文摘
背景和目标自然历史的理解Friedreich共济失调(FRDA)最近有了较大的改善,但神经恶化的模式还没有完全澄清,影响评估的临床相关性研究设计的影响和指导。本研究的目的是承认广泛的遗传多样性的人口,尤其是对于年轻人,并提供分析分层人口按年龄来指导选择在将来的研究中。
方法基于大型自然历史研究,FRDA临床结果的措施的研究,在当前数据减少招收了1115名参与者,每年随访5287访问,我们提出的结果修改FRDA量表及其部分的得分。次要结果包括patient-reported日常生活活动量表、定时25英尺走,能测试挂钩。长期发展在早发性使用斜率分析建模,typical-onset, intermediate-onset和晚发性FRDA。以反映招聘在临床试验中,分析了短期变化在不同的亚种。所有分析都是分层的移动状态。
结果长期发展模式由疾病严重程度分层表示高度差疾病进展,特别是在早期发病时的年龄。在流动的阶段,衰退是由轴向项目评估的“稳定”的得分mFARS正直的人。短期变化的分析显示较慢发展基因严重程度随着年龄增长的人口将减少。未来的临床研究可以降低人口的多样性,interpatient可变性和不平衡的风险治疗组通过选择研究基于功能性的能力(例如,动态状态)和严格的年龄的分层。
讨论多样性的理解FRDA人口和功能下降的模式提供了一个重要的基础为未来的临床试验设计包括病人选择和有助于解释在FRDA发现进展的临床意义。
术语表
- 9成=
- 9洞桩测试;
- 诽谤联盟=
- 日常生活活动;
- 任意事件=
- 发病的年龄;
- 法康姆=
- Friedreich共济失调的临床研究结果的措施;
- FRDA=
- Friedreich共济失调;
- 贷款=
- 损失的移动;
- mFARS=
- 修改Friedreich共济失调评定量表;
- 莎拉=
- 共济失调的量表评估和评级;
- SRM=
- 标准回复的意思是;
- T25FW=
- 时间25英尺走;
- 号航空母舰=
- 直立稳定性得分
Friedreich共济失调(FRDA)是一种常染色体隐性神经退行性疾病引起的biallelic guanine-adenine-adenine(棉酚)的第1内含子中triplet-repeat扩张FXN基因,编码线粒体蛋白质frataxin。大约-5%的患者4%复合杂合的扩张和点突变或缺失。1,2临床表现多样,主要反映变化因果的规模扩大了棉酚重复。的长度较短的扩张(GAA1)足以解释之间的区别患者严重,早发性疾病和那些温和,later-onset疾病,但不是预测发病年龄相仿的群体内部的差异(任意事件),最重要的预测因子的临床进展。环境和身份不明的遗传修饰符解释大约50%的变化出现,与表观遗传沉默的观察一致FXN基因重复长度超过500类似,许多几乎一致发现在早发性biallelic扩张。3
任意事件是公认的最好的个人预测基因严重程度和反向关联GAA1的长度。已经提出几种阈值对临床表现进行分类。任意事件之前或之后一个15年的时代提出了基于横向相关性分析4后来在一个大的自然历史队列支持,EFACTS研究。5随后纵向报告了这个分类,6使它更加难以理解这个群体的多样性。然而,一个更早的阈值(任意事件在那些小于8年或鹿年)在解释神经发展很有用,7脊柱侧凸,8和糖尿病的发生。9晚发性FRDA,10定性的表型差异出现11,12使用任意事件阈值的25年13甚至40年。14
基于这些发现,4-group分层可能有用:早发性(鹿年),典型的发作(8 - 14年),intermediate-onset(15 - 24岁),和晚发性FRDA(24岁以上)。虽然总是会转换流体和可能不完全代表连续因果缺陷的性质,这样的分组可以帮助识别子组有更多的均匀发展和支持的临床队列结构的理解超越简单的汇总统计。
进展在FRDA主要是通过等级量表评估,如共济失调的规模评估和评级(SARA)15和修改后的Friedreich共济失调评定量表(mFARS)。16这些工具捕获大部分patient-relevant特性和敏感的改变,6,17但他们严重依赖于轴功能,平衡,和步行mFARS萨拉(35%和34%)。这个重塑移动的功能下降后损失的来源(贷款)和相对价值的变化不能容易比较。
FRDA,贷款提供了一个里程碑的进展FRDA可以作为一个锚定评估临床医学方面的好处。最严重影响个体的平均时间成为wheelchair-dependent 11年后的第一个症状出现18;而进一步的分析将是必要的,原则上,任何延迟的时间构成临床相关受益。患者一般FRDA贷款后活了几十年。19,20.
