摘要
背景及目的研究儿童动脉缺血性脑卒中患者年龄对长期认知预后的影响，以确定长期认知后遗症的高危患者。
方法这项横断面研究包括先前诊断为新生儿或儿童动脉缺血性中风的中风慢性期(中风后2年)患者和对照组。患有活动性癫痫、严重学习困难或妨碍认知评估的行为问题的参与者被排除在外。几个认知领域，包括智力、执行功能(工作记忆、抑制和认知灵活性)、处理速度、记忆、字母流畅性和视觉运动技能，通过神经心理学测试进行评估。比较新生儿中风(0 ~ 28天中风)、儿童早期中风(29天~ 6岁中风)和儿童晚期中风(≥6 ~ 16岁中风)患者的认知长期结局。
结果52例新生儿或儿童动脉缺血性卒中患者(中位年龄15.3岁，四分位间距[IQR] 10.6-18.7)和49例健康对照(中位年龄13.6岁，IQR 9.8-17.2)符合纳入标准。与对照组相比，儿童中风组的认知结果明显更差。在儿童早期中风(29天至6岁以下)中，发现年龄对认知灵活性、处理速度和语言学习的非线性影响(与病变大小和病变位置无关)，与新生儿或儿童晚期中风相比，认知结果明显更差(p< 0.05，错误发现率校正)。
讨论卒中年龄是卒中后恢复的重要因素，并调节长期认知结果，而与病变大小和病变位置无关。儿童早期中风后，认知功能长期改变的风险特别大。
术语表
- ANCOVA＝
- 协方差分析;
- 方差分析＝
- 方差分析;
- 罗斯福＝
- 错误发现率;
- 英雄＝
- 半球重组研究;
- pedASPECTS＝
- 阿尔伯塔中风项目早期计算机断层扫描评分的儿科修改;
- PSOM＝
- 儿童卒中结局测量;
- SNPSR＝
- 瑞士小儿神经卒中登记处
小儿动脉缺血性中风是一种罕见的事件，伴随着认知和神经系统后遗症的风险增加。1，-，3.多年来，与不良预后相关的因素识别一直是研究的重点，但对预后预测的了解仍然不足。4，-，6
发育中的大脑的固有特性是可塑性增强。7，-，9由于这一时期突触发生迅速，神经网络的髓鞘形成和重组过程增加，发育中的大脑在早期脑损伤后更灵活，恢复能力更好。2，7，9另一方面，发育中的大脑特别容易受到早期大脑损伤，导致大脑发育中断。7，9鉴于两种相互矛盾的观点——可塑性和脆弱性——关于年龄对儿童中风的影响的研究结果仍不清楚，一些研究表明，中风的年龄越小，情况越糟6，10，-，13或者更好的认知结果。14，15
虽然有几项研究调查了中风急性期直到中风后2年的认知结果，6，10，12研究慢性晚期(脑卒中后2年)患者的预后是有限的。关注慢性晚期患者是必要的，因为缺陷可能会出现并随着时间的推移而增加5，11，16恢复过程可以远远超出中风后的最初几个月。17此外，脑损伤时的发育阶段可以调节认知结果。18，19与发生在认知功能出现之前、期间或之后的脑损伤相比，发生在认知发育关键时期的脑损伤可能导致更差的认知结果。19此外，认知功能，尤其是执行功能，与生活质量密切相关，20.学术成就,21社会能力，22这凸显了监测中风后认知结果的重要性。
在本研究中，我们的目的是研究儿童卒中慢性期(卒中后10 ~ 2年)的长期认知结局，并研究卒中年龄是否会影响认知，以确定有认知预后不良风险的患者。
方法
研究设计和研究人群
本横断面研究包括瑞士伯尔尼大学医院神经儿科、发育和康复科(半球重组)开展的2个研究项目的数据3.(英雄)的研究中,3.2014-2016年和2019-2020年的发病研究)。在这两个研究项目中，诊断为儿童动脉缺血性卒中的参与者都是从基于人群的瑞士小儿神经卒中登记处(SNPSR)招募的。6，23对照组通过医院内联网广告和传单在HERO研究中招募。
