摘要
背景及目的对弗里德赖希共济失调(FRDA)的自然史的了解最近有了很大的改善，但神经系统恶化的模式尚未完全澄清，影响了临床相关性的评估和研究设计的指导。本研究的目的是确认种群，特别是年轻个体的广泛遗传多样性，并提供按年龄分层的分析，以指导未来研究中的种群选择。
方法基于一项大型自然历史研究，FRDA临床结果测量研究，在目前的数据cut入组了1115名参与者，随访了5287次年度访问，我们给出了修改后的FRDA评定量表及其分值的结果。次要结果包括患者报告的日常生活活动量表、定时25英尺步行和9孔钉测试。长期进展是通过斜率分析在早发性、典型发性、中发性和晚发性FRDA中建模的。为了反映临床试验的招募情况，在基于年龄的亚群中分析了短期变化。所有分析均按活动状况分层。
结果按疾病严重程度分层的长期进展模型显示出高度不同的疾病进展，特别是在发病早期。在移动阶段，由mFARS的直立稳定性评分评估的轴向项目驱动了下降。短期变化的分析显示，随着人口年龄的增加，由于遗传严重程度的降低，进展缓慢。未来的临床研究可以通过基于功能能力(如活动状态)和严格的年龄分层来选择研究人群，从而减少人群多样性、患者间变异性和治疗组不平衡的风险。
讨论了解FRDA人群的多样性及其功能衰退模式为未来的临床试验设计提供了必要的基础，包括患者选择，并有助于解释FRDA中检测到的进展的临床相关性。
术语表
- 9成=
- 九孔钉试验;
- 诽谤联盟=
- 日常生活活动;
- 任意事件=
- 发病年龄;
- 法康姆=
- 弗里德赖希共济失调临床结果测量研究;
- FRDA=
- Friedreich共济失调;
- 贷款=
- 失去活动能力;
- mFARS=
- 改良弗里德赖希共济失调评定量表;
- 莎拉=
- 共济失调评定评定量表;
- SRM=
- 标准响应平均值;
- T25FW=
- 计时步行25英尺;
- 号航空母舰=
- 直立稳定性评分
弗里德赖希共济失调症(FRDA)是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，由双等位基因鸟嘌呤-腺嘌呤-腺嘌呤(GAA)在基因内含子1中的三重重复扩增引起FXN编码线粒体蛋白卵黄蛋白的基因。大约4%-5%的患者为复合杂合扩增和点突变或缺失。1,2临床表现是多种多样的，很大程度上反映了GAA重复序列大小的可变性。较短扩张的长度(GAA1)足以解释严重早发性疾病患者与较轻晚发性疾病患者之间的区别，但对相似发病年龄(AOO)组内差异的预测能力较弱，AOO是临床进展的最重要预测因素。环境和未知的遗传修饰因子解释了大约50%的发病变异，这与观察到的表观遗传沉默一致FXN重复长度超过500的基因是相似的，这个数字几乎一致地出现在双等位基因扩增的早发个体中。3.
