文摘
背景和目标评估长期疗效(减少发作频率和应答率百分比),安全,和辅助的耐受性cenobamate (CNB)在一个开放的扩展(OLE)的随机、双盲、安慰剂对照研究。
方法患者(18 - 70岁)不受控制的焦点癫痫尽管与1 - 3抗癫痫药物治疗完成了18-week双盲研究(n = 360)可以进入奥立,他们接受了帷幕,失明转换CNB(目标剂量300毫克/天;最小/最大,50/400 mg / d)。
结果三百五十五患者被纳入OLE安全人口(265年最初随机CNB, 90年最初随机安慰剂),和354年被包含在OLE修改intent-to-treat人口。截至2019年7月,58.9%的患者(209/355)仍在继续CNB治疗和141年停产,其中16.6%(59/355),因为缺乏有效性,8.7%(31/355),因为撤军的病人,因为不良事件和7.6% (27/355)。OLE暴露(范围)持续时间的中位数是53.9(1.1 - -68.7)个月。保持利率在12、24、36和48个月是83%,71%,65%,和62%,分别。中位数百分比减少发作频率超过基线增加每6个月OLE间隔,在月43-48高达76.1%。在观察病人中,16.4%(36/220)达到了100%和39.1%(86/220)期间发作减少> 36-48个月内达到≥90%。在最初的OLE修改intent-to-treat人口中,10.2%(36/354)的患者达到了100%和24.3%(86/354)期间发作减少> 36-48个月内达到≥90%。类似于双盲研究中,不良事件(AEs)包括头晕、嗜睡、疲劳和头痛。严重的AEs发生在20.3%的患者(72/355)。
讨论长期疗效,包括减少100%,≥90%发作,持续48个月的CNB治疗期间,71%保留24个月。没有确定新的安全问题。这些结果证实这项发现的双盲研究,支持CNB的潜在长期临床益处。
证据的分类本研究四级提供证据证明口服CNB 50 - 400毫克/天作为辅助治疗的长期有效管理控制焦癫痫患者之前1 - 3 asm处理。
试验注册信息ClinicalTrials.govNCT01866188金宝慱官网下载111(clinicaltrials.gov / ct2 /显示/结果/ NCT01866111188金宝慱官网下载)。
术语表
- ASM=
- 抗癫痫药物;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CNB=
- cenobamate;
- C-SSRS=
- 哥伦比亚自杀严重程度量表;
- DB=
- 双盲;
- 位差=
- 四分位范围;
- 米特=
- 修改intent-to-treat;
- 奥立=
- 开放的扩展;
- 恶唑=
- 安慰剂;
- TEAE=
- 治疗诱发的不良事件
尽管超过20的引入新的抗癫痫药物(asm)在过去的几十年中,癫痫患者的速度实现夺取自由(定义为癫痫发作频率减少100%)未见改善。1,2大约有40%的患者新确诊癫痫灶不达到≥1年100%的两种不同的asm后癫痫发作频率减少。3少于1 10患者不受控制,减少耐药局灶性癫痫发作频率达到100%,最近推出了asm在现实生活中的研究结果。4不受控制的癫痫患者体验穷人的生活质量,增加疾病和认知能力下降,更高的医疗费用,并在伤害和过早死亡的风险增加,包括死于癫痫持续状态、损伤、和癫痫突然意外死亡(癫痫)。5,- - - - - -,10
Cenobamate (CNB, XCOPRI;SK生命科学公司,帕拉默斯,新泽西州)四唑烷基氨基甲酸酯衍生物经美国食品和药物管理局批准用于治疗成人焦发作。11两个随机对照临床试验表明显著减少发作频率、发作频率减少,包括100% CNB-treated成年人不受控制的焦点发作。12,13其中一个研究是一个18-week双盲,剂量反应和一个可选的第二阶段研究开放扩展(OLE) (ClinicalTrials.govNCT01866188金宝慱官网下载111)。1218-week双盲的时期,中位数百分比减少焦发作频率每28天为整个治疗期间,包括滴定6周和12周的维持治疗,35.5%,55.0%,55.0%,CNB 100, 200,和400 mg / d,分别为24.0%安慰剂(所有p< 0.01 vs安慰剂)。