卒中组的纳入标准是在参与研究前至少2年诊断为儿童动脉缺血性卒中(新生儿或儿童卒中，经MRI或CT证实)，卒中年龄≤16岁，检查年龄≥6岁。排除标准为活动性癫痫(定义为参与研究前12个月的癫痫发作或抗癫痫药物治疗)、非中风所致的其他神经障碍、严重的学习困难或无法进行评估的明显行为问题。活动性癫痫患者被排除在外，因为经颅磁刺激是HERO研究的一部分。对照组的纳入标准为检查时年龄≥6岁，无影响认知和神经发育的障碍。排除标准与卒中样本相同。
标准方案批准，注册和患者同意
两个研究项目的研究方案均由瑞士伯尔尼研究伦理委员会批准(HERO研究:212/13)。3.发病研究:2019-00546)。根据参与者的年龄，需要获得参与者(如果年满16岁)或父母/法定监护人(如果未满16岁)的书面知情同意。检查在伯尔尼Inselspital大学医院进行，个别病例则进行家访。这两项研究都是根据《赫尔辛基宣言》进行的。
临床资料及病变特征
临床数据，包括性别、中风年龄和中风危险因素，从医疗记录和SNPSR数据库中获得。中风的危险因素根据Steinlin和Wehrli进行了分类。24使用阿尔伯塔中风项目早期计算机断层扫描评分(pedASPECTS)的儿科修改来估计病变体积。25，-，27在先前的一项针对71名新生儿或儿童动脉缺血性中风患者的研究中，该评分得到了验证。25该过程在其他地方有描述。28，29pedASPECTS的最高分为30分，表示最严重。评分是根据急性期MRI的弥散加权成像序列确定的，或者如果不可用，则根据中风后首次可用的脑MRI的形态学磁共振序列(t2加权成像或液体衰减反转恢复成像)确定的。对于7例患者，急性期MRI无法获得，因此使用卒中后第一次可用的MRI来确定pedASPECTS。脑卒中后MRI患者的足部方面与急性期MRI确定的足部方面没有差异(p= 0.282)。关于病变侧边(左、右或双侧)和病变位置(皮质、皮质下或皮质和皮质下联合)的信息来自足部。30.研究评估时的神经系统结果通过儿科卒中结局测量(PSOM)进行评估。31PSOM包括5个子量表(右感觉运动、左感觉运动、语言产生、语言理解和认知/行为)，总分从0分(无缺陷)到10分(最大缺陷)不等。
认知评估
一些认知领域，如非语言智力、执行功能、处理速度、记忆、字母流畅性和视觉运动技能，在神经心理学评估期间由经验丰富的神经心理学家进行评估。对认知测试和结果的描述见表1。对于所有测试，年龄校正后的标准分数、指数分数或百分位排名均根据测试手册使用。
数据分析
为了评估中风对长期认知结果的影响，中风样本被分为3个年龄的中风组:新生儿中风(0 - 28天中风)、儿童早期中风(29天- 6岁以下中风)和儿童晚期中风(≥6岁- <16岁)，如先前的研究所述。11我们使用局部加权回归和散点图平滑(黄土)来显示认知结果与中风年龄之间可能存在的关联，并验证中风年龄组的截止点。32
提供了对照组和3个年龄中风组的人口学和临床资料。连续变量用正态分布变量的均值和SD报告，非正态分布变量的中位数和四分位数范围报告。分类变量以频率和百分比表示。使用方差分析(anova)、Bonferroni事后检验(或非参数数据的Kruskal-Wallis检验)和Pearson χ对3个年龄中风组的描述性和基线变量进行比较2测试之后进行事后两两比较。卒中总样本和对照样本之间的认知表现的组间差异采用双侧独立计算t测试。为了确定可能的混杂因素，病变大小、病变位置、病变侧边性和认知结果(在总卒中组内)之间的关联分别用双侧Spearman相关或方差分析进行检验。我们没有调查中风危险因素和认知结果之间的关系，因为每个中风危险因素类别的患者数量有限。