鉴于上述事实,我们旨在进一步识别FRDA有用的遗传和初始临床特征分层在临床试验中,确定长期的损失函数在疾病进展程度组和移动状态,并提供选择标准和端点敏感性在临床试验人群年龄的。后者分析尤其重要,因为我们的研究覆盖所有年龄范围感兴趣的临床研究。
方法
参与者和结果
Friedreich共济失调的临床结果评价研究(法康姆NCT03090789)自2003年以来不断注册参与者,17评估与遗传疾病的确认的棉酚重复长度有效唯一入选标准。随访时间不是有限的。排除的影响COVID大流行,2020年4月28日之前我们使用收集的数据。评估进行了15个国际中心(eTable 1,links.lww.com/WNL/C195)。主要结果测量指标是mFARS和它的子分数,16来自完整的法尔斯检查,21,22用以下次要结果:patient-reported日常生活活动量表(ADL9项目得分0 - 4每36分)的最大障碍17;2直接功能的措施:定时25英尺走(T25FW)和9洞桩测试(9成。定时的措施报告为速度(米/秒和1 /分钟每分钟钉板,分别),和观察被排除在外一旦病人无法执行测试由于疾病进展(不能阈值设置为T25FW 180年代和350年代的9成,发生< 0.5%);和功能性疾病分期(FDS),用于参与者的整体功能状态和获得移动状态。值得注意的是,贷款在FRDA不是临时孤立的事件,但这一过程跨越数年甚至在最严重的受感染的病人。正如前面,18我们定义了时间的贷款第一个达到5分FDS,定义为“轮椅,”18即。,considered unable to walk at all and uses wheelchair for essentially all movement.
统计分析
随着时间的推移,疾病进展进行了分析使用两种不同的方法来识别不同的时间上下文。法康姆允许广泛的评估疾病几十年来进化和所有阶段。第一分析,我们进行线性mixed-effects建模(使用限制极大似然,REML)和随机影响斜率和截距,基线值,任意事件组(鹿年,8 - 14年,15 - 24年,24岁以上)作为固定效应。时间表达年基线访问(天除以365.25)。进展斜坡来自*任意事件组交互的时间。
相比之下,临床试验通常局限于随访时间相对较短,在长期预测任意事件等潜在的影响力。因此,在第二个类型的分析,平均1年或2年的间隔的变化进行了分析,通过当前分层年龄段。儿童和成人都分为3年龄方括号(小于8年、8年和12 - 15年;24年,批准年,40岁以上)。这些年龄段选择覆盖范围通常用于FRDA、重要的历史的临床试验显示,例如,爱奥尼亚237 - 17(药物:等,年龄年),坚定24(干扰素γ,选手年)和勇气(omaveloxolone)。后者研究招募16-40岁患者,结果表明,大多数人年龄小于25年。25在每个年龄段中,每年的变化进行了分析使用描述性意味着线性mixed-effects模型估测值和重复使用的措施。任意事件(连续)和within-age组基线值被用作独立的协变量。选择端点的敏感性评估使用标准回复的意思是(SRM)值(平均变化除以SD的变化)。
数据被用作可用,没有缺失数据是估算的。访问从早期发生前症状/个人(mFARS < 20分)被排除在外(n = 118, 2.2%)。mFARS、它的子分数和ADL值计算只有当所有项目,导致与失踪的法尔斯数据(2.1%)达111人次。188金宝慱官网下载没有预定的假设;所有统计测试进行了2站在描述和解释,探索方式p被认为具有统计显著性值< 0.05。统计计算进行R与lme4 (R核心团队,2021)26对混合效应模型。进一步的信息数据收集、统计方法,分析作为补充材料。
标准协议的审批、登记和病人同意
书面知情同意了所有的病人或其授权代理人在登记和更新每一年度访问。法康姆研究是每个参与中心的当地伦理委员会批准和登记ClinicalTrials.gov(NCT03090789)。
数据可用性
法康姆,包括相关研究信息的一部分Friedreich共济失调综合临床数据库,可在适当的请求数据协作中心的关键路径。
结果
人口统计资料和随访时间