12在12周的维护阶段,3.9%,11.2%,和21.1%的患者CNB 100, 200,和400 mg / d,分别实现发作减少100%,而安慰剂组为1.0%。12最常见的治疗诱发不良事件(流泪)双盲治疗期间CNS-related(例如,嗜睡,头晕,疲劳)。病人完成了整个18-week双盲治疗期都有资格继续在OLE CNB。这个分析的目的是评估长期疗效,安全性和耐受性的CNB OLE第二阶段研究的不受控制的焦点癫痫患者。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
所有病人提供书面知情同意前学习条目。这项研究是根据设定的原则进行国际会议协调良好的临床实践和《赫尔辛基宣言》。这项协议是由一个独立的伦理委员会批准或机构审查委员会根据当地规定在每个站点上。
参与者
18-week细节、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究设计(ClinicalTrials.govNCT01866188金宝慱官网下载111)已被描述。12总之,符合条件的患者18 - 70岁不受控制的局灶性癫痫和≥8 8周长基线时期癫痫服用1 - 3 asm是谁。
研究设计,随机化和致盲
病人的双盲研究随机1:1:1:1接受安慰剂或CNB 100, 200,或400毫克每日一次,先前报道。12最初的起始剂量为100毫克/天,每周uptitrated的100 mg / d。后来由于耐受性,起始剂量减少到50 mg / d(通过协议修正案),和滴定率降至50毫克/天增加每周(200 mg / d),然后每周100 mg / d增量(400 mg / d)。1例嗜酸性粒细胞和系统性症状的药物反应(衣服)也发生在初始速度滴定协议。12
双盲治疗期包括滴定阶段为期6周及12周维护阶段。病人完成了双盲研究,仍然满足入选标准(癫痫发作频率除外)并没有排除标准都有资格进入奥立。患者选择进入OLE经历了两周的双盲转换到目标剂量的CNB 300毫克每日一次。在帷幕转换阶段,患者接受盲治疗安慰剂到200 mg / d CNB(取决于指定的剂量)加上一个开放治疗。患者最初分配给安慰剂在双盲研究中,非盲治疗CNB开始的目标剂量100毫克/天在第一周,其次是200 mg / d在星期2和300 mg / d在星期3开始。两转换期间,研究者可以增加或减少非盲剂量,如果有临床症状表现,至少50 mg / d和最多400毫克/天。因此,尽管目标非盲CNB是300毫克/天的剂量,患者可能是服用50 - 400 mg / d OLE在星期3。剂量的伴随asm可以调整在转换阶段。在OLE治疗阶段,伴随asm可以添加,删除或调整(不允许CNB单一疗法)和CNB剂量可以调整。
结果
将OLE研究评估每2周发生的第一个月,然后每3个月。病人继续记录发作频率/类型(OLE患者日记)。效果评估,所有焦点发作除了焦点意识到nonmotor数。疗效评估包括中等焦发作频率变化百分比超过基线的双盲研究中,分析了在连续6个月的间隔,和减少100%的癫痫患者的百分比,分析在连续12个月的间隔。减少100%发作的持续时间也分析了在任何连续≥12个月或≥24个月的间隔(即。,间隔没有包括最后的访问)。额外的应答率(≥50%、≥75%、≥90%)以12个月的间隔也进行了分析。安全评估,包括频率、严重程度和治疗诱发的不良事件的时机(流泪);流泪导致停药;和哥伦比亚自杀严重程度量表(C-SSRS)评估在每一个OLE访问。不良事件编码的使用监管活动的医学词典20.0版。
统计分析
分析使用的数据截止7月1日2019年。OLE安全人口被定义为所有病人进入奥立和至少1剂CNB。OLE修改intent-to-treat(手套)人口被定义为所有患者至少1剂CNB和OLE有发作的数据记录。两种不同的方法被用于分析应答率随着时间的推移使用OLE手套人口:(1)观察到的或积极的病人人口每12个月间隔作为分母,(2)一个更保守的方法,使用最初的OLE手套人口每12个月间隔作为分母。
数据可用性