AOO被认为是遗传严重程度的最佳个体预测因子，与GAA1的长度呈负相关。已经提出了几个阈值来对临床表现进行分类。在横断面相关分析的基础上，提出了15岁前后的AOO4后来在一项大型自然历史队列研究EFACTS中得到了支持。5随后的纵向报告放弃了这种分类，6这使得理解这个群体的多样性变得更加困难。然而，更早的阈值(小于8岁或0-7岁的AOO)在解释神经系统进展时是有用的，7脊柱侧凸,8以及糖尿病的发生。9对于晚发性FRDA，10出现了质性表型差异11,12使用25年的AOO阈值13甚至40年。14
基于这些发现，4组分层可能是有用的:早发性(0-7岁)、典型发病(8-14岁)、中发病(15-24岁)和晚发性FRDA(24岁以上)。虽然过渡总是不稳定的，可能不完全代表因果缺陷的连续性，但这样的分组可以帮助识别具有更均匀进展的亚组，并支持对临床队列结构的理解，而不仅仅是简单的汇总统计。
FRDA的进展主要通过评定量表进行评估，如共济失调评定量表(SARA)。15改良的弗里德赖希共济失调评定量表(mFARS)。16这些仪器捕捉到大多数与患者相关的特征，并且对变化很敏感，6,17但他们严重依赖轴向功能、平衡和行走(SARA为35%，mFARS为34%)。这重塑了丧失活动能力(LoA)后下降的功能来源，变化的相对值无法轻易比较。
对于FRDA, LoA提供了FRDA进展的一个里程碑，可以作为评估临床益处的基础。受影响最严重的个体在首次出现症状后的中位时间为11年18;虽然需要进一步的分析，但原则上，这一时间的任何延迟都构成临床相关的益处。FRDA患者通常在LoA后存活数十年。19,20.
鉴于上述事实，我们旨在进一步确定FRDA的遗传和初始临床特征，以便在临床试验中进行分层，通过严重程度组和活动状态描述疾病进展过程中长期功能的丧失，并提供基于年龄的临床试验样队列的选择标准和终点敏感性。后一项分析尤其重要，因为我们的研究涵盖了临床研究感兴趣的所有年龄范围。
方法
参与者和结果
弗里德赖希共济失调临床结果测量研究(FACOMS)NCT03090789)自2003年起持续招收参加者，17通过评估GAA重复序列长度作为有效的唯一纳入标准来确认疾病的遗传。随访时间不限。为了排除COVID大流行的影响，我们使用了2020年4月28日之前收集的数据。在15个国际中心进行了评价(表1;links.lww.com/WNL/C195)。主要结局指标是mFARS及其评分，16来自完整的FARS检查，21,22次要结果:患者报告的日常生活活动量表(ADL9项目得分为0-4，最高残疾为36分)17;2项直接功能测量:定时25英尺步行(T25FW)和9孔钉测试(9HPT)。两种计时测量均以速度(分别为m/s和1/min peg板/分钟)报告，一旦患者因疾病进展而无法进行测试(T25FW和9HPT的无法阈值分别设置为180秒和350秒，发生率<0.5%)，则排除观察结果;功能性疾病分期(FDS)，用于参与者的整体功能状态，并得出活动状态。值得注意的是，FRDA中的LoA不是一个暂时的孤立事件，而是一个持续数年的过程，即使在受影响最严重的患者中也是如此。正如前面,18我们将LoA的时间定义为第一个在FDS上达到5分，定义为“坐轮椅”，18也就是说，被认为完全不能行走，基本上所有的活动都依靠轮椅。
统计分析
使用两种不同的方法分析疾病随时间的进展，以识别不同的时间背景。FACOMS允许评估几十年来和所有阶段的广泛疾病演变。对于第一次分析，我们进行了线性混合效应建模(使用限制最大似然，REML)，随机影响斜率和截距，基线值和任意事件组(0-7岁、8-14岁、15-24岁、24岁以上)为固定效果。自基线就诊以来的时间以年为单位表示(天数除以365.25)。级数斜率由时间*AOO组相互作用得到。