与FRDA在1115人,324年有经验的早发性(鹿年,29%),438年typical-onset(8 - 14年,39%),234年intermediate-onset(15 - 24年,21%),和119年晚FRDA(> 24年,11%,表1)。的比例复合杂合的个人(带着点突变或缺失)为5.1%,过早发病组略高。根据类型的突变,这些患者可能显示典型的临床特征和被排除在分析之外人口统计数据。27,28级数的性质这一组会报告。平均随访时间为5(差3 - 10)年,所有组的相对平衡。在招生,70.0%的患者回廊,下降到49%在最近的访问。进一步分析随访时间的移动状态eTable 2提供了,links.lww.com/WNL/C195。
GAA1重复的数量预测任意事件,报道在欧洲EFACTS研究中,任意事件发生每100重复2.3年前。5类似的回归的任意事件的函数GAA1显示整个人口,平均发病是2.73年前每100个重复(r2= 0.46,95% CI 2.91−−2.55,图1)。的差异可能反映了年轻的病人的比例EFACTS因为不同发病组之间的相关性。值得注意的是,分段回归分析表明相对贫穷的健康统计在发病组:晚发型相关性最高(−1.76 y / 100重复,r22.60 = 0.14,CI−−0.93),中间出现低(−0.45 y / 100重复,r2= 0.12,CI−0.61−0.28)和典型的发作(−0.26 y / 100重复,r20.38 = 0.05,CI−−0.15),早发性和微不足道(−0.01 y / 100重复,r2CI−0.10 = 0.00, 0.13)。类似的建模使用多项式函数没有改善整体健康,和晚发性的进一步细分集团并没有改变这个小组的整体关系(数据没有显示)。
法康姆队列的结构
法康姆是一个不断招收研究复杂的分析原因中止,因为辍学后疾病阶段经常发生不可能阐明理由。然而,这将影响结果的最小流动的阶段。此外,随访时间并不局限和广泛不同。最长随访时间为18年参与者(2),63年15年或更久,254有10年或者更长时间。中间访问量的13%人失踪,总的来说,独立的遗传疾病的严重程度,但受到后续时间(5.8%为5年或更少,22.6% 6 - 10年的20.9%,第11 - 15年)。间歇性失踪年龄的分析数据的影响变化是难以解释,但它应该有小影响长期基于分析。
遗传疾病严重度的影响所定义的任意事件当前的年龄段变得明显从图2。在年轻的年龄,人口由严重,fast-progressing早发性个体,而从大约12岁起,typical-onset FRDA占了主导地位。Intermediate-onset和晚发性团体只扮演了一个重要的角色在军团与那些年龄超过25年。眼科疾病的阶段,更详细的汇总统计年龄组在eTable 3中做了总结,links.lww.com/WNL/C195。
基线结果
基线结果计算了任意事件组在招生和移动状态。一般来说,早发性mFARS和组件得分较高的个体(例如,mFARS总和法尔斯B)在基线,独立的移动状态,而其他团体在一个狭窄的范围(分数表2)。感兴趣的是功能测试基线结果表现不同;基线T25FW速度慢的温和(但年长)患者组(中、晚发型),而9成的速度在这些类型的患者更大。
疾病进展的发病组
疾病进展快,早些时候任意事件,无论疾病的阶段。mFARS,在流动的阶段,早发型组下降几乎50%速度比typical-onset组(2.62,可信区间2.35 - -2.90 vs 1.83,可信区间1.60 - -2.06点/ y),大约两倍intermediate-onset组(2.62,可信区间2.35 - -2.90 vs 1.24,可信区间0.95 - -1.53点/ y)。晚发型非常类似于中间开始(1.18 vs 1.24点/ y,图3一)。步阶段所有发病组下降mFARS得分是由直立稳定得分(或FARS E号图3 b),“下肢”的得分(FARS C)贡献大部分剩余的下降。额外的说明这种分析中使用的所有得分mFARS eFigure 1中提供,links.lww.com/WNL/C195。
mFARS (A)、直立稳定性/ FARS E (B),和法尔斯A, B和C(汉英)活动的日常生活(F),定时25英尺(G)走,9洞桩测试(H)。注意微分轴缩放误差代表独联体的95%。mFARS =修改Friedreich共济失调评定量表。