本文中描述的数据分析可由相应的作者,请求调查,或SK生命科学,Inc .(美国新泽西州帕拉默斯),该公司赞助的临床发展CNB治疗局灶性癫痫。时的要求,格式和范围的匿名数据传播将取决于作者和SK生命科学有限公司
结果
2013年7月31日,6月22日,2015年,437名患者被随机分配和参与了双盲C017研究中,安慰剂的患者包括108和108年,110年和111年的患者,分别与100年、200年和400 mg / d CNB;188金宝慱官网下载360名患者完成了双盲研究。12的病人完成这项研究,356(98.9%)进入OLE (图1)。一个病人没有任何剂量的数据记录,355年离开OLE安全人口,其中包括265人最初随机CNB和90人最初随机安慰剂,CNB转变。一个额外的病人没有任何扣押数据并没有包括在米特·人口(n = 354)。基线人口统计学的OLE类似的双盲研究12关于年龄中位数(38年,四分位范围(差)17),性(47.9%的女性),平均身体质量指数(26.4公斤/米2)(表1)。大多数患者OLE人群(82.5%[293/355])正在2或3伴随asm在双盲研究的基线。
截至2019年7月,58.9%的患者(209/355)在OLE仍在继续;141名患者停止,包括16.6%(59/355),因为缺乏有效性,8.7%(31/355),因为撤军的病人,和7.6%(27/355),因为不良事件(图1)。人口安全,CNB OLE暴露持续时间的中位数是53.9个月(差40.6个月;范围1.1 - -68.7个月);82.8%的患者治疗至少12个月(eTable 1,links.lww.com/WNL/C130)。12、24、36和OLE初始化后48个月,83%,71%,65%,和62%的病人,分别持续CNB治疗(图2)。中值情态每日CNB剂量300毫克(IQR 100毫克;范围50 - 400毫克);均值(SD)模态剂量为264.5毫克(89.1毫克)。
中位数百分比减少发作频率在前6个月的OLE CNB OLE患者65.4% (IQR 52.0%)和类似的患者最初CNB或安慰剂治疗的双盲研究(图3)。中位数百分比减少发作频率超过基线CNB OLE病人每6个月增加OLE区间,76.1%在月43-48 (IQR 44.8%)。
中值(差)基线发作频率/ 28天在双盲研究中的354名患者手套人口为9.5 (16.0)。CNB = cenobamate;DB =双盲;差=四分位范围;手套= intent-to-treat修改;OLE =开放的扩展;PBO =安慰剂。
观察患者的百分比达到100%发作减少连续12个月的间隔从13.3%上升> 12 - 24个月期间(36/271)到16.4%(36/220)在过去的12个月的时间间隔,> 36-48月(图4)。在每个12个月间隔组病人中,发作减少100%(差)持续时间的中位数为整个研究是48.0(20.1)个月,47.2(18.3),和45.1(27.4)个月。中值情态每日剂量减少100%的癫痫患者在每一个12个月的间隔是300毫克(iqr从50到100毫克)。当使用最初的OLE手套人口(n = 354)作为分母,10.2%的患者(36/354)实现了100%的发作减少在过去12个月的48-month治疗持续时间(图4)。此外,39.1%(86/220)的观察病人(24.3%的手套,86/354)> 90%发作减少在过去12个月的时间间隔在48个月结束。任何连续≥12个月的持续时间减少100%的癫痫发生在18.4%的患者(65/354),以及任何连续≥24个月的持续时间减少100%的癫痫发生在11.9%的患者(42/354)。额外的应答率所示图5。发作频率减少≥50%,≥75% > 36-48个月实现中76.4%(168/220)和51.8%(114/220)的观察病人,分别为(图5一个)。
(A)观察到病人在每个时间点和(B)的初始OLE手套人口。手套= intent-to-treat修改;OLE =开放扩展。