为了研究脑卒中年龄对长期认知结果的影响，采用三个脑卒中年龄组作为自变量，各自的认知领域作为因变量(控制病变大小和病变位置的影响)进行了一系列的单向协方差分析(ANCOVAs)，然后进行了Bonferroni事后检验。ANCOVA分析的结果报告为估计的边际均值和相关的95%置信区间。科恩效应量是独立计算的。t检验和偏eta平方(η)p2)。33统计学显著性设为p< 0.05。我们报告根据benjamin - hochberg程序(错误发现率[FDR])调整的alpha值，以纠正多重测试。34所有统计分析均使用SPSS，版本25。使用R软件包ggplot2生成数据可视化。35
数据可用性
所有的匿名数据可从任何合格的调查员的要求。
结果
基线特征
从HERO或发病研究中确定了54名诊断为小儿卒中的参与者和50名健康对照者，其中52名患者和49名健康对照者纳入本研究。1例患者和1例对照组因年龄小于6岁而不符合本研究的纳入标准，1例患者因数据缺失而被排除。研究流程图如图1所示。links.lww.com/WNL/B701。人口统计和临床数据见表2。两组在接受检查时的年龄(p= 0.587)和性别(p= 0.275)。作为我们的亚组的固有特征，三个中风年龄组的中风年龄有显著差异(p< 0.000)及考试年龄(p< 0.000)。在接下来的分析中，我们没有调整年龄对考试的影响，因为我们在所有的认知测试中都使用了年龄校正分数。
三个年龄的脑卒中组在性别、病变大小和病变侧边性方面具有可比性(表2)。神经系统预后(PSOM)在3个年龄的脑卒中组中没有差异。病变部位有明显的组效应(p= 0.016)，表明脑皮层病变在新生儿组(46.7%)明显高于晚期儿童脑卒中组(6.7%)。在整个中风样本中，损伤大小与智力呈负相关(r=−0.338,p= 0.016)，工作记忆(r=−0.335,p= 0.017)，抑制作用(r=−0.381,p= 0.008)，处理速度(r=−0.319,p= 0.024)，字母流畅度(r=−0.444,p= 0.002)，而视觉运动技能(r=−0.381,p= 0.050)。病变位置与认知结果无关。除认知灵活性外，病变侧边性不影响认知表现(F= 4.198,p= 0.022， ηp2= 0.167)，右半球病变比左半球病变表现更差(p= 0.018)。由于这些发现，所有后续的ANCOVA分析都对病变大小和病变位置的影响进行了调整。
患者和对照组的长期认知预后
儿童脑卒中和健康对照后患者的认知结局显示在表3。虽然两组的平均组表现都在规范的参考范围内，但患者在所有认知领域的认知表现都明显低于对照组(中到大效应量)。经多重比较校正(FDR校正)后，各组差异仍然显著。
脑卒中年龄对长期认知预后的影响
黄土地块以图1。在中风年龄和认知结果之间观察到非线性关系。接下来，我们使用一系列的ANCOVAs来研究中风年龄对长期认知结果的影响，这些ANCOVAs控制了病变大小和病变位置的影响。结果载于图2。中风时年龄对工作记忆的表现有显著影响(F= 4.131,p= 0.023， ηp2= 0.155)，认知灵活性(F= 5.368,p= 0.009， ηp2= 0.212)，处理速度(F= 6.537,p= 0.003， ηp2= 0.225)，言语学习(F= 5.099,p= 0.010， ηp2= 0.185)，儿童早期中风表现最差。所有效应量都被解释为大。脑卒中年龄对认知灵活性的显著影响(p= 0.040)，处理速度(p= 0.027)，言语学习(p= 0.030)，除工作记忆(p= 0.052)。虽然不重要，智力(F= 2.793,p= 0.072， ηp2= 0.110)，抑制作用(F= 1.137,p= 0.331， ηp2= 0.051)，言语回忆(F= 1.678,p= 0.199， ηp2= 0.072)，字母流畅度(F= 1.748,p= 0.186， ηp2= 0.077)，而视觉运动技能(F= 3.141,p= 0.090， ηp2= 0.120)，与新生儿和晚期中风组相比，儿童早期中风组的患病率略低。