号不同的年度发展趋势之间的早发性和典型发作(差异0.21点/ y, CI−0.00到0.43),但是差异不明显比总mFARS得分。此外,相比之下,典型的发作,患者中间发病和晚发型下降慢号航空母舰(CI−−0.51, 0.73 - 0.29−−0.67, CI−0.94−0.40点/ y)。FARS B(上肢协调),在流动的阶段,只有早发型组下降(−0.31点/ y,可信区间0.12 - -0.50);在所有其他发病组,平均发展并不不同于0。
这些趋势改变在nonambulatory阶段(图3),因为平衡和步态功能丢失和法尔斯B(上肢)连同FARS C(下肢)驱动器下降。总体下降mFARS低,发病组差异不太明显,通常不具有统计学意义,尽管大量的观测。
“球函数”的得分(FARS)只占5(5%)分总,只有最低限度影响总级数。它下降主要是在早发性和较高的典型发作在nonambulatory阶段变化。
二次结果支持这种模式的发展措施。诽谤联盟没有走动的早发性和差异下降typical-onset个人(差异0.01点/ y, CI−0.19到0.21),但低intermediate-onset和迟发性的参与者(区别−0.31点/ y, CI−0.52−0.10−0.56点/ y, CI−0.82−0.31,差异与典型的发作,分别eTable 4,links.lww.com/WNL/C195)。同样,9成测试和T25FW进展慢,老的任意事件。与上肢功能(FARS B), 9成一直下降更大的整个动态阶段分层的任意事件组。9成是唯一的检查结果显示相对pre-LoA下降和post-LoA相似。
分析年度变化的年龄组
的年平均变化mFARS得分是最高最年轻的年龄组(8年以下)和稳步下降与年龄(图4一)。然而,总mFARS下降的特点是不同的在年轻病人。具体来说,在年龄小于8年,在较小程度上年龄8年,上肢分数(FARS B,图4 c)作出了显著贡献的整体下降。这个结果符合估计早发型组下降(如图所示),谁是主要在年轻的年龄。上肢(FARS B)分数也拒绝在年龄组8年,但不是在达到12岁。号变化均值低8岁以下的儿童,但显示一致的降低在所有年龄组下降8年。值得注意的是,< 8组是一个很小的子群(39个人,25岁贡献的变化小于8年),和CIs重叠在大多数端点0。
mFARS (A)、直立稳定性/ FARS E (B),上肢功能/ B法尔斯(C)、日常生活活动(D),定时25英尺(E)走,9洞桩测试(F)。mFARS =修改Friedreich共济失调评定量表。
二次功能测试在很大程度上符合相应的mFARS子分数。例如,反诽谤联盟表现类似于美国,但更大的变化(图4 d)。然而,在上肢功能(FARS B)相比,9成的结果继续改变年龄超过11年,尽管进展在老年群体中,总mFARS模式后的分数。相反,T25FW下降最快12 - 15年的年龄,但在老的年龄,进展表现类似于美国。
混合模型的结果不仅证实了任意事件预测疾病进展的水平的变化在某些情况下,还不是一个重要的预测在所有情况下。任意事件在统计上是极其重要的协变量对大多数mFARS组件在16 - 24年龄段(eTable 5,links.lww.com/WNL/C195)。的任意事件协变量也显著影响ADL评分和定时测试(T25FW和9成,但不如在评定量表模型。也发现类似的结果直接功能措施(见eTable 6 nonambulatory阶段,links.lww.com/WNL/C195)。
端点灵敏度表示为SRM(变化)的平均变化除以SD动态端点选择的人口(图5)。按照这个标准,总mFARS和USS (FARS E)是最敏感的等级量表,在最敏感的标志整体二级功能结果措施特别是9成。
讨论
我们总结神经过程的测量在一个大型FRDA自然历史的研究,详细检查捕获功能相对于疾病阶段和目前的年龄。长期发展分析表明微分概要文件基于任意事件,和全面的基于年龄分析建立短期以人群为基础的疾病进展模式。这些以前没有分析应该帮助病人选择临床研究。紧年龄分层澄清的效用最常用的预测的进展,GAA1和任意事件。关联与长期发展在整个自然历史研究背景下窄年龄范围内但不太有用。在晚发性FRDA GAA1强烈预测基因严重程度,但程度较轻较长的GAA1重复和过早发病的疾病;在发病早期,患者没有统计上的关系。在这些个人,遗传的理论变化严重性每年的任意事件应该是相当大的,但大的可变性掩盖了关系。它是重要的,我们的分析集中于临床特征和子组,众所周知,任意事件取决于一系列因素,如frataxin水平和DNA甲基化模式。3