数据截止6人死亡的病例被报告的OLE(肺炎/败血症、败血症、致命的受伤后被一辆车,心原性休克、心肌梗死和自杀)。所有被认为是由研究者与研究药物无关。病人经历了致命的心原性休克是一名39岁男子,没有冠状动脉疾病的病史,尽管尸检显示潜在的缺血性心肌病由于严重的冠状动脉硬化。一个病人(0.3%)完成了OLE期间自杀。病人,一个31岁的男人没有抑郁或精神的历史访问,CNB治疗49.3个月后自杀了。他与家庭成员认为3天前。他的病史包括肿瘤在右枕叶的自2004年以来,病因不明。伴随的asm包括levetiracetam和拉莫三嗪。没有迹象表明任何自杀行为或意念C-SSRS评估治疗期间。严重的流泪发生在20.3%(72/355)的患者(表2和eTable 2,links.lww.com/WNL/C130)。总体而言,最常见的严重流泪(≥0.5%)癫痫发作(1.4%,n = 5),眩晕(1.1%,n = 4),癫痫集群(0.8%,n = 3),头晕(0.6%,n = 2),癫痫(0.6%,n = 2),广义tonic-clonic癫痫(0.6%,n = 2),心肌梗死(0.6%,n = 2),胆石病(0.6%,n = 2),肺炎(0.6%,n = 2),肾盂肾炎(0.6%,n = 2),脓毒症(0.6%,n = 2),意外过量(0.6%,n = 2),锁骨骨折(0.6%,n = 2),和脑震荡(0.6%,n = 2) (eTable 2)。严重流泪被认为是有关CNB发生在5.4%的患者(19/355)。没有衣服的情况下或任何在OLE严重的皮肤和皮下组织疾病。
流泪发生在88.2%的患者(313/355)在OLE (表2),主要是轻度(21.7%,77/355)或中度(45.4%,161/355)的严重程度。最常见的(≥10%)流泪报道在所有患者头晕、嗜睡、疲劳、头痛、复视、步态障碍,和上呼吸道感染。
31例(8.7%)至少有1 TEAE导致停药,经常由于神经系统疾病(3.4%,n = 12);头晕(0.8%,n = 3),嗜睡(0.6%,n = 2),平衡障碍(0.6%,n = 2),和抑郁(0.6%,n = 2)是最常(≥0.5%)的报道。精神疾病导致中止被报道在6例(1.7%),其中2例抑郁症(在8.1和12.0个月的治疗)和智力迟钝,幻觉,持久的抑郁症和精神障碍1例。6个病人(1.7%)皮肤和皮下组织疾病的报道,导致停药(n = 1每个脱发,血管性水肿、瘙痒,斑丘疹的皮疹,皮肤病变,和有毒皮肤爆发)。其他类别的流泪导致停药,包括多名病人被感染和感染(0.6%,n = 2)和眼部疾患(0.6%,n = 2)。在OLE,通常报道流泪(如头晕、嗜睡、复视和疲劳)最常发生在治疗的第一个月在OLE转换(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C130)。
证据的分类
本研究四级提供证据证明口服CNB 50 - 400毫克/天作为辅助治疗的长期有效管理控制焦癫痫患者之前1 - 3 asm处理。
讨论
癫痫是一种慢性神经治疗主要是用asm条件,必须进行长时间的持续时间。ole临床ASM研究提供了重要机会评估长期的有效性,安全性和耐受性。OLE允许更大的灵活性在剂量和调整伴随asm比随机临床研究,因此,OLE结果可能更能反映现实世界的临床实践。
以前的结果从2双盲临床试验,辅助CNB发现平均百分比显著减少发作频率和高响应率,包括100%的发作频率减少。12,13数据从这个OLE研究证明高响应率,包括减少100%,≥90%发作,长期持续。在过去的12个月的间隔(> 36-48数月),观察到16.4%的患者达到100%发作减少平均持续时间为45.1个月。虽然很难比较研究的不同方法和研究时间,100%的利率减少癫痫发作与辅助CNB个别人的上下文中考虑其他长期ole更新的ASM研究。14,- - - - - -,20.例如,brivaracetam ole, 100%减少癫痫发作前24个月为3.0% ITT队列(N = 1836)。14perampanel ole,每年利率100%的发作减少从0%(0/78),12.8%(10/78)是观察病人组治疗1 - 4年(0% [0/1,217]0.8% [10/1,217]ITT队列)。15为lacosamide ole,每年利率100%的发作减少3.0%(7/231),3.1%(6/193),1.8%(3/167),1.1%(1/88),观察患者组治疗1 - 4岁(范围2.3%(7/307),0.3%(1/307)的ITT军团)。21有利比较使用传统功效的结果报告,包括平均百分比减少发作频率和应答率≥50%,也观察到。14,- - - - - -,16,18,19,21