脑卒中时认知结果随年龄变化的黄土图。x轴表示中风时的年龄(以年为单位)。95%置信区间为灰色。IS =索引分数;PR =百分位范围;SS =标准分数。
讨论
在这项横断面研究中，我们证明，与对照组相比，儿童中风后的患者表现出更差的认知表现，中风时的年龄影响认知结果。新生儿中风和晚期儿童中风与较好的预后相关，而早期儿童中风在认知灵活性、处理速度和语言学习方面的预后明显较差，与病变大小和病变位置无关。
我们的研究结果表明，中风年龄是中风后恢复的重要因素，即使在控制病变大小和病变位置的情况下，也能调节长期认知结果。与之前的研究相反，研究表明中风的年龄越小，情况越糟6，10，-，13或者更好的认知结果，14，15我们的数据显示，中风的年龄与长期认知结果呈u型关系，儿童早期中风后的儿童表现出最差的结果。只有有限数量的研究显示中风时年龄对认知结果的非线性影响。5，30.，36一项对21名瑞士儿童中风后的研究发现，与更早(0-5岁)或更晚(10 - 18岁)中风的儿童相比，5 - 10岁中风的儿童的认知表现更好。30.同样，奥尔曼和斯科特36在44名参与者的样本中发现，1岁至6岁之间发生的中风比早期中风(1岁之前)和晚期中风(6 - 16岁)带来更好的认知结果。两项研究都表明，中风时的年龄与认知结果呈倒u型关系，这与我们的数据完全相反。在神经系统预后方面，最近一项对587例小儿卒中后患者的研究得出结论，与新生儿卒中后或卒中后1 - 10岁的儿童相比，年龄较小的儿童(卒中时28天和1岁)在卒中后2年尤其容易出现较差的神经系统预后(PSOM总分)。5年龄和结果之间的u型关系与我们的结果一致，但PSOM评估的是神经系统(即感觉运动、语言和认知功能)，而不是纯粹的认知表现。
目前的研究仅包括中风慢性期(中风后2年)的患者，而以前的研究也包括随访时间较短的患者。30.，36事实上，认知改变可能会随着时间的推移而出现并增加16而全面的认知后遗症可能只会在中风后几年出现。7此外，发展过程和恢复轨迹可能会因测量的认知功能而有所不同。7例如，执行功能直到成年早期才完全发育，并依赖于完整的额叶和前额叶皮层。37这突出了对儿童中风后患者进行长期随访的重要性，以确定长期认知结果有改变风险的患者。7
关于早期脑损伤后发育中的大脑的可塑性和脆弱性一直存在争论。7，-，9早期可塑性理论支持发育中的大脑可塑性最大的观点，与成年相比，儿童脑损伤后认知功能的恢复更好。7，8相反，脆弱性观点认为，发育中的大脑特别容易受到中风的影响，中风会导致大脑和认知发育中断。7，30.，38我们的研究结果并不支持其中一种观点，但支持最近的一种观点，即将这些观点与“恢复连续体”的概念结合起来，表明中风后的认知结果是由几个因素决定的，如中风时的年龄、病变相关特征和社会人口因素。7因此，我们的结果可能与之前的研究不一致，30.，36因为有几个因素会影响认知结果，例如，患者或病变特征在不同的研究中有所不同。
目前的研究结果表明，就中风后的认知结果而言，儿童早期是一个特别脆弱的发育时期。在29天至6岁以下，本研究测量的认知功能即将出现并持续发展;然而，我们所测量的认知领域还没有完全建立起来。因此，与先前的癫痫研究结果一致，我们认为在认知发展的关键时期中风对结果有特别不利的影响。18，19神经影像学研究进一步支持了这一观点，表明大脑的功能和结构发育是一个非线性过程，具有可塑性和成熟过程(即髓鞘形成和突触发生)的关键时期。39，-，41