走动的病人,mFARS分数下降的主要因素是轴功能,评估在USS / FARS大肠这些函数也支配其他等级量表(icar和莎拉),及其发展15 year-threshold前后有很大差别4任意事件,发现这项研究强烈支持了。T25FW结果证实这种模式,并相应地反诽谤联盟得分表现。
阑尾的功能措施从法尔斯B高原在青春期,可能反映了发展在这个年龄(进一步)。下肢功能损失小的差异在两个阶段,反映在一个较低的灵敏度(高可变性在缓慢进展)的法尔斯C .然而,法尔斯C nonambulatory基线值比较早发性与晚发型时高35% (表2与温和的疾病),这表明个体保留更多的贷款,其中大部分功能以外的功能丢失后入学。
一起反映基因严重,疾病进展的差异之间的任意事件组可能表明一个疾病之间的相互作用过程和潜在的发展阶段。更年轻,更严重影响个人预计将下降得更快,4,6,7,17但我们的结果属性这下降不是更快轴功能损失但到一个特定模式的早期恶化阑尾的功能,正如法尔斯b .这种模式不是见过typical-onset和intermediate-onset团体贷款。早发型组中,这可能造成疾病发作之前,青春期和指示一个神经发育和神经退化之间的互动。影响发展的速度,因此,除了GAA1长度可能会影响表型严重程度通过对神经元的影响发展和成熟。这种相互作用已被证明为其他疾病(如精神分裂症29日和帕金森病30.),但可能会更加突出FRDA因为最严重的病人被诊断出青春期前几年,当发育里程碑仍在。31日
这种模式已经在临床试验中影响参与者选择:神经功能恶化的轴转向附属物的函数一定年龄以下混淆的解释这些结果的临床意义。因此,根据我们的数据,8年可能是一个适当的年龄下限FRDA当前措施,符合等级量表的发现潜在的不可靠在健康particiants年龄小于8年。32重要的是,我们的研究结果是基于相对较少的患者诊断在8岁之前(图2);他们可能不会发挥主导作用在大多数临床试验。
等罕见疾病的临床研究FRDA可能总是跨越年龄,尤其是关注个体在一个有限的范围的功能能力(例如,足够的走动的能力)。扩大年龄达标允许包含更多的人与一个不那么咄咄逼人,在早期阶段的疾病,可能结果的敏感性。这将增加人口的多样性和适当的分层可以确保平衡治疗武器。无论是GAA1还是任意事件容易定义这样的层次以标准化的方式。相反,我们的研究结果表明,遗传多样性(任意事件的影响)可以限制年龄相关性分层,通过限制病人的功能范围。后者是在实践中已经应用在大多数试验。目标年龄可能大幅改变,仔细评估这些结果可能需要为任何特定的人口和干预。典型试验大小(例如,100名参与者),分层的年龄中位数(或年龄tertiles大号)应该限制的风险不平衡治疗武器。限制出现很小的数量,因为这些最快进步个人显示最高的可变性对当前措施和任意事件充其量谦虚的进展预测指标。
我们的研究结果也可以完善端点选择。特别是,号/ FARS E的变化非常相似组级别的8 - 11岁和12 - 15年,和人口快速减少24年仅略有下降。这使得潜在的优越的端点号mFARS总分在走动的人群由于高变化上肢功能/ FARS B大约12岁后减少。美国可能也有其他好处:最近的精力学习25表现出显著的影响在总mFARS omaveloxolone与安慰剂相比,确认其灵敏度变化和潜在的治疗效果。然而,影响特别大也观察到美国,,与总分数,显示几乎没有安慰剂效应。25这在临床试验中已经指出了轴的功能,23,33和研究重点比较步态和平衡结果FRDA显示优越的航空母舰的响应能力。34最后,USS-balance功能的丧失直接反映未来的贷款,18增加美国的临床意义。相反,法尔斯的潜在天花板效应可能会限制使用E只剩余资产/患者步行能力,可能需要精心挑选的入选标准。
分析结果显示响应他们的SRM值表明至少需要18个月达到足够的力量对于大多数没有逆转疾病的治疗。结果表明,在很多情况下,更快的发展在儿童超过补偿更高的可变性。nonambulatory患者,尤其是9成的结果似乎承诺和建议上肢功能将允许个人在这个阶段评估有意义的变化。非常,可变性在临床试验中并不一定可比性,以及更短的试验持续时间是可能的。25