相比之下，临床试验通常限于相对较短的随访期，其中AOO等长期预测因素的影响可能较小。因此，在第二种类型的分析中，分析1年或2年间隔的平均变化，按电流分层年龄段．儿童和成人分别被分为3个年龄组(8岁以下、8 - 11岁和12-15岁;16-24岁，25-40岁，40岁以上)。如重要的历史临床试验(如IONIA)所示，这些年龄组被选择覆盖FRDA通常使用的范围23(药物:依地贝酮，适用年龄7-17岁)，踏实24(干扰素γ， 10-26岁)和MOXIE(奥马维洛酮)。后一项研究招募的患者年龄在16-40岁之间，结果表明大多数患者年龄在25岁以下。25在每个年龄组中，使用描述性平均值和使用重复测量的线性混合效应模型的估计来分析年度变化。AOO(连续)和年龄组内基线值作为独立协变量。使用标准反应平均值(SRM)值(平均变化除以变化标准差)评估所选终点的敏感性。
数据作为可用数据，没有缺失数据的输入。排除早期/症状前个体(mFARS < 20分)的就诊(n = 118, 2.2%)。只有在所有项目都可用时才计算mFARS、其子分数和ADL值，导致111次就诊(2.1%)缺少FARS数据。188金宝慱官网下载没有预先设定的假设;所有统计检验均采用双侧检验，并以描述性、探索性的方式进行解释p<0.05认为有统计学意义。在R (R Core Team, 2021)中使用lme4进行统计计算26对于混合效应模型。关于数据收集、统计方法和分析的进一步资料作为补充材料提供。
标准方案批准，注册和患者同意
在入组时获得所有患者或其授权代理人的书面知情同意，并在每次年度访问时更新。FACOMS研究由每个参与中心的当地伦理委员会批准，并注册于ClinicalTrials.gov（NCT03090789)。
数据可用性
FACOMS，包括相关的研究信息，是弗里德赖希共济失调综合临床数据库的一部分，可在关键路径研究所的数据协作中心适当请求。
结果
人口统计和随访时间
1115例FRDA患者中，早发性FRDA 324例(0-7岁，29%)，典型发病性FRDA 438例(8-14岁，39%)，中发性FRDA 234例(15-24岁，21%)，晚发性FRDA 119例(18 - 24岁，11%)。表1)。复合杂合个体(携带点突变或缺失)的比例为5.1%，在发病较早的组中略高。根据突变的类型，这些患者可能表现出非典型的临床特征，并被排除在人口统计学之外的分析之外。27,28这个群体的进展特性将在其他地方报道。中位随访时间为5 (IQR 3-10)年，各组相对平衡。在入组时，70.0%的患者可以走动，而在最近一次就诊时，这一比例降至49%。表2进一步分析了按行走状况划分的随访时间。links.lww.com/WNL/C195．
GAA1重复次数预测AOO，根据欧洲EFACTS研究报告，每100次重复中，AOO发生时间提前2.3年。5AOO作为GAA1函数的类似回归显示，在整个人群中，平均每100次重复发病时间提前2.73年(r2= 0.46, 95% CI为−2.91 ~−2.55;图1)。这种差异可能反映了EFACTS中年轻患者的比例较小，因为发病组之间的相关性不同。值得注意的是，分段回归分析表明，发病组内的拟合统计数据相对较差:晚发病组的相关性最高(- 1.76 y/100重复，r2= 0.14, CI为−2.60，−0.93)，中间发病较低(−0.45 y/100次重复，r2= 0.12, CI - 0.61， - 0.28)和典型发病(- 0.26 y/100次重复，r2= 0.05, CI - 0.38， - 0.15)，早期发病不显著(- 0.01 y/100重复，r2= 0.00, ci−0.10,0.13)。使用多项式函数的类似建模并没有改善整体拟合，对晚发组的进一步分割也没有改变该亚组的整体关系(数据未显示)。