此外，我们检查了卒中样本中病变大小、病变位置和病变侧边对认知结果的影响。在本研究中，较大的损伤尺寸与较差的智力、工作记忆、抑制、加工速度、字母流畅性和视觉运动技能相关，这与先前的研究结果一致。30.，42与之前的研究结果一致的是，11我们发现，与晚期儿童中风组相比，新生儿组的皮质损伤发生率更高。在损伤位置对认知结果的影响方面，以往的研究结果并不一致。然而Westmacott等人。11其他研究表明，合并病变(皮质和皮质下)与认知能力下降有关12，30.此外，我们的数据没有显示病变位置对认知结果的影响。然而，不同的病变位置分类方法阻碍了研究之间的可比性。此外，除了认知灵活性外，病变侧边不影响认知表现。我们的数据支持功能网络方法，声称即使是遥远的病变位置也会影响功能性脑网络，从而影响认知表现。43
我们研究的一个优势是大样本量的52例儿童卒中患者，儿童卒中是一种罕见的儿童神经系统疾病(瑞士新生儿缺血性卒中的发病率为每10万活产13例)。44瑞士儿童中风的发病率为每年2.1:10万儿童23)。对照组的加入进一步加强了我们的研究。我们只纳入了中风慢性期(中风后2年)的患者，使我们能够得出关于长期认知结果的结论。其他优势包括本研究中评估的广泛的认知功能。此外，我们使用儿科和儿科神经影像学中相对较新的方法pedASPECTS来估计病变大小，该方法在预测脑瘫和神经功能损伤方面具有相当好的准确性，并且被证明与病变大小相关。28经过多次检验(FDR校正)调整后，研究结果仍然稳健。
必须承认一些局限性。首先，本研究的横断面设计不允许我们得出关于认知功能发展轨迹的结论。其次，我们中风组的年龄是根据先前的研究确定的。11其他研究采用了不同的分类方法。6，30.，36然而，当定义不同的截止点时，我们的结果的效果仍然相似。第三，儿童脑卒中是一种异质性疾病，临床表现和病因各异，阻碍了研究间的可比性。第四，对于少数患者，急性神经影像学是不可用的。在急性后影像学上确定pedASPECTS可能会导致对评分的低估，因为点状病变可能由于所谓的扩散限制的伪规范化而变得无法识别，或者在慢性期可能随着时间的推移而缩小，几乎不可见。然而，脑卒中后MRI患者的足部方面与急性MRI确定的足部方面没有差异。第五，患者组可能有偏差，因为它没有考虑到在中风后阶段失去随访或死亡的患者。同样，大量潜在参与者太年轻(n = 112)或不愿参与研究(n = 191)，增加了潜在选择偏倚的风险。
我们已经表明，在没有严重学习困难的儿童中风幸存者人群中，中风时的长期认知结果因年龄而异。我们的研究结果表明，中风年龄与认知预后之间存在非线性关系，儿童早期中风患者(29天至6岁以下)的表现比新生儿或儿童晚期中风患者差。这些结果表明，对于儿童中风幸存者来说，幼儿期是一个特别容易产生长期负面认知结果的发育时期，与病变大小和病变位置无关。应密切监测儿童早期中风，并根据其中风年龄和当前发育阶段提供适当的治疗和康复选择，以预防认知后遗症和改善认知预后。
研究资金
本研究得到了Jacobs基金会、伯尔尼儿童大学医院Batzebär基金会(瑞士)、瑞士国家科学基金会(SNF资助32003B_146,894/1)、瑞士
信息披露
作者没有报告与手稿相关的披露。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
鸣谢
作者感谢参与研究的儿童、青少年和年轻人，以及他们的父母;Salome Kornfeld、Juan Delgado-Rodriguez、Sandeep Kamal、Maria reg
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
文章的处理费由瑞士国家科学基金会支付。
编辑、页面263
- 收到了2021年5月31日。
- 接受最终形式2021年11月23日。
- 版权所有©2021作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
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