文摘
背景和目标评估是否孩子用含血清素的抗抑郁药在怀孕期间的女性新生儿癫痫发作和癫痫的风险更高。
方法我们用瑞典基于寄存器的数据分析孕产妇报告之间的联系使用选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂(snri类)在怀孕和诊断新生儿癫痫发作或> 120万名儿童。占系统暴露和正常儿童之间的差异,我们调整了各种混杂因素来衡量。后首次评估孕产妇指示的作用SSRI / SNRI(即使用。,depression or anxiety) and parental epilepsy, we adjusted for remaining parental background factors (e.g., age, comorbidities, education, and family socioeconomic indices) and pregnancy-specific characteristics (e.g., maternal use of other psychotropic medications and tobacco smoking in early pregnancy).
结果与其他孩子相比,孩子的女性报道妊娠期间使用SSRI / SNRI新生儿癫痫发作和癫痫的风险(风险率(RR) 1.41, 95%可信区间1.03 - -1.94;风险比[HR] 1.21, 95% CI 1.03 - -1.43)。协会的估计被调整减毒孕产妇适应症SSRI / SNRI使用(相对危险度1.30,95%可信区间0.94 - -1.80;人力资源1.13,95% CI 0.95 - -1.33),但不是通过额外的调整父母癫痫史。全部调整为所有父母和怀孕特有因素导致大量衰减测量剩余的联系(相对危险度1.10,95%可信区间0.79 - -1.53;人力资源0.96,95%可信区间0.81 - -1.14)。
讨论我们没有发现支持担心产妇SSRI / SNRI使用妊娠会增加儿童患新生儿癫痫发作和癫痫。
证据的分类本研究二类提供证据证明暴露在SSRIs / SNRIs在怀孕的前三个月不增加新生儿癫痫发作和癫痫的发生率。
术语表
- 空中交通管制=
- 解剖化学治疗;
- 人力资源=
- 风险比;
- ICD=
- 国际疾病分类;
- PDR=
- 处方药品注册;
- RR=
- 相对风险;
- 去甲肾上腺素重摄取抑制剂=
- serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂;
- 五羟色胺再摄取抑制剂=
- 选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂
几项研究已经记录了羟色胺抗抑郁药(即之间的联系。,选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂[SSRI] or serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor [SNRI]) use in pregnancy and neonatal seizures, particularly third trimester use.1,- - - - - -,13然而,很少有研究调查了这些药物是否与复发性癫痫(即有关。、癫痫)的童年。14
鉴于在新生儿癫痫发作可以观察新生儿禁欲综合征的一部分1,- - - - - -,13后抗抑郁药物供应被切断,有可能观察到的风险回避的结果。产前暴露于含血清素的抗抑郁药物也可能干扰突触发生和神经生长和分化14,- - - - - -,17这样可能会影响长期的风险,反复发作。
然而,结论前,观察到的因果关联,局限性必须解决现存的文献。罕见的癫痫发作,大多数以前的研究一直是动力不足。1,3,4,6,8,10,- - - - - -,13,18此外,如上所述在最近的一次审查,现有的研究提供了相关证据没有重要的混杂因素的调整,包括抗抑郁药物使用的孕产妇迹象,这可能与癫痫障碍共病(如母亲的抑郁和焦虑)。19,- - - - - -,22因此,目前尚不清楚观察到儿童癫痫发作的风险可能是由于孕产妇产前药物暴露或混杂的背景因素。
我们旨在评估孩子是否使用含血清素的抗抑郁药在怀孕期间的女性有更高的新生儿癫痫发作和癫痫的风险一个全国性的儿童的样本。我们认为许多混杂因素没有包含在先前的研究中(即。,parental characteristics, sociodemographics, pregnancy-specific factors). We adjusted for psychiatric and behavioral health problems because there has been well-documented comorbidity between these conditions (particularly depression) and seizures that is likely to be at least partially genetic in origin.20.,- - - - - -,22,29日,30.因此,顺理成章地,精神病学和行为问题的父母更有可能与癫痫有孩子。我们也进一步寻求扩大之前的文献研究的潜在连接儿童患癫痫的风险。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