FACOMS队列的结构
FACOMS是一项持续招募的研究，这使停药原因的分析变得复杂，因为停药经常发生在疾病晚期，无法澄清原因。然而，这应该对流动阶段的结果影响最小。此外，随访时间不受限制，差异很大。最长随访时间为18年(2例)，15年及以上63例，10年及以上254例。总体而言，13%的中间访问缺失，与遗传性疾病严重程度无关，但受随访时间的影响(5年或更短时间为5.8%，6-10年为22.6%，11-15年为20.9%)。间歇性缺失数据对基于年龄的变化分析的影响同样难以解释，但它对基于坡度的长期分析的影响较小。
由AOO定义的遗传病严重程度对当前年龄组变得明显图2．在年轻时，人群以严重的、快速进展的早发性个体为主，而从大约12岁起，典型发病的FRDA占主导地位。中发病组和晚发病组仅在年龄大于25岁的队列中发挥重要作用。对于流动疾病阶段，表3总结了更详细的按年龄组汇总统计数据。links.lww.com/WNL/C195．
基线结果
基线结果根据AOO组和入组时的活动情况计算。一般来说，早发个体在基线时的mFARS和成分评分(如mFARS total和FARS B)较高，与行走状态无关，而其他组的评分范围较窄(表2)。有趣的是，功能测试的基线结果表现不同;在病情较轻(但年龄较大)的患者组(中晚期)中，基线T25FW速度较慢，而在这些类型的患者中，9HPT速度较大。
发病组疾病进展
无论疾病阶段如何，AOO越早，疾病进展越快。对于mFARS，在动态期，早发组的下降速度比典型发作组快近50% (2.62,CI 2.35-2.90 vs 1.83, CI 1.60-2.06点/年)，大约是中间发作组的两倍(2.62,CI 2.35-2.90 vs 1.24, CI 0.95-1.53点/年)。晚发性与中发性非常相似(1.18 vs 1.24点/年);图3一)。在所有发病组的门诊阶段，mFARS评分的下降是由直立稳定性评分(USS或FARS E)驱动的。图3 b下肢评分(FARS C)是其余下降的主要原因。图1提供了本分析中使用的所有mFARS分数的附加说明。links.lww.com/WNL/C195．
mFARS (A)，直立稳定性/FARS E (B)，以及FARS A, B和C (C - E)日常生活活动(F)，定时25英尺步行(G)， 9孔钉测试(H)。注意y轴差异缩放误差条代表95% ci。改良弗里德赖希共济失调评定量表。
早期发病和典型发病的USS的年进展在趋势上存在差异(差异0.21分/年，CI - 0.00至0.43)，但差异不如mFARS总分明显。此外，与典型发病相比，中发病和晚发病个体的USS下降较慢(- 0.51,CI - 0.73 ~ - 0.29和- 0.67,CI - 0.94 ~ - 0.40点/年)。FARS B(上肢协调能力)，在活动期间，只有早发组下降(- 0.31分/年，CI 0.12-0.50);在所有其他发病组中，平均进展与0无差异。
这些趋势在非流动阶段发生了变化(图3)，因为平衡和步态功能丧失，FARS B(上肢)和FARS C(下肢)驱动功能下降。mFARS的总体下降较低，不同发病组的差异不太明显，尽管进行了大量观察，但通常没有统计学意义。
球功能评分(FARS A)仅占总评分的5分(5%)，对总进展的影响很小。它主要在早期发病和典型发病时下降，在非运动阶段变化较大。