更多的全球注意,FDS分期主要是严格但不单调,和使用第一个实现FDS 5分离人口为疾病阶段将这种类型的变化进入nonambulatory相。在我们的分析中,这应该增加信心步结果,因为它提供了一个定义的功能限制,不像在临床试验入选标准。相反,病人在nonambulatory阶段是一个更加多样化的子群因为个别随访时间将受到不仅功能状态,而且高度等个人因素动机和旅行的能力。post-LoA症状的多样性使它具有挑战性,进一步建立功能性的里程碑,和我们的研究结果可能会低估发展在早期nonambulatory病人(反之亦然)。进一步的研究是必要的,在这组人中,也反诽谤联盟发现(如所示Ref。)可以刺激patient-reported结果集中发展。临床研究在晚期FRDA可能会专注于特定的症状(例如,上肢功能,演讲,和视觉)而不是全球评估结果。
我们的研究结果和方法需要从欧洲EFACTS反对与数据研究。6没有年龄的结果可从该队列,而我们已经表明,当前的年龄是一个重要的预测人口发展。此外,长期EFACTS分析不充分区分疾病严重程度,而我们已经表明,集团内部的任意事件之前< 25年发展广泛的不同(2)倍以上。这两个复杂的结论在所有的水平,特别是在ADL评分更高的变化在我们的研究中。这一事实EFACTS几乎只招收成人当然不仅贡献还考试管理方式的影响和其他因素,如父母/同行在孩子需要澄清。此外,反诽谤联盟等部分主观的端点,医疗方面的变化可能会影响评分的一些问题。我们的研究也指出的重要性直接效力的措施如T25FW尤其是9成,而EFACTS依赖复合端点的临床意义可能更难以证明。总的来说,人口的不同选择,顺便说一句,也解释了略高于平均每100棉酚重复在我们的研究进展在EFACTS相比。虽然棉酚重复长度的值被用于商业测试,评估相同的参与者在系统的基础科学研究没有一般透露商业分级和单研究分级之间的区别。3
值得注意的是,变化自然历史研究并不总是预测结果在临床试验中,条件更好的控制,更多次的措施可能在短期随访时间。此外,参与者在试验通常表现得更好,再次导致减少可变性。同样重要的是,一些结论必然是基于小子组或后续有限,限制了它们的重要性。因为mFARS代表构造和其他措施来评估功能发展而非实际生物变化随着时间的推移,相关性ADL和生命质量措施不一定反映个别参与者的情况,特别是在规模的限制,在更高级的病人。相对统一的活动,比如贷款可能时间基于mFARS确切结果略有不同,ADL评分、定时散步,和残疾。因此,推断当前基于人群的研究发现临床护理的一个特定的个体是不完美的。
总之,我们证明了大临床表现的多样性,在FRDA疾病进展。个人严重程度与年龄的人口分析更符合实际,为临床试验提供了选择标准和分层方案。最重要的是,减少疾病的相关驱动程序阶段识别和量化,通知的讨论FRDA评定量表的临床相关性变化。
研究资金
这项研究是由弗里德希氏共济失调研究联盟(法尔斯,curefa.org)。
信息披露
从Santhera c Rummey报告咨询费用,“航行者”号,诺华,Minoryx, Aavanti。m . Delatycki收到赠款资金来自国家卫生和医学研究理事会,未来医学研究基金,Friedreich共济失调研究联盟。m .螺旋器是詹森研发顾问,LLC和AavantiBio Inc . c·戈麦斯ERT / APDM支持研究。r·罗克斯堡融资从罗氏公司和生原体不相关的研究报道。l . Seeberger研究资助支持帕金森研究小组报道,亨廷顿研究小组,法拉,Biohaven制药和神经内分泌的生物科学。湄林奇接收(目前的研究拨款之外)来自美国国立卫生研究院、美国食品和药物管理局,法拉,MDA,设计,Retrotope, PTC,套索,隐形,旅行者,诺华。其他作者的报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑彼得常春藤,医学博士。
这篇文章加工费由作者。
- 收到了2021年的11月5日。
- 接受的最终形式2022年5月16日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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