印第安纳大学的制度审查委员会和地区伦理审查委员会在斯德哥尔摩,瑞典,批准了这项研究。根据瑞典法律,知情同意并不是必要的,因为该研究使用的数据可以从瑞典注册国家。
数据可用性
在这项研究中使用的数据是国家注册信息。作者没有权限访问数据。传播个人信息是由瑞典秘密行动。根据瑞典法律,研究人员寻求访问方面的个人数据必须申请许可通过研究伦理委员会和主要所有者:统计瑞典和美国国家健康和福利委员会。
数据源
每个人在瑞典被分配一个唯一的注册号,记录卫生和人口在全国注册遵循个人随着时间有关。目前的研究主要集中在信息从医学出生登记,包括产前检查的数据,交付和儿科考试自1973年以来,大约有98%的新生儿。自1994年中期以来,女性报告任何使用药物的标准化面试招生产前保健,这通常发生在怀孕的周8和12之间。23,24此时助产士也收集信息关于女人的年龄,同居状态,生育史,和使用烟草。从2005年代中期,孕产妇自我报告的填写可以评价药物使用的处方使用规定的瑞典药品注册(PDR)以外的所有处方了医院。25父亲被确定使用Multi-Generation登记。26全国病人登记包括ICD-coded诊断住院期间访问自1987年以来,自2001年以来,专家门诊病人。27我们使用这个寄存器来识别父母癫痫和精神病诊断(包括抑郁和焦虑)以及新生儿癫痫发作和癫痫儿童的诊断。最后,我们使用劳动力市场研究的综合数据库28和教育注册检索信息社会经济指数。
样本
注册后续可以通过2013,我们跟着所有儿童从1月1日生,1996年11月30日,2013年,对诊断为新生儿癫痫(在第一个月的生活)。在癫痫的评估,我们需要至少2年的随访中,从而限制样品12月31日以前出生的儿童2011人。
措施
曝光
我们定义SSRI暴露/ SNRI孕产妇自我报告的登记产前保健,通常对应于第一阶段的结束。然而,我们使用一个队列由PDR(即。,the 751,887 births from mid-2006 to 2013) to show that of the women who self-reported SSRI/SNRI use during pregnancy, 64% had filled SSRI/SNRI prescriptions in the first trimester, 35% had filled SSRI/SNRI prescriptions in the second trimester, and 34% had filled SSRI/SNRI prescriptions in the third trimester. Using the same cohort, we also found the agreement between self-reported SSRI/SNRI use and second/third trimester SSRI/SNRI filled prescriptions was 98.5% (κ 0.63, 95% CI 0.63–0.64).
ssri类药物包括与一种解剖学治疗药物化学(ATC)代码开始N06AB(氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、酞,和未指明的SSRIs)。snri类包括药物使用以下ATC代码:N06AX16(文拉法辛)和N06AX21(度洛西汀)。在我们的群体中,23160(1.49%)孩子出生的女性报告使用至少1 SSRI或去甲肾上腺素重摄取抑制剂(表1)。
结果
新生儿癫痫发作被确定通过至少1诊断(icd - 9779 0和icd - P90)在生命的前30天。1,- - - - - -,13,19癫痫的诊断(ICD-9 345和icd - G40-G41)被确定使用相同的资源在任何时候出生后。
协变量
协变量被确定的能力阻止潜在影响假设产妇在怀孕期间使用抗抑郁药和癫痫的常见原因障碍的孩子。怀孕特有特征包括出生年份、母亲吸烟的自我报告,和其他精神治疗药物的使用在第一次产前访问。个别家长的特点包括年龄和最高水平的教育在出生的时候和诊断癫痫、心境障碍、焦虑障碍、物质使用障碍、精神分裂症、双相情感障碍,企图自杀或犯罪记录的记录之前的观念。在家庭层面上,我们认为社会人口因素,包括父母同居状态,收入,和衡量社区剥夺在今年出生的。附近剥夺分数合并年度福利享受者的比例,失业,移民,离婚的人,和个人受教育程度较低和措施的住宅流动性,犯罪率和附近的可支配收入。31日
数据分析计划
我们分析了本研究的数据使用SAS软件系统,9.4版。我们首先进行描述性的分析识别,风险,和结果。然后我们估计协会(未经调整的和协变量调整)孕产妇SSRI / SNRI之间在怀孕和使用儿童癫痫发作的风险,使用log-binomial回归的累积发病率发作在新生儿期和Cox比例风险回归在后续事件的诊断癫痫。我们跟着孩子从出生到移民的第一诊断或审查时,死亡,或者结束后续作为底层的时间尺度。