次要结局指标支持这种进展模式。动态早发和典型发病个体的ADL下降无差异(差异0.01点/y, CI - 0.19至0.21)，但中发和迟发参与者的ADL下降较低(差异- 0.31点/y, CI - 0.52至- 0.10和- 0.56点/y, CI - 0.82至- 0.31，分别与典型发病差异，表4;links.lww.com/WNL/C195)。同样，在9HPT测试和T25FW进展较慢的老年AOO。与上肢功能(FARS B)相比，当AOO组分层时，9HPT的下降在整个运动阶段始终更大。9HPT是唯一一个在贷款前和贷款后显示相对相似下降的结果。
按年龄组别划分的年度变化分析
mFARS评分的年平均变化在最小年龄组(小于8岁)中最高，并随着年龄的增长而稳步下降(图4一)。然而，年轻患者总mFARS下降的特征有所不同。具体来说，在8岁以下年龄组和较小程度的8 - 11岁年龄组中，上肢评分(FARS B，图4 c)是导致整体下降的主要原因。这一结果与早发组(如前所示)的估计下降一致，早发组主要在年轻时入学。上肢(FARS B)评分在8-11岁年龄组也有所下降，但在12岁后没有下降。8岁以下儿童的平均USS变化较低，但8年后所有年龄组的下降都一致减少。值得注意的是，<8岁组是一个非常小的亚组(39人，其中25人在小于8岁时发生变化)，大多数终点的ci与0重叠。
mFARS (A)，直立稳定性/FARS E (B)，上肢功能/FARS B (C)，日常生活活动(D)，定时25英尺步行(E)， 9孔钉测试(F)。mFARS =改良弗里德里奇共济失调评定量表。
二级功能测试与相应的mFARS评分基本一致。例如，ADL的行为与USS相似，但具有更大的可变性(图4 d)。然而，与上肢功能(FARS B)相比，9HPT结果在11岁以上年龄组中继续变化，尽管在老年组中进展较慢，遵循mFARS总分的模式。相反，T25FW在12- 15岁年龄组中下降最快，但在年龄较大的年龄组中，进展与美国相似。
混合模型结果不仅证实了AOO在某些情况下可以预测疾病进展的变化水平，而且也证实了AOO在所有情况下都不是一个显著的预测因子。在16- 24岁年龄组中，AOO是大多数mFARS成分具有高度统计学意义的协变量(表5;links.lww.com/WNL/C195)。AOO协变量也显著影响ADL得分和时间测试(T25FW和9HPT)，但不像评定量表模型那样显著。在直接功能测量中也发现了类似的结果(对于非运动阶段，见表6;links.lww.com/WNL/C195)。
终点敏感性表示为流动人群中选定终点的SRM(平均变化除以变化标准差)(图5)。通过该测量，总mFARS和USS (FARS E)是最敏感的评定量表，而最敏感的指标是次要功能结局指标，尤其是9HPT。
讨论
我们总结了在FRDA的大型自然历史研究中神经系统进展的测量，详细检查了哪些功能与疾病阶段和当前年龄相关。长期进展分析显示基于AOO的差异概况，综合的、基于年龄的分析建立了基于人群的短期疾病进展模式。这些以前无法获得的分析应该有助于临床研究的患者选择。严格的基于年龄的分层阐明了最常用的进展预测因子GAA1和AOO的效用。两者都与整个自然历史研究背景下的长期进展密切相关，但在较窄的年龄范围内用处不大。GAA1强烈预测晚发性FRDA的遗传严重程度，但在较长的GAA1重复序列和早发性疾病中，GAA1的预测程度较低;在早发患者中，无统计学关系。在这些个体中，每年AOO遗传严重程度的理论变化应该是相当大的，但巨大的变异性模糊了这种关系。重要的是，我们的分析集中在临床特征和亚群上，众所周知，AOO取决于一系列因素，如fraataxin水平和DNA甲基化模式。3.
