摘要
背景及目标幕下浅表性铁蚀症(iSS)是一种罕见的致残性神经系统疾病，其特征是进行性听力损失、平衡和行动障碍。随着iSS的进展，这些神经功能域的功能下降可能会对健康相关的生活质量(HRQoL)产生不利影响。我们使用2种常见的HRQoL指标(健康效用指数Mark III [HUI3]和EuroQoL EQ5D [5 Level])研究了患有iSS的成年人的HRQoL，以确定最受影响的领域，并评估HRQoL评分与疾病持续时间之间的相关性。
方法这项观察性研究是一项匿名在线调查。在机构研究伦理委员会批准后，我们联系了专门的国际组织、慈善机构和通过在线搜索、社交媒体和协作网络确定的患者团体，以分发研究信息和研究链接，邀请他们被诊断患有iSS的成员参与。参与需要访问连接到互联网的数字设备，确认资格(18岁及以上，以前被诊断患有iSS)，并知情同意参与调查，其中包括研究特定问题(人口统计学，iSS和听力)和HRQoL问卷。调查回复由研究电子数据捕获调查软件捕获，并使用SPSS统计包进行分析。采用线性回归分析探讨HRQoL评分与病程之间的关系。
结果在50名参与者中，60%是男性;中位年龄(四分位范围[IQR])为60(15)岁。HUI3和EQ5D的多属性评分中位数(IQR)分别为0.36(0.53)和0.64(0.33)。最常受影响的领域(中度或重度)是HUI3的听力(64%)和疼痛(48%)，EQ5D的活动能力(54%)和疼痛(50%)。疾病持续时间与HUI3多属性评分之间存在弱相关性(R = 0.353;调整R2= 0.096;B =−0.008;p= 0.047)，而不是EQ5D。
讨论我们的研究结果表明，低HRQoL评分反映了iSS通常影响的几个领域的低功能状态，这表明iSS对多个功能领域的生活质量有重大不利影响。国际空间站的HRQoL测量应包括在临床和研究环境中，包括治疗试验。
术语表
- EQ5D＝
- EuroQOL-5D；
- HRQoL＝
- 与健康有关的生活质量；
- HUI3＝
- 卫生公用事业指数Mark III；
- 位差＝
- 四分位范围；
- 国际空间站＝
- 幕下浅表性铁沉着症；
- 不错的＝
- 国家健康和护理卓越研究所；
- 搬运工＝
- 研究电子数据采集；
- 血管＝
- 视觉模拟比例尺
经典的中枢神经系统幕下浅表性铁蚀症(iSS)是一种罕见的致残性神经系统疾病，几乎总是与听力损失、失衡(共济失调)和脊髓病有关。1iSS的其他特征可能被低估了，包括认知障碍、膀胱和肠道功能障碍以及慢性疼痛。1，-，3.
iSS的特征是缓慢的小容量出血进入脑脊液-在大多数情况下是由于中枢神经系统创伤或手术引起的硬脑膜缺陷-导致血红蛋白分解和产生有毒铁物种，这些铁物种与铁蛋白结合形成铁血黄素沉积在中枢神经系统结构的表面，包括小脑、脑干、颅颈交界处和脊髓2（图1)．虽然临床过程变化很大，但经常出现进行性功能衰退，伴有听力、平衡、活动能力和其他症状的恶化。1，-，5治疗的主要目的是确定和修复出血来源，用铁螯合剂(例如，deferiprone)停止神经毒性铁的作用，或两者兼有。2，6，7
t2加权(A, C)和相应的顺磁(B, D)序列;图像显示涉及幕下区域:上蚓部(箭头，A, B)，小脑叶(实箭头，C, D)和中脑(虚线箭头，A - D)。
iSS被认为是罕见的(定义为每2000个欧盟人口中有一个或影响不到20万美国人)。8，-，11iSS的患病率没有很好地描述，但一些研究表明它在0.03%至0.14%之间，这可能与其他进行性神经退行性疾病，如弗里德赖希共济失调和脊髓小脑共济失调的某些亚型相似。12，-，18
评估患有罕见疾病的个体的生活观点和评估其对日常功能的影响的重要性之前已经被强调过，生活质量的测量被建议作为罕见疾病研究的特别优先事项。19，-，22
iSS的功能逐渐下降，可能与疾病进展有关，并涉及多个功能域，可能对iSS个体的(健康相关)生活质量(HRQoL)有显著的负面影响。因此，了解HRQoL对于理解iSS的真正健康影响至关重要。