也值得注意的OLE研究CNB是≥90%减少癫痫发作(39.1%的观察患者和24.3%的手套人口在几个月> 36到48)。这个反应率不是一般在OLE的研究报道。14,15,18,19然而,取得了可观的应答率≥90% CNB表明它可能包括药物引发的癫痫患者不服从只有(即。,患者控制发作,只要他们把药物)。
在这个分析中,CNB与高保持率从83%到62%在48个月12个月的治疗,提供整体的长期效果的另一个措施。在患者完成12个月的CNB治疗(n = 294), 73%(215/294)有可能通过48个月继续治疗。高12个月和24个月的滞留率已报告在其他的OLE研究新asm,分别高达80%和68%。14,- - - - - -,20.然而,CNB 36和48个月的滞留率(> 60%)尤其令人鼓舞的相对于其他扩展研究评估保留在类似的治疗持续时间(报道保留36个月率高达54%,39%在48个月)15,18,19,21并进一步指出CNB的长期耐受性和持续有效性。
评估疗效的dose-ranging 18-week双盲研究期间(剂量的100、200和400 mg / d)表现出剂量相关改善但还显示更大的中止,因为流泪400毫克剂量组(20%)。12OLE的目标剂量300毫克/天的最大允许剂量400毫克。中位数(平均)模态剂量在OLE是300毫克/天(264.5),这表明这可能是一个合适的目标剂量的难治性癫痫患者发作频率(平均基线/ 28天9.5尽管采取1≥3 asm)。值得注意的是,中值情态剂量报道OLE高于中值情态剂量在第三阶段安全研究报告(200毫克/天);然而,安全研究关于癫痫发作频率减少了严格的合格标准。22
CNB一般耐受良好治疗期间持续时间69个月。评估不良事件在OLE没有增加任何新的安全/耐受性信号。CNB OLE期间的安全性是普遍一致的,双盲的2期临床研究15,19和第三阶段开放安全研究中,22与大多数流泪CNS-related,主要是嗜睡和头晕。此外,OLE的结果显示,最常见的CNS-related流泪更频繁地发生在前4周的治疗(包括剂量转换时期)。总的来说,中止,因为流泪在OLE(8.7%)较低。中止,因为流泪是通常停药的范围内,因为从其他asm流泪的报道,其要求的范围从8.8%到19%,4 - 5.5年的随访。15,18的速度严重流泪报道CNB在这项研究中(20.3%,见eTable 2,links.lww.com/WNL/C130)也类似于这些其他利率报道ASM OLE研究(23.1%和23.7%)。15,18
虽然有可能CNB和几个asm(即药物之间相互作用。、苯妥英、clobazam),事后分析23从长期的一个子集,阶段3开放研究22显示效果与CNB一般经常伴随asm管理类似。23该研究的作者指出,剂量的一些伴随asm,尤其是苯妥英,苯巴比妥,clobazam,丙戊酸钠,lacosamide,可能减少早期减轻潜在的耐受性问题。
本研究的局限性,与长期随访分析,包括不受控制的研究设计和潜在的混杂因素,包括使用变化伴随的ASM疗法,以及CNB剂量的变化。潜在差异,因为之前CNB在双盲治疗期也可能混淆减少癫痫发作;然而,当分析分别通过随机治疗手臂,结果通常具有可比性。OLE数据的解释应该考虑减少样本大小随着时间的推移和潜在的选择性偏差剩下的队列。需要标准化的长期疗效报告,以帮助减少偏见。功效的保守分析随着时间的使用最初的手套队列还演示了相对较高的利率减少100%,≥90%发作期间> 36-48数月的治疗(分别为10.2%和24.2%,初始手套病人)。这些结果,以及强劲的滞留率、提供重要的证据支持CNB的功效。
总的来说,这些发现从OLE证明持续的长期疗效和安全性/耐受性CNB成年人不受控制的焦点发作之前处理1≥3 asm。
研究资金
这项研究是由SK生命科学,Inc .(帕拉默斯,新泽西州)。编辑援助(周全,格式,上传提交)是由唐法伦,毛巾,MedVal科学信息服务有限公司(普林斯顿,纽约),并由SK生命科学有限公司
