文摘
背景和目标患有慢性肾脏疾病(CKD)似乎在认知障碍的风险增加,血管和神经退行性机制假设。探讨血管假说,我们研究了TIA前后CKD和痴呆之间的联系和中风。
方法在未来,以人群为基础的队列研究TIA和中风(牛津血管的研究;2002 - 2012年),事前和新postevent痴呆被确定通过病人的评估和随访5年,辅以回顾医院/初级护理记录。之间的关联较痴呆和慢性肾病(定义为估计肾小球滤过率(eGFR) < 60毫升/分钟/ 1.73米2)检查使用逻辑回归和postevent痴呆和CKD之间使用Cox和竞争风险回归模型,调整年龄、性别、教育、中风严重性,中风之前,白质病,糖尿病,和言语障碍症。
结果2305 TIA /中风患者(年龄中位数(四分位范围),77年(67 - 84),1133(49%)男,688年[30%]TIA), 1174(50.9%)有慢性肾病。CKD与事前(优势比(或)2.04(95%可信区间(CI) 1.52 - -2.72);p< 0.001)和postevent痴呆(危险比[HR] 2.01 (95% CI 1.65 - -2.44);p< 0.001),但这些协会减毒协变量调整后(或0.92 (0.65 - -1.31);p(0.85 - -1.39)= 0.65和1.09人力资源;p= 0.50)。结果是类似的,当一个竞争风险模型被使用(subdistribution人力资源(月)1.74 (1.43 - -2.12);p< 0.001,衰减到1.01 (0.78 - -1.33);p与调整= 0.92)。CKD更为密切相关(> 1年)末postevent痴呆(月2.32 (1.70 - -3.17);p< 0.001),尤其是在TIA和轻微中风(月3.08 (2.05 - -4.64);p< 0.001),但并不显著调整后(月1.53 (0.90 - -2.60);p= 0.12)。
讨论TIA患者和中风,CKD不是独立与前置或postevent痴呆有关,这表明renal-specific机制不太可能病因学中扮演着重要的角色。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- 慢性肾病=
- 慢性肾脏疾病;
- dsm - iv=
- 精神疾病诊断与统计手册(第四版) ;
- 艾德=
- 急诊科;
- 表皮生长因子受体=
- 估计肾小球滤过率;
- 全科医生=
- 全科医生;
- 人力资源=
- 风险比;
- 位差=
- 四分位范围;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 署=
- 美国国立卫生研究院的中风尺度;
- 或=
- 优势比;
- OXVASC=
- 牛津血管的研究;
- PICH=
- 原发性脑出血;
- 月=
- subdistribution风险比;
- 圣言会=
- 小血管疾病
慢性肾脏疾病(CKD)与认知障碍的一个很大的负担,加剧肾功能下降。1在地理和种族差异的原因在中风(方面)的研究中,每10 mL / min / 1.73米2估计肾小球滤过率下降(eGFR) < 60 mL / min / 1.73米2与认知功能障碍的发病率增加11%。2患者血液透析3倍更有可能比年龄严重认知障碍患者不是透析报道患病率为30% -40%。3
血管和神经退行性假说提出了基础CKD-related认知障碍。4,5支持血管的假设,有一个心血管危险因素的流行率很高6在CKD和强大的血液与压力有关的协会与中风。7此外,执行功能障碍和处理速度在CKD突出,符合脑血管疾病。8尽管CKD也可能增加神经退化通过高血压和老年痴呆症病理的相互作用,9或通过高浓度的尿毒症毒素如neuroexcitatory胍化合物,10CKD和痴呆之间的联系可能仅仅是由于增加脑血管疾病与慢性肾病有关。例如,沉默的脑梗死是CKD患者增加11和与认知障碍相关。12然而,在此前的一项研究,CKD预测因各种原因引起的痴呆的独立之前的症状性脑血管疾病脑成像和小血管疾病。13因此,我们旨在确定CKD和全因痴呆之间的关联之前和之后TIA或中风,调整措施的严重程度的初始事件,血管危险因素,和其他因素的敏感性大,纵向以人群为基础的研究和标准化的评估痴呆5年随访。
方法