估计整个协会后,我们调整孕产妇适应症抗抑郁药(即使用。、心境和焦虑障碍)检查的具体影响混杂的迹象。接下来,我们进一步调整的产假和陪产前癫痫史概念部分检查基因混杂的潜在影响,鉴于研究表明癫痫是可遗传的。32最后,我们估计对完整的协变量调整所有,包括措施的其他个人父母的特征、家庭社会人口因素,怀孕特有的特征。
我们进行了灵敏度分析检查结果是否容易受到偏见与左审查我们的数据,我们无法捕捉门诊诊断2001年之前。具体来说,我们重新评估协会2000年以后出生的一群孩子。我们还进行了灵敏度分析,重新关联的群体排除在外的孩子暴露于多种抗抑郁药在怀孕期间。
结果
开始与所有从1996年到2013年出生的孩子(n = 1781353)我们顺序排除那些胎死腹中(n = 6335),无效的孕产妇标识符(n = 478),来自多个妊娠(n = 52164),遗失了孕龄(n = 1101),或有缺失性(n = 1),导致1721274年一群孩子。通过进一步排除失踪儿童信息感兴趣的协变量(n = 169368),完整的案例样本代表目标的90%,与1551906名儿童用于新生儿癫痫发作的考试和考试的1367087名儿童癫痫。
我们首先检查有关怀孕的分布(表2)、孕产妇(表3),父亲(表4)和家庭层面上(表5)特征与产妇自我报告SSRI / snri类。此信息供目标示例还显示缺失数据的分布,从没有到约5%不等。报道用含血清素的抗抑郁药在怀孕的女性也更有可能报告吸烟和其他精神药物的使用。不仅是精神障碍和癫痫更常见的在这些女性,他们的合作伙伴(也更常见表3和4)。
在全面分析示例中,1.36%的女性使用ssri类药物。最常报道的药物是舍曲林(0.49%)、西酞普兰(0.48%)和氟西汀(0.20%)。更少的女性(0.14%)报告使用SNRIs怀孕,文拉法辛是最常报道的药物(0.12%;表1)。
记录发生的癫痫在生命的第一个月是罕见的,但比正常儿童更普遍暴露(1.7 vs 1.2 / 1000)。5岁,5.4每1000暴露和4.1每1000名正常儿童被诊断出患有癫痫(表6)。
孩子母亲在怀孕中使用SSRIs或SNRIs报道有41%大的经历在新生儿时期癫痫风险(风险比(RR) 1.41, 95%可信区间1.03 - -1.94)和21%大随访期间被诊断为癫痫的风险(风险比[HR] 1.21, 95% CI 1.03 - -1.43)相比,孩子的母亲没有报告这种使用(表7)。孕产妇适应症调整SSRI / SNRI使用导致观察到的一些衰减协会(相对危险度1.30,95%可信区间0.94 - -1.80;人力资源1.13,95%可信区间0.95 - -1.33)。进一步调整父系和母系癫痫的历史几乎没有影响协会的估计,而协变量调整剩余大大减毒其余协会(相对危险度1.10,95%可信区间0.79 - -1.53;人力资源0.96,95%可信区间0.81 - -1.14;表7)。
发现完全调整敏感性分析的限制子样品在2000年之后出生的孩子表明我们的主要发现是不会受到左审查我们的数据(eTable 1,links.lww.com/WNL/B971)。我们的主要研究结果不受孩子的包容暴露> 1抗抑郁药在怀孕(eTable 2,links.lww.com/WNL/B972)。
本研究二类提供证据证明暴露在SSRIs / SNRIs在怀孕的前三个月不增加新生儿癫痫发作和癫痫的发生率。
讨论
使用大型全国性的样本,调整一套更广泛的比先前的研究的混杂因素,19我们检查了癫痫的风险障碍儿童的母亲报告使用SSRIs和SNRIs怀孕。我们评估2 outcomes-neonatal癫痫发作和童年epilepsy-yielded总体可靠的结果。
与先前的研究一致,1,- - - - - -,13我们观察到的风险更高新生儿癫痫儿童暴露在SSRIs / SNRIs怀孕,0.17%的暴露影响儿童与正常儿童的0.12%。我们添加到之前的研究表明,这种联系是几乎完全由系统组之间的差异(即。、孕产妇适应症SSRIs和SNRIs和其他广泛的怀孕,家长和社会经济因素)。
我们进一步扩大在先前的文献通过检查癫痫儿童的母亲的风险报告SSRI和去甲肾上腺素重摄取抑制剂在怀孕期间使用。我们的研究结果是一致的唯一其他研究调查了这个协会14当我们观察到的风险升高,被解释为孕产妇指示SSRI和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的使用,父母的癫痫的历史,我们的其他协变量。因此,我们没有发现证据表明,产妇在孕期使用SSRI和SNRI增加儿童癫痫的风险。
这些发现与之前一致的证据共享患癫痫和精神病/行为健康状况,特别是抑郁症。20.,- - - - - -,22,29日,30.研究还表明,这些并发症可能至少部分基因驱动,30.这样可以期待一个孩子的父母,精神和行为健康问题由于基因责任癫痫发作的风险更高。这或许可以解释为什么调整这些因素导致衰减协会在我们的研究中。实际上,我们的发现(1)强调的重要性调整混杂的指示(即。,depression and anxiety disorders) and other comorbidities and (2) suggest that past research may have overestimated the risk by not adequately adjusting for confounding factors.2,4,7,- - - - - -,13,18