虽然生活质量和HRQoL这两个术语被互换使用，但在这项研究中，我们使用了英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)定义的术语HRQoL，即“一个人的整体身体、心理和社会健康的结合，而不仅仅是没有疾病。”23，24为了测量HRQoL，他们建议使用eq5d -一种通用的HRQoL仪器，通常用于国家卫生服务的基准测试。25，26然而，NICE也认识到需要疾病特异性或其他通用仪器，以捕获感兴趣的疾病特异性的关键域。27
据我们所知，iSS对HRQoL的影响还没有系统的研究，也没有专门的iSS HRQoL测量方法。本研究的目的如下:使用2种常见的通用HRQoL仪器计算iSS患者的总体HRQoL多属性评分;确定每个仪器的哪些领域表现出最低(受影响最严重)的功能状态;并评估HRQoL评分与疾病持续时间之间的相关性。
方法
研究设计与设置
这项观察性研究是一项匿名在线调查，包括研究特定问题和2份经过验证的通用HRQoL问卷，使用机构许可的研究电子数据捕获(REDCap)调查平台进行管理。选择在线形式是为了允许在各种远近地理位置的个人参与，并克服因COVID-19而实施的限制。28，29
标准方案批准、注册和患者同意
该研究获得了伦敦大学学院研究伦理委员会的批准(注册号:UCL REC 17413/001)。从EuroQOL集团获得了EQ5D(5级，英语[英国]，自行管理的REDCap[在线]版本，注册号33674)和HUInc(加拿大安大略省登达斯)获得了HUInc(英语，自行管理，1周召回版本)的学术使用许可。
在研究伦理委员会批准后，我们联系了通过在线搜索、社交媒体和协作网络确定的英国国内外的专门组织、慈善机构和患者团体，以传播有关调查的信息，并邀请他们被诊断患有iSS的成员参与研究。这些信息包括研究的简要描述、招募海报和参与者信息表，以及带有特定研究代码的研究链接。
对研究感兴趣的个人需要有一个连接到互联网的数字设备，以获取有关研究的信息并访问研究网页。第一页包含了研究的简要描述，分发给专门组织和患者群体的相同参与者信息表，以及研究纳入标准的描述。在开始调查之前，潜在参与者被要求确认他们已阅读研究信息表并符合研究条件:他们的年龄为18岁或以上，并被医学专业人员诊断为浅表铁沉症。术语“浅表性铁蚀症”被定义为“CNS的浅表性铁蚀症(幕下)”，并在外行语言中描述为“一种非常罕见的神经系统疾病，其特征是血液通过覆盖大脑或脊髓的鞘层缺陷，并在大脑、脑相关结构和/或脊髓表面沉积铁，其中听力最常涉及。”
研究人员向潜在参与者提供了在线同意书，并要求他们通过勾选所有选项来同意同意书的所有部分。只有在那时，他们才能进入调查网页。该调查在2020年4月至2021年7月期间开放并活跃。
调查内容及参与过程
在提供同意后，参与者被带到包括研究特定问题和问卷的研究页面，并能够按照自己的节奏完成调查，包括在必要时暂停调查。
一些具体问题
调查的特定问题包括参与者的人口统计数据(年龄、性别和居住国家)、iSS特定问题(iSS诊断的确认、诊断时的年龄、是否已知病因事件、病因事件的年龄、治疗方法和开始的年份)和听力特定问题(背景噪音和整体听力困难、耳鸣存在、听力问题出现时的年龄和耳科病史)。
HRQoL的调查问卷
研究中包括两份通用的HRQoL问卷。首先，之所以选择健康效用指数Mark III (HUI3)，是因为它包括了几个可能影响iSS患者的领域，并且已被确定为更好地反映听力抱怨患者的HRQoL的工具。1，30.，31其次，选择EuroQOL-5D (EQ5D) 5级是因为它在英国的各种设置中被广泛使用，尽管它包括的领域较少，在iSS中可能受到影响的覆盖范围有限。32这两种工具都提供多属性(效用)评分，代表整体健康状态，并且已知彼此相关(Pearsonr= 0.7)，包括在听力障碍队列中。31，33