连续TIA或中风患者前瞻性招募从4月1日,2002年3月31日,2012年,从牛津血管的研究(OXVASC),进行以人群为基础的研究所有急性血管事件(包括TIA、中风、急性冠脉综合征、周围血管事件)。研究人口由92728个人,不论年龄,在大约100名全科医生注册(GPs)在牛津郡9一般实践中,英国。OXVASC的方法论是牛津郡研究伦理委员会批准。多个方法的确定是用来确定TIA患者或中风,详细的其他地方。14简单地说,使用多个重叠的冷热追求的方法实现几乎完全确定的TIA患者或中风和选择偏见在确定痴呆风险降到最低。15包括每天、快速访问TIA诊所参与全球定位系统(GPs)和当地紧急部门(ED)参考unhospitalized TIA或中风患者,每日搜索病房招生(医疗、心脏病、卒中单元、神经学),ED考勤登记和住院丧亲办公室死亡记录和每月搜索死亡证书,验尸官的报告(心脏死亡),医生和医院诊断/放电编码,和大脑/血管成像推荐。首页书面知情同意(或同意从亲戚)是获得面试和随访研究,包括正在进行的审查所有初级保健/医院记录和集中的健康和死亡数据。eAppendix 1 (links.lww.com/WNL/B712)提供进一步的细节研究人口和确定方法。
病人被医生一项研究评估后尽快TIA /中风,通常1或2天内的事件。TIA和中风是定义使用标准16(即。,patients with infarction on brain imaging but symptoms lasting <24 hours were classed as TIA) with review of all cases by the same senior vascular neurologist (P.M.R.) throughout the study (see eAppendix 1,links.lww.com/WNL/B712定义的事件)。详细的病史记录所有患者的采访中使用一个标准化的问卷,包括教育;病史和血管危险因素中记录所有的病人,辅以初级护理记录(参见eAppendix 1)。发病前的功能状态评估使用改良Rankin规模和Barthel分数和中风严重性评估与美国国立卫生研究院的中风尺度(署)得分。基线大脑血管成像和其他调查进行了报道。14,17
CKD被定义为表皮生长因子受体不到60毫升/分钟/ 1.73米23个月以上按2012肾病:改善全球的结果(KDIGO)的指导方针。18表皮生长因子受体估计使用方程(CKD-EPI)慢性肾脏疾病流行病学合作。表皮生长因子受体被分为5组基于修改CKD国家肾脏Foundation-Kidney疾病分类结果质量倡议:eGFR≥90年60 - 89,30-59,15 - 30,< 15毫升/分钟/ 1.73米2。统计分析的目的,eGFR≥60毫升/分钟/ 1.73米2作为参考,没有卒中后痴呆事件eGFR≥90毫升/分钟/ 1.73米吗2在一些亚组分析。同样,eGFR 15 - 30和< 15毫升/分钟/ 1.73米2组合成为一个单独的数字在每个组都小。
在脑成像的详细信息,请参见eAppendix 1,links.lww.com/WNL/B712。忽视临床数据进行了评估。定性的范围内使用(牛津规模)根据白质疾病严重程度评分(缺席,轻度,中度或严重)Blennow规模的CT扫描和核磁共振扫描法泽卡斯规模的修改版本。19
后续的多个方法被用来减少消耗力量的偏见在痴呆的识别。20.后续面试是由受过训练的护士或医生学习1个月,6个月,1年和5年。如果诊所随访是不可能的,患者在家中或评估通过电话。认知功能测试与细微精神状态检查(MMSE)21和蒙特利尔认知评估22在面对面的访谈和电话蒙特利尔认知评估和认知Status-modified电话面试。23
痴呆被定义为预处理或postevent根据是否诊断指数事件之前或之后,如前面描述的那样(见eAppendix 1,links.lww.com/WNL/B712)。15,20.,24,25短暂,会前痴呆的诊断是使用以下信息:(1)基线研究医师的临床评价和讨论与亲戚或其他告密者;(2)任何痴呆诊断、及相关咨询和调查,可用,在初级护理记录,用手动搜索整个记录包括个人磋商,诊所字母,和住院的文档。事前痴呆的诊断是由一位经验丰富的顾问医生与附属专业兴趣痴呆(S.T.P.)使用dsm - iv标准(eTable 1)。
病人没有事前痴呆,postevent痴呆被S.T.P.诊断(即使用相同的方法。,with clinical and cognitive assessment data and hand-searching of primary care records to death or 5-year follow-up).15,20.,24,25MMSE是在每个后续采访和痴呆诊断如果MMSE < 24, < 24为所有后续的跟进与实现dsm - iv标准包括损伤的功能状态。15,20.,24,25病人问题干扰测试(例如,言语障碍症),不完整的测试(例如,因为失明),通过电话随访、无法测试的研究面试(例如,由于严重耳聋)跟进,或者没有后续评估,被诊断为痴呆的基础上研究记录,可用手动搜索的初级护理,医院,和死亡记录基于dsm - iv标准(eTable 1,links.lww.com/WNL/B712)。15,20.,24,25
标准协议的审批、登记和病人同意