本研究的结果是明确的临床重要性。怀孕是一个紧张的时间,增加抑郁、焦虑和其他精神健康状况再加上负担。因此,这些发现可能提供喘息和保障妇女(和提供者)考虑药物治疗的风险和益处,特别是对于那些没有时间或资源追求nonpharmacologic治疗。更相关,考虑更广泛的研究文献,发现(1)类似儿童零发现其他不良结果(例如,注意缺陷多动症,自闭症谱系障碍)与抗抑郁药在怀孕期间使用33和(2)在孕期治疗抑郁和焦虑有关儿童的不良结果。34
这项研究受到一些限制。虽然大部分的现有文献研究新生儿癫痫发作与抗抑郁药的使用记录的最强对怀孕末期接触19并表明暴露在怀孕后期可能对于长期神经发育的结果,具有重要意义35,- - - - - -,37我们接触的定义是基于孕产妇在妊娠前三个月自我报告。而使用的报告可能会导致一些错误分类的药物使用,使用的报告也会导致误分类比处方记录个人填补处方但不使用药物。我们还演示了高协议孕产妇报告和填充SSRIs / SNRIs处方在怀孕的前和后三学期制,这是很重要的两个原因。首先,高一致性和其他的研究使用了瑞典的数据表明,抗抑郁药物的孕产妇自我报告是可靠的。38,39其次,它表明,女性在妊娠前三个月报告使用很可能会继续在怀孕期间使用。尽管如此,未来的工作也应该探索的时间接触的混杂因素的综合调整。此外,我们没有详细的临床信息来确定是否通过脑电图诊断为新生儿癫痫发作被确认。而潜在的错误分类不是将微分对接触(即。,maternal use of SSRI in pregnancy), random misclassification could bias the estimate of association toward the null, thus hampering our ability to detect a potential small association. Our data also cannot rule out the possibility that prenatal exposure to SSRIs or SNRIs might pose risk in some individuals with specific co-occurring conditions (e.g., mosaic mutations in one's sodium channels). More research is needed to explore and understand any effect modification. Finally, future research is needed to understand the use of additional medications and polypharmacy in pregnancy and its relation to seizure outcomes in children.
尽管目前的研究发现,孩子的女性使用SSRIs / SNRIs新生儿癫痫发作和癫痫的风险升高,这似乎主要是由于背景因素而不是药物的使用本身。
研究资金
这个项目是由国家神经疾病和中风研究所(F31NS111856),国立精神卫生研究所(T32MH103213),美国国立卫生研究院的国家药物滥用研究所(R01DA048042和R00DA04188金宝慱官网下载0727),美国国家科学基金会(1342962),瑞典研究理事会和瑞典研究理事会对健康,工作生活和福利(长处;50623213)。内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
信息披露
h·拉尔森曾作为礼来公司的发言人和夏尔已经收到夏尔的研究经费,所有外提交的工作。其他作者没有披露报告。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
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↵*这些作者的贡献同样co-first作者。
这篇文章加工费由瑞典研究理事会资助。
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零假设的这篇文章发表作为合作的一部分,两者之间首页和CBMRT。
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零假设:NPub.org/Null
类的证据:NPub.org/coe
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2021年8月24日。
- 接受的最终形式2022年2月28日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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