信息披露
p . Klein是顾问/顾问艾伯特,Aquestive, Arvelle,卫材、接触Neurelis, SK生命科学,Inc .和UCB制药;是Aquestive扬声器,卫材、Neurelis Sunovion, UCB制药;已经收到了研究支持从卫材和Lundbeck公司,它是一家,Alliance-Stratus医学顾问委员会的一员,OB制药公司的科学顾问委员会的一员,和PrevEp的首席执行官,LLC。s . Aboumatar顾问/顾问卫材和SK生命科学有限公司;是卫材的演讲者和Sunovion。c·布兰德Arvelle顾问/顾问,Desitin,卫材、瓦制药、Idorsia,诺华公司和联合制药;是Arvelle议长,卫材SK生命科学,Inc .)联合制药,Upsher-Smith, Zogenix。f SK生命科学的盾是一个雇员,Inc . G.L.克劳斯是一个顾问/顾问为金刚石,卫材、大冢,夏尔;收到生原体研究支持,SK生命科学公司,联合制药,Upsher-Smith。美国Mizne MedVal科学信息服务的员工,由SK简约生活科学、医学写作服务的公司。 J. Sánchez-Álvarez is a consultant/advisor for Arvelle, BIAL, Eisai, Esteve, GlaxoSmithKline, and UCB Pharma; is a speaker for BIAL, Eisai, Esteve, Sanofi, and UCB Pharma; and has received research support from BIAL, Eisai, and UCB Pharma. B.J. Steinhoff is a consultant/advisor for Arvelle, B. Braun Melsungen, Desitin, Eisai, GW Pharmaceuticals, UCB Pharma, and Zogenix; and has received research support from Eisai, GW Pharmaceuticals, SK Life Science, Inc., and UCB Pharma. V. Villanueva is a consultant/advisor for Arvelle, BIAL, Eisai, Esteve, GlaxoSmithKline, GW Pharmaceuticals, Novartis, Sandoz, UCB Pharma, and Zogenix; is a speaker for BIAL, Cevomed, Eisai, Esteve, GW Pharmaceuticals, Newbridge, and UCB Pharma; and has received research support from BIAL, Eisai, GW Pharmaceuticals, and UCB Pharma. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
这手稿准备根据国际社会医疗出版专业人士“好沟通公司赞助出版实践医学研究:GPP3。”
附录的作者
脚注
美国癫痫协会年会上提出,2019年12月6 - 10,巴尔的摩,马里兰州,安可在美国神经病学学会2020个虚拟年会。首页
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由SK生命科学公司。
提交和外部同行评议。处理编辑器是芭芭拉Jobst,医学博士,FAAN。
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- 收到了2021年6月30日。
- 接受的最终形式2022年4月11日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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