书面知情同意了所有的病人病人(或监护人)参与研究(研究同意)。
统计分析
描述性统计被用来总结基线特征分层CKD显示地位和eGFR的类别。连续数据(SD)或中位数(四分位范围(差))和分类数据(n[%])与Mann-Whitney相比U测试(或克鲁斯卡尔-沃利斯测试如果多个组)和χ2分别测试。年龄调整p计算值的差异在适当的地方使用物流和线性回归。
CKD和事前痴呆之间的联系是由二元逻辑回归来生成优势比(ORs)调整(1)年龄、性别、和教育(模式1)和(2)年龄、性别、教育、和其他因素与事前痴呆之前报道,25包括白质病,中风之前,糖尿病,中风事件严重性指数(署)和言语障碍症发生后指数中风(模型2)。
所有分析涉及postevent痴呆后进行排除的事前痴呆病例。痴呆的累积发病率postevent计算kaplan meier方法审查死亡如前所述。25Cox回归分析是用来确定风险比率(小时)总体5年postevent痴呆的风险之间的联系,分别对早期(≤1年)和后期(> 1年)postevent痴呆(晚期痴呆症患者被排除在分析早期痴呆,反之亦然)。回归分析(1)调整了年龄,性别,和教育(模式1);(2)对年龄、性别、教育、和其他因素与TIA /中风后痴呆相关的报告,25包括中风严重性(署),白质病,语言障碍,中风之前,和糖尿病;和(3)进一步调整基线认知测试成绩(模式3)。类似的分析局限于TIA和轻微中风(定义为署< 3按OXVASC协议)和主要中风署≥3)。25
我们没有检查原发性脑出血(PICH)分别由于少量中风亚型,但我们进行了敏感性分析和postevent痴呆PICH被排除在外。我们进行进一步的敏感性分析排除复发性中风在后续分析postevent痴呆。
既然死亡是竞争患老年痴呆症的风险(即。,it precludes its occurrence), we performed exploratory analyses using competing risks regressions using cumulative incidence function covariate analysis, similarly adjusted for the above covariates, to study the overall associations of CKD with postevent dementia, and, according to onset, early vs late postevent dementia.33从这些回归,我们生成subdistribution小时(月)进行比较,这些被认为是更丰富的风险或预后而标准(特殊)小时被认为是更好的病原学指标。34
结果被认为是重要的p< 0.05。统计分析使用SPSS 25.0版(SPSS Inc .)和占据13版本(Stat corp .)。
数据可用性
要求对数据的访问应该提交审议OXVASC研究总监(peter.rothwell在{}ndcn.ox.ac.uk)。
结果
2305患者招募了从2002年到2012年,1133年(49%)是男性,688名(30%)TIA,中风和1617年(70%),其中1482例缺血性中风,135人PICH。表1显示了基线特征时的事件对所有根据CKD患者和地位。的平均年龄为76.9岁(IQR 66.9 - -83.9)和高血压是最常见的危险因素,被发现在1405人(61%)。
表皮生长因子受体中位数是59.5 mL / min / 1.73米2。共有1174名患者有慢性肾病(研究人口的50.9%,其中eGFR 30-59 mL / min / 1.73米21040年(45.2%)和< 30 mL / min / 1.73米2在134年[5.8%])。dialysis-dependent只有12个病人(0.5%)。相比正常的肾功能,慢性肾病组老负担较高的血管危险因素和并发症包括高血压、糖尿病、高脂血症、缺血性心脏病、外周血管疾病、心房纤颤、前中风。他们也更可能有中度到重度的白质病,减少受过良好教育,有一个低基线认知得分。这个血管的负担和认知风险因素与肾功能下降,逐渐增加时明显基线人口和并发症进行根据eGFR类别(eTable 2,links.lww.com/WNL/B712)。
事前有痴呆225/2,305(9.8%)的病人。与正常组相比肾功能,慢性肾病是未经调整的分析与事前痴呆密切相关(1.52或2.04,95%可信区间[CI] -2.72;p< 0.001)(表2),特别是在eGFR < 30 mL / min / 1.73米2(未调整或3.21,1.96 - -5.26;p< 0.001)。然而,所有关联减毒后,成为无足轻重的调整年龄、性别、和教育(模式1)。额外的调整后与事前痴呆相关的其他因素(模型2),进一步减少任何与慢性肾病协会(0.65 - -1.31或0.92;p= 0.65;表2)。排除PICH并不影响结果(表2)。事件严重程度分层显示类似的协会(表2)。
