会导致偏见的估计的速度回复。34,36,37其他分析方法,如二进制逻辑回归5或广义线性混合的建模,6也被使用,但是这些都是离散时间模型观察降级的概率和同样未能占转换从MCI痴呆和死亡。
使用多态建模解决这些分析的局限性和我们研究的是一种优势。多态马尔可夫模型可以解释竞争事件38和越来越多的被用于研究疾病发生、发展、和并发症的慢性疾病,包括老年痴呆症。23,36,39,- - - - - -,42多态模型联合估计的瞬时风险认知状态之间的转换和过渡到死亡,在转换从MCI痴呆和死亡被认为是竞争事件从MCI过渡到数控。这个关节建模研究老年人来说尤其有用转换从MCI痴呆和死亡发生在明显的利率。
其他优点包括数据的分析以人群为基础的纵向研究,包括12个认知评估和早期的智力因素的信息。此外,我们的修女研究参与者是独特的均匀在许多社会人口和生活方式因素以及获得卫生保健,提供强大的潜在混杂因素的控制。与临床人群认知变化可以沉淀评估,修女的认知评估研究发生在定期间隔与认知状态无关。除了广泛的后续数据的可用性和较低的摩擦,修女研究数据的这些特点使复杂的建模方法的使用。此外,小说假设认知储备指标数据(学业成绩和书面语言技能)允许之外的探索因素教育达到最高水平,标准的认知储备的代理指标。未来的研究可能会进一步调查这些和其他知识措施的效果除了受教育程度之外,比如通过连杆的研究教育制度和卫生行政数据。
的限制和其他研究认知状态转换的状态之间的转换的具体时间还不知道。因为评估不是连续的,未被注意的转变可能发生和可能,例如,导致的损失估计为反向从MCI过渡到数控效率。此外,认知是液体,虽然状态在认知的转换可能反映认知储备,他们可能也反映了正常的变化随着时间的推移或急性影响认知的因素。改善认知在评估也反映了回归到平均水平和实践效果。
诊断标准的发展和这已经不能反映在数据收集、纵向研究的一个特定的问题。因此,认知状态诊断根据既定标准在基线和标准保持一致,允许有效的比较。MCI诊断标准的特定的进化,因此我们的标准,完全基于认知测试,更有可能反映出瞬态MCI状态比MCI诊断使用的附加信息,如从线人报告。MCI是异构的认知状态,我们没有分析MCI的亚型(例如,遗忘vs nonamnestic,单个和多个域)。可能有多种原因,包括医疗干预,个体与MCI分类,这些因素可能会影响状态之间的转换。我们有有限的数据的一些潜在的因素,可能导致认知波动。我们也没有评估MCI的neuropathologic衬底虽然影响MCI的临床进展,与那些与痴呆进展明显更可能比恢复完整的认知表现出严重的老年痴呆症神经病理学(神经原纤维缠结,神经炎的斑块)以及其他病理变化(例如,海马硬化的老化,路易身体疾病)。43
修女研究的抽样框架既是强度和限制。一般来说,以人群为基础的研究显示低转化率痴呆和更多的变量轨迹。在临床的设置,MCI的诊断通常是由临床评估,通常使用标准化的评估结合临床判断。人口研究在临床的设置,可能是年轻,健康,和更均匀的以人群为基础的研究;临床样品还包括有症状的病人寻求帮助。因此,我们的研究结果需要被复制在临床的设置。
我们的建模方法占不同的年龄组和认知状态基线,但是它不能解决潜在的生存偏差抽样的影响。修女的研究参与者并不代表大众的老年妇女在美国和分析都是基于十多年前收集的数据;这项研究的结果因此需要相应的解释。学业成绩数据和书面语言技能没有可供所有参与者。最后,尽管马尔可夫模型的优势,这种方法有一定的局限性。例如,过渡的降级率从MCI数控可能取决于MCI的自诊断,但马尔科夫模型不包含每个认知状态的持续时间。
复制其他人群的观察认知储备指标以及其他影响因素状态在认知的转换,特别是反向转换MCI数控,将有助于更好地理解认知储备及其对认知的影响轨迹。分析方法的进一步发展(例如,调整多态建模减少幸存者偏见的纵向研究衰老的影响)是当前需要解决的局限性。数控知识预测MCI的降级是重要通知临床试验的设计和解释,考虑到大部分参与者可以从MCI体验改善数控即使没有干预。预测这些反向转换的证据也可以通知群体干预策略针对这些特点,以防止或推迟MCI和痴呆。
研究资金
这项研究是由加拿大卫生研究院的研究(CIHR)操作给予S.L.T. 137035和加拿大自然科学和工程研究理事会(NSERC)发现格兰特RGPIN115928 L.Z.资助修女研究在肯塔基大学是由美国国家老化研究所(R01AG09862、K04AG00553 P50AG05144)和Kleberg基金会,为解释统计建模、R01AG038651 R.J.K.
信息披露
吴施m . Iraniparast y, y l .曾C.J.麦克斯韦,R.J. Kryscio报告没有披露相关的手稿。警察局圣约翰报告金融关系合同临床和行政活动(温尼伯马尼托巴区域卫生当局和共享服务)和作为议长(渥太华大学/地区老年程序安大略省东部)和董事会成员(上门送餐服务(曼尼托巴),年龄和机会)。k . s . SantaCruz和S.L. Tyas报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
- 收到了2021年1月12日。
- 接受的最终形式2022年1月3日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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