HUI3和EQ5D问卷按照固定的顺序发放给参与者。HUI3问卷包括8个领域(属性)，由5-6级的15个问题组成，这些问题转化为残疾类别和效用得分。30.，34HUI3结构域和水平包括(来自Horsman等人。34)：
视力:从“在不戴眼镜或隐形眼镜的情况下，能清楚地阅读普通报纸，并能认出街对面的朋友”(1级)到“完全看不见”(6级);
听力:从“在不带助听器的情况下，能听到至少3人的群体对话”(1级)到“完全听不见”(6级);
语言能力:从“与陌生人或朋友交谈时完全能听懂”(1级)到“与他人交谈时完全听不懂(或根本不会说话)”(5级);
行走能力:从“能够在没有行走设备的情况下无障碍地在附近行走”(1级)到“完全不能行走”(6级);
灵巧:从“完全使用2只手和10个手指”(1级)到“使用手或手指的限制，需要另一个人的帮助完成所有任务(即使使用特殊工具也不能独立)”(6级);
情绪:从“快乐，对生活充满兴趣”(1级)到“非常不快乐，生活没有价值”(5级);
认知:从“能记住大部分事情，思维清晰，能解决日常问题”(1级)到“什么都记不住，不能思考和解决日常问题”(6级);
疼痛:从“没有疼痛和不适”(1级)到“严重疼痛，无法进行大部分活动”(5级);
HUI3的输出包括:(1)单属性残疾类别和效用得分，(2)多属性残疾类别和效用得分。单个属性的得分范围从0.00到1.00(从最糟糕的功能状态到完美的功能状态)，而代表整体HRQoL状态的多属性得分范围从−0.36到1,0代表“死亡”，1代表“完全健康”，小于零的得分代表“比死亡还糟糕”状态。30.得分差异≥0.03分为有临床意义。34
EQ5D(5级)在5个领域(维度)和5个类别(级别)评估HRQoL，其中包括(从Herdman等人。35):
行动能力:从“我走动没有问题”(1级)到“我不能走动”(5级);
自我照顾:从“我不会洗澡穿衣”(1级)到“我不会洗澡穿衣”(5级);
日常活动:从“我做日常活动没有问题”(第1级)到“我不能做日常活动”(第5级);
疼痛/不适:从“我没有疼痛或不适”(1级)到“我有极度疼痛或不适”(5级);
焦虑/抑郁:从“我不焦虑或抑郁”(1级)到“我非常焦虑或抑郁”(5级);
每个域都由一个与所感知问题的类别对应的数字表示，并且可以从类别和领域的组合中派生出唯一的健康状态。其他EQ5D结果测量包括受访者自我感知的健康状态，使用每个参与者提供的视觉模拟量表(VAS)表示，数值范围从0到100(最差到可想象的最佳健康状态)，以及使用特定国家的值集得出的多属性(效用)得分，该值集反映了归因于健康状态的特定国家的值差异。25英国关税(来自EQ5D 3-level的人行横道模型)被用于计算所有参与者的效用分数，而不管他们居住的国家。36，-，38之所以这样做，是因为大部分参与者表示英国是他们的居住国(其次是美国)。参与者的回答无法因人口统计学和地理差异而标准化。英国关税值的范围是- 0.594到1。37，39美国关税(取值范围为- 0.109至1)仅用于比较。40，410分和1分分别代表“死亡”和“完全健康”，而“比死亡还糟糕”的得分低于零。
数据收集
收集的数据包括对研究特定问题和问卷的编码答案。研究数据一开始是匿名的;因此，没有收集个人身份信息。不完整和重复的条目被排除在分析之外，没有报告。
数据可用性
完全匿名的数据可从该机构的研究数据储存库(doi.org/10.5522/04/19846924)，并按该机构的研究数据储存政策规定的期限储存。
统计分析
使用SPSS版本27 (IBM公司，Armonk, NY)进行统计分析。研究结束后，由REDCap生成带有研究数据输出的SPSS编码文件。使用描述性统计方法总结参与者的特征。报告了分类数据的频率和百分比。采用夏皮罗-威尔克检验(p值>0.05确认正态分布的假设)。连续数据为正态分布，报告SD均分;对于似乎偏离正常值的连续数据，报告具有四分位范围(IQRs)的中位数评分。
非参数检验用于分析似乎违反正态分布假设的数据。的Mann-WhitneyU进行检验，评估基于性别、治疗状况、是否存在听力问题和耳鸣的效用评分平均等级的差异，以及EQ5D与HUI3多属性评分之间的差异。显著性水平设为0.05。