排除那些事前痴呆,在7721年(的随访(中位数(差)4.2(1.5 - -5.5)),432名患者发达postevent痴呆(平均82.1(8.7)岁(SD)在诊断)。有一个postevent痴呆的风险大大提高CKD患者与正常的肾功能(log-rank相比p< 0.001;图1),这是病人的指数特别明显的事件是TIA或轻微中风(eFigure 1,links.lww.com/WNL/B712)。然而,尽管在未经调整的Cox回归分析,CKD显著相关,postevent痴呆5年随访(HR 2.01, 95% CI, 1.65 - -2.44;p对所有CKD) < 0.001,这个协会也失去了与调整年龄、性别、和教育,与postevent痴呆相关的和其他因素(模型3 - 1.09,0.85 - -1.39;p= 0.50)(eTable 3)。结果类似PICH排除时,当随访的194例复发性中风被排除在外(eTable 3,links.lww.com/WNL/B712)。CKD更为密切相关(> 1年)末vs早期(< 1年)postevent痴呆(HR 2.63, 1.96 - -3.53,p< 0.001 vs 1.60, 1.23 - -2.09,p= 0.001)(eTable 4,links.lww.com/WNL/B712),但也失去了调整后的关联(模型3中,人力资源1.40,0.98 - -2.00,p为晚期痴呆vs 0.90 = 0.06, 0.64 - -1.28,p早期痴呆= 0.57)。
CKD =慢性肾脏疾病。
结果是定性和定量相似的竞争风险回归(当分析是重复使用表3和4)。CKD再次与postevent中风在未经调整的模型(月1.74,1.43 - -2.12;p< 0.001),而不是在multivariate-adjusted模型(月0.97,0.79 - -1.20;p-1.17 = 0.77,0.94,0.76;p= 0.60;0.78和1.01,-1.33;p= 0.92,模型1、2和3,分别)(表3)。原油eGFR类别和postevent痴呆之间的联系是弱于那些从各种原因的风险模型,特别是对eGFR < 30毫升/分钟(1.51月,0.98 - -2.30 vs 2.48人力资源,1.62 - -3.78)。然而,根据各种原因的模型,没有独立eGFR类别之间的联系和postevent痴呆多元调整后(表3)。只限制分析缺血性中风或重大事件产生相似的结果。竞争风险分析早期(< 1年)和后期(> 1年)postevent痴呆所示表4再次,CKD更密切相关的事件(月2.32,1.70 - -3.17;p< 0.001 vs 1.42, 1.10 - -1.83;p= 0.01),但该协会完成调整后没有达到意义(月1.47,0.99 - -2.18;p= 0.06)。CKD尤其与后期postevent痴呆TIA和轻微中风小组(月3.08,2.05 - -4.64;p< 0.001),衰减与调整年龄,性别,教育,中风严重性,中风之前,白质病,糖尿病,和言语障碍症(月1.70,1.05 - -2.76;p= 0.03),额外的调整基线认知得分(1.53月,0.90 - -2.60;p= 0.12)。
讨论
在一个大的前瞻性,以人群为基础的队列研究,CKD不是独立与前置或postevent TIA患者的痴呆和中风。联想大大减毒后调整了年龄、性别、教育、和其他因素之前显示与痴呆有关包括中风的严重程度和脑白质病,25表明renal-specific神经退行性机制不太可能发挥重要作用在CKD和痴呆之间的关系,至少在轻度至中度predialysis阶段。然而,持续高患病率的预处理和postevent痴呆CKD患者识别他们作为一个弱势群体。
尽管CKD一直与认知能力下降的风险增加有关,2,26,27我们没有发现一个强大的独立协会痴呆症患者在我们的研究中,即使在更高层次的肾脏功能障碍或限制主要中风事件。有许多可能的解释不一致。首先,迄今为止,大多数的认知研究集中在CKD和轻度认知障碍(MCI)之间的关系,而不是痴呆。28,29日第二,在我们的研究相比,大多数患者predialysis CKD和大多数第三阶段(轻度)CKD,以前主要dialysis-based痴呆研究。30.,31日透析患者有独特的额外风险因素固有透析过程包括脑灌注不足这intradialytic血流动力学不稳定导致短暂的大脑惊人的,导致累积缺血性白质和认知变化随时间的变化。32第三,虽然我们没有看到一个更高级的CKD和痴呆之间的联系,这是符合文献表明,肾脏疾病的持续时间或eGFR下降的速度比CKD的严重程度与认知功能障碍相关。33,34