在非住院患者中，mFARS评分下降的主要驱动因素是轴向功能，如在USS/FARS e中评估的那样。这些功能也主导着其他评分量表(ICARS和SARA)，它们在15年阈值前后的进展差异很大4这一发现得到了本研究的有力证实。T25FW的结果证实了这一模式，ADL分数也相应表现。
青春期FARS B平台的阑尾功能测量可能反映了这个年龄段的发育进步(见进一步)。在这两个阶段，下肢功能丧失的差异很小，反映在FARS C的敏感性较低(进展缓慢时的高变异性)。然而，FARS C非动态基线值在比较早发与晚发时高35% (表2)，这表明病情较轻的个体在LoA之后保留了更多的这种功能，而大部分这种功能在入组后丧失。
在反映遗传严重程度的同时，AOO组之间疾病进展的差异可能表明疾病过程和潜在发展阶段之间的相互作用。更年轻、受影响更严重的人预计会下降得更快，4,6,7,17但我们的研究结果并没有将这种下降归因于更快速的轴功能丧失，而是归因于一种特殊的早期阑尾功能恶化模式，正如FARS b中所指出的那样。这种模式在LoA前的典型发病组和中期发病组中都没有发现。在早发组中，这可能是由于青春期前的疾病发作，表明神经发育和神经变性之间存在相互作用。因此，除了影响进展速度外，GAA1长度还可能通过影响神经元的发育和成熟来影响表型的严重程度。这种相互作用已在其他疾病(如精神分裂症)中得到证实29帕金森氏症30.)，但在FRDA中可能更为突出，因为最严重的患者是在青春期前几年被诊断出来的，此时发育里程碑仍在实现。31
这种模式对临床试验的参与者选择有影响:在一定年龄以下，神经功能恶化从轴向阑尾功能的转变会混淆对这些结果的临床意义的解释。因此，根据我们的数据，8岁可能是FRDA当前测量的合适的年龄下限，这与评分量表在小于8岁的健康参与者中可能不可靠的发现是一致的。32重要的是，我们的结果是基于相对较少的8岁前诊断的患者(图2);它们在大多数临床试验中可能不会起主导作用。
罕见疾病(如FRDA)的临床研究可能总是跨越年龄范围，特别是当关注功能能力有限的个体时(例如，足够的行走能力)。扩大年龄界限可以纳入更多病程较轻且处于疾病早期阶段的个体，这可能以牺牲结果敏感性为代价。这将增加人口的多样性，适当的分层可以确保平衡的治疗手段。GAA1和AOO都不容易以标准化的方式定义这种分层。相反，我们的研究结果表明，遗传多样性(AOO的影响)可能受到年龄依赖性分层和限制患者功能范围的限制。后者实际上已在大多数试验中得到应用。由于目标年龄可能有很大差异，因此可能需要对任何特定人群的这些结果进行仔细的重新评估和干预。对于典型的试验规模(例如，100名参与者)，按年龄中位数分层(或较大规模的年龄分位数)应限制治疗组不平衡的风险。限制出现在非常年轻的人群中，因为这些发展最快的个体在当前的测量中表现出最高的变异性，AOO充其量是一个适度的预测进展。
我们的结果还可以优化端点选择。特别是，8-11岁和12-15岁年龄组的USS/FARS E变化非常相似，24岁以下人口下降的速度略慢。由于上肢功能/FARS B的高度变化在大约12岁后减弱，因此在流动人群中，USS是一个潜在的优于mFARS总评分的终点。美国海军可能还有其他好处:最近的MOXIE研究25与安慰剂相比，奥马维洛酮对总mFARS的影响具有统计学意义，证实了其对变化和潜在治疗效果的敏感性。然而，在USS中也观察到特别大的影响，与总分相比，几乎没有安慰剂效应。25这已经在临床试验中被注意到，23,33专注于比较FRDA的步态和平衡结果的研究显示，USS的反应能力更强。34最后，us -balance功能的丧失直接反映了未来对LoA的时间。18增加了USS的临床相关性。相反，潜在的天花板效应可能会限制仅具有剩余平衡/行走能力的患者使用FARS E，这可能需要仔细选择纳入标准。
根据SRM值对结果反应性的分析表明，在没有逆转病程的治疗方法的情况下，大多数结果至少需要18个月才能达到足够的疗效。结果表明，在许多情况下，儿童更快的进步被更高的可变性所补偿。在非活动患者中，特别是9HPT的结果似乎很有希望，并表明上肢功能将允许评估个体在该疾病阶段的有意义的变化。值得注意的是，临床试验的可变性不一定具有可比性，缩短试验持续时间是可能的。25