采用线性回归分析研究仪器评分与病程之间的关系。虽然结果(EQ5D评分和计算的疾病持续时间)表现出轻微的偏态，但使用直方图和概率(P-P)图评估模型拟合的残差是否为正态分布。HRQoL仪器中没有缺失数据。
结果
人口统计学和研究特定问题
参与研究的50名参与者中，60%是男性;中位年龄为60岁(IQR 15岁)。大多数参与者(64%)称英国是他们的居住国，其次是美国(32%)。英语是大多数学生(98%)的主要语言(表1)．
在64%的病例中，发生iSS的可能原因事件是已知的;假定因果事件期间的平均年龄为30岁(SD 19)，其中2名参与者在假定事件期间年龄小于1岁(表1)．
iSS诊断时的平均年龄为53岁(SD 13岁)。可能的病因事件和诊断之间的中位持续时间为17年(IQR 24年)。在仅有6%的病例中，诊断是在可能的致病事件发生的同一年完成的。
大多数(94%)参与者报告听力有困难，包括在有背景噪音的情况下(表1)．听力问题发生的中位年龄为47岁(IQR 21岁)。14%的参与者报告了早发性听力损失的家族史(与年龄无关)。听力症状出现与诊断之间的中位时间间隔为4年(IQR 11年);12%的参与者在诊断后出现听力问题(均在3年内)，10%的参与者报告在诊断后的同一年出现听力问题。可能的病因事件与听力症状出现之间的中位时间间隔为12年(IQR 17年)，但12%的病例中，听力症状先于可能的病因事件发生。
超过一半(56%)的参与者报告他们接受了iSS治疗，其中75%正在接受治疗;14%的参与者同时接受了手术和药物治疗。参与研究的平均治疗时间为4年(SD为3年)。
HRQoL措施
HUI3
最常受影响的领域(中度或重度)是听力(64%)、疼痛(48%)、认知(46%)和行走(42%)(图2，表2)．这些领域也表现出最低的单属性得分(中位数，IQR):听力(0.71,0.54)和行走(0.83,0.33)，其次是认知(0.92,0.30)和疼痛(0.92,0.15)。较少涉及的领域是情感(26%)、语言(18%)、灵巧(16%)和视觉(12%)。
平均HUI3多属性评分为0.36 (SD为0.33);16%的病例得分低于零;最高得分为1分的病例占2%。平均排名比较(曼-惠特尼U(n = 20;U = 196.0;Z =−2.06;p= 0.039)和有听力问题的人(n = 47;U = 138.0;Z = 2.76;p= 0.006)，但不基于治疗状态(n = 28;U = 308.0;Z = 0.0;p= 1.000)或存在耳鸣(n = 39;U = 141.0;Z =−1.72;p= 0.085)。
EQ5D
对EQ5D类别(从没有问题到极端问题)的分析表明，受影响最大的领域(中度或重度类别)是活动能力(54%)、疼痛(50%)和正常活动(40%);受影响最小的领域是自我护理(16%)(图2，表3)．
EQ5D多属性评分的中位数为0.64 (IQR为0.33)，VAS为60 (IQR为40);4%的参与者得分低于零;最高的1分在6%的参与者中观察到。
平均排名比较(曼-惠特尼UEQ5D多属性评分测试)发现听力有问题的个体得分较低(n = 47;U = 122.0;Z = 2.10;p= 0.035)和伴有耳鸣(n = 39;U = 76.5;Z =−3.23;p= 0.001)，但不基于性别(n = 20;U = 201.5;Z =−1.95;p= 0.051)或治疗状态(n = 28;U = 352.0;Z = 0.86;p= 0.39)。
HRQoL评分与病程分析
HUI3的多属性得分(平均rank = 39.9)似乎低于EQ5D的多属性得分(平均rank = 61.1);U = 1778.5, z = 3.64，差异有统计学意义;p< 0.001。