机制在CKD MCI和痴呆的发病机制知之甚少。有人提议,尿毒症神经毒素相互作用神经祖细胞,大脑血管,glymphatic系统,单胺能的神经元可能起到了重要的作用。35高浓度的尿毒症毒素如肿瘤坏死因子可以削弱突触功能和记忆。36废物的glymphatic间隙发生主要是在睡眠和CKD与睡眠障碍有关。37此外,高水平的循环phosphaturic激素成纤维细胞生长因子23 (FGF-23),经常发现在CKD,一直与事件相关的痴呆症。38然而,缺乏一个独立的协会之间的CKD患者和痴呆TIA /中风问题任何renal-specific机制超过CKD脑血管疾病本身的影响。例如,我们协会强烈(> 1年)末postevent痴呆,尤其是在TIA和轻微中风小组,在他新血管性痴呆通常是与中风复发或进行性脑小血管疾病(计算)。39严重的圣言与卒中后痴呆年末最重要的机制40并与CKD密切相关,尤其是在年轻的年龄。41
除了大型研究大小,以人群为基础的设计、全面的调整潜在的混杂因素,和详细的考虑各种偏差检测的痴呆,26,- - - - - -,29日进一步强度的包容我们的研究是竞争风险分析的风险占死亡——民众就的重要性正日益在生存分析CKD高基线死亡率。42,43竞争风险分析的结果是定性和定量的类似考克斯(特殊)比例风险模型除了先进的CKD之间的关联(eGFR < 30 mL / min / 1.73米2)和postevent痴呆,这降低了。这可能反映了强关联先进CKD和竞争事件(即。月,死亡)导致低于预期,44和在先前的研究结果是一致的有关透析患痴呆症的风险。43
我们的研究有很多的局限性。首先,TIA /中风和痴呆的诊断被裁决2小组调查人员而非共识,但这确保一致的诊断在本研究的15年时间。第二,事前回顾性诊断痴呆,但使用多个来源应该最小化错误分类。第三,我们没有研究痴呆的CKD和特定亚型之间的关系因为在老年患者临床分类是有挑战性和混合病理学在neuropathologic研究中是最常见的发现。45此外,大多数卒中后痴呆发生被编码为“不明”导致的常规做法。35第四,我们无法测量尿白蛋白排泄,一些研究表明更强烈和独立比eGFR与认知功能障碍有关。46,47CKD第五,因为大多数的人口只有轻度至中度的疾病,我们可能没有了独立的协会与痴呆可能存在的或那些dialysis-dependent在以后的阶段。此外,这是一个高度选择人口富含血管危险因素,因此,研究结果可能不是完全能够概括multimorbid CKD少。第六,从血清肌酐肾小球滤过率(GFR)估计,这可能导致过高地估计的肾小球滤过率(GFR)较低的肌肉质量。48因为肌肉损失也与认知能力下降有关,49这可能低估的效应大小之间的任何关联CKD和认知能力下降。肾小球滤过率(GFR)我们的研究应该被复制使用估计从半胱氨酸蛋白酶抑制物c分子独立的肌肉,这可能增加eGFR方程的精度,也被证明与β-amyloid colocalize大脑。50
痴呆常见的慢性肾病患者比一般人群但predialysis CKD独立本身似乎并没有与前置或卒中后痴呆有关,除了那些可能与晚发性痴呆小中风事件。CKD患者似乎集群与痴呆有关的风险因素包括中风发作前的因素(高龄、糖尿病和心房纤维性颤动),中风的因素(大事件严重程度,语言障碍,和残疾),和更低的脑储备(教育低,发病前的依赖,和leukoaraiosis)这可能调解的未经调整的CKD和痴呆之间的关系。还需要进一步的研究来确定是否还有其他独特的机制或途径导致CKD和晚发性痴呆小中风事件。
研究资金
牛津血管研究由威康信托资金,沃尔夫森基金会,英国心脏基金会,国家健康研究所和国家卫生研究所牛津大学生物医学研究中心。凯利医生收到了奖学金从爱尔兰肾脏学社会。Pendlebury博士是由美国国家卫生研究所资助的研究牛津生物医学研究。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢员工一般实践,合作在牛津血管的研究(阿宾顿手术;麦芽制造厂手术,阿宾顿;Marcham路家庭健康中心,阿宾顿;健康中心,Berinsfield;关键的医疗实践,Kidlington;19日博蒙特圣,牛津大学;东牛津健康中心;和教堂街实践,缺少数量)和急性血管成像中心,牛津,使用的设施。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由NIHR资助。
- 收到了2021年1月29日。
- 接受的最终形式2021年11月23日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章知识共享归属许可4.0 (CC),它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。