从更全局的角度来看，FDS分期大多是单调的，但并不完全是单调的第一个达到FDS 5，将种群划分为疾病阶段，将这种变异性转移到非流动阶段。在我们的分析中，这应该增加对门诊结果的信心，因为它提供了一个明确的功能限制，与临床试验中的纳入标准不同。相反，非活动期的患者是一个更加多样化的亚组，因为个体随访时间不仅受到功能状态的影响，还受到动机和旅行能力等高度个性化因素的影响。loa后症状的多样性使得进一步确定功能里程碑具有挑战性，我们的结果可能低估了早期非门诊患者的进展(反之亦然)。对这一群体进行进一步的研究是必要的，ADL的研究结果(也显示在Ref。)可以刺激集中的患者报告的结果发展。晚期FRDA的临床研究可能侧重于特定症状(如上肢功能、言语和视力)，而不是整体结果评估。
我们的结果和方法需要与欧洲EFACTS研究的数据进行对比。6该队列中没有基于年龄的结果，而我们已经表明当前年龄是基于人群的进展的主要预测因子。此外，长期的EFACTS分析不能充分区分疾病的严重程度，而我们已经表明，在AOO进展<25年之前的组内差异很大(超过2倍)。两者都使所有水平的结论复杂化，特别是在我们的研究中具有较高变异性的ADL评分。EFACTS几乎只招募成年人，这一事实肯定不仅有贡献，而且考试的管理方式和其他因素，如父母/同龄人对儿童的影响，都需要澄清。此外，在部分主观终点(如ADL)上，医疗保健观点的变化可能会影响某些问题的评分。我们的研究还指出了直接疗效测量的重要性，如T25FW，特别是9HPT，而EFACTS依赖于复合终点，其临床相关性可能更难以证明。总体而言，顺便说一句，种群选择的差异也解释了我们研究中每100个GAA重复的平均进展略高于EFACTS。虽然GAA重复序列长度的值来自商业测试，但在系统的基础科学研究中，对相同参与者的评估通常没有揭示商业规模和单点研究规模之间的差异。3.
值得注意的是，自然历史研究的可变性并不总是预测临床试验的结果，在临床试验中，条件得到更好的控制，并且在短的随访时间内可以进行更多的重复测量。此外，参与者通常在试验中表现更好，再次导致减少可变性。同样重要的是，一些结论必然是基于小的亚组或有限的随访，限制了它们的意义。由于mFARS和其他测量代表了评估功能进展的结构，而不是随着时间的推移实际的生物学变化，与ADL和QOL测量的相关性不一定反映个体参与者的情况，特别是在量表的限制下，在更晚期的患者中。相对统一的事件，如LoA，可能会根据mFARS、ADL评分、计时步行和残疾量表的确切结果，在计时上略有不同。因此，将目前基于人群的研究结果外推到特定个体的临床护理是不完善的。
总之，我们证明了FRDA的临床表现和疾病进展的巨大多样性。个体严重程度与基于年龄的人群分析相结合，为临床试验提供选择标准和分层方案。最重要的是，确定并量化了疾病阶段下降的相关驱动因素，为FRDA评分量表变化的临床相关性讨论提供了信息。
研究资金
这项研究由弗里德赖希共济失调研究联盟(FARS)资助，curefa.org)。
信息披露
C. Rummey报告了Santhera、Voyager、Novartis、Minoryx和Aavanti的咨询费。Delatycki获得了国家卫生和医学研究委员会、医学研究未来基金和弗里德赖希共济失调研究联盟的资助。他是Janssen Research & Development, LLC和AavantiBio Inc.的顾问。C. Gomez由ERT/APDM支持IDEA研究。R. Roxburgh报告了罗氏和Biogen为不相关研究提供的资金。L. Seeberger报告了帕金森研究小组、亨廷顿研究小组、FARA、Biohaven制药公司和神经细胞生物科学公司的研究资助。dr . Lynch接受NIH、FDA、FARA、MDA、Design、Retrotope、PTC、Reata、Stealth、Voyager和Novartis的资助。其他作者没有披露相关信息。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
提交和外部同行评审。执行编辑是Peter Hedera，医学博士。
文章处理费由作者出资。
- 收到了2021年11月5日。
- 接受最终形式2022年5月16日。
- 版权所有©2022作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
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