线性回归分析表明，尽管两种仪器的平均排名有统计学意义上的差异，但两种仪器的多属性得分之间存在强相关性:R = 0.635;调整R2= 0.391;B = 0.503;95% ci 0.325-0.680;HUI3多属性评分与EQ5D VAS值之间:R = 0.665;调整R2= 0.430;B = 0.009;95% ci 0.006-0.012 (表4)．
疾病持续时间与HUI3多属性评分之间存在弱相关性(R = 0.353;调整R2= 0.096;B =−0.008;95% CI−0.016至−0.000102)，而不是EQ5D (表4)．虽然EQ5D评分和疾病持续时间的数据分布略有偏斜，但线性回归模型拟合的残差显示出近似正态分布(使用直方图和概率[P-P]图进行评估)。
讨论
据我们所知，这是第一个定量和系统地捕获iSS中HRQoL的研究。使用2种常见的有效通用测量方法(HUI3和EQ5D)，我们发现这两种方法的HRQoL评分均低于人群常模(图3，表2和表3)．41，-，43HUI3在94%的参与者中鉴定出中度或较差的整体功能状态。在我们的研究中观察到，听力困难是iSS最常见的特征，在HUI3听力域观察到的功能水平和效用评分最差。
研究结果还证明了iSS对多个功能领域的影响，包括听力、认知、行走和疼痛，所有这些都被报道在iSS患者中受到影响。1，-，3.这些发现表明，iSS中的疼痛和认知障碍可能与行动能力和听力问题有相似的患病率，因此可能是iSS临床综合征的关键方面。事实上，在临床研究中，有50%的iSS患者存在认知障碍。3.
EQ5D分析确定活动能力和疼痛是最常受影响的领域，与HUI3影响的步行和疼痛领域一致。然而，对于听力或认知问题占主导地位的个体，EQ5D可能低估了iSS对HRQoL的影响，因为这些领域不包括在EQ5D中。因此，在缺乏iSS特异性测量的情况下，HUI3可能是评估iSS成人HRQoL的更合适的工具，符合NICE对定制HRQoL仪器的建议。27
此外，HUI3在测量iSS中HRQoL的潜在优越灵敏度可能也反映在仪器的多属性评分显著低于EQ5D。与EQ5D相比，更多的HUI3多属性得分小于零;然而，这可能是由于前面描述的下限和上限效应。33，44
对于有听力问题(EQ5D和HUI3)和耳鸣(EQ5D)的参与者，多属性评分似乎更差。尽管EQ5D焦虑/抑郁域没有将听力作为一个域，但它可能部分地捕捉到耳鸣对HRQoL的影响，因为耳鸣众所周知与焦虑和压力有关。
在我们队列中观察到的得分似乎与患有其他几种复杂神经疾病的患者的得分相似，例如创伤性脑损伤导致的中度残疾患者(平均得分为0.51 [EQ5D，荷兰关税]，中度残疾的平均得分为0.48，中度残疾的平均得分为0.33)，尽管由于人口统计学差异(年龄，研究国家，以及所报告的HUI3和EQ5D疾病的严重程度。45我们研究中EQ5D多属性评分(和VAS值)的平均值似乎也与运动神经元疾病的报告相似:0.57(60)(尽管是在年龄较大的队列中)，46在年龄相似的中风患者中:0.52(53)。37
这项研究的优势在于，它首次测量了iSS中的HRQoL。匿名在线格式有助于接触到更广泛的患者群体并优化招聘机会。这种方法也可能减少与面对面完成问卷相关的偏见。47鉴于iSS的罕见性，本研究的样本量应被认为是大的，因为大多数研究的iSS队列都是单个或青少年。
我们的研究有几个局限性。我们无法独立验证iSS的临床和放射学诊断，包括脑和脊柱MRI。为了缓解这种情况，参与者被要求两次确认他们的诊断:第一次是在同意书中，然后是在研究特定问题中。参与者需要访问数字设备和互联网，这可能会带来选择偏差，而顺序偏差可能会导致问卷以固定顺序呈现，以及由于研究特定问题的回顾性性质而导致的回忆偏差。这项研究主要集中在听力问题上，因为这通常是iSS患者报告的最常见和最早的症状;我们没有收集有关泌尿和肠道问题的数据，研究中使用的两种仪器可能没有捕捉到这些数据。
虽然我们的结果证明了HUI3多属性评分与疾病持续时间之间存在关联，但这一分析应谨慎解释，因为自我感知的HRQoL可能受到其他因素的影响，这些因素在本研究中可能没有被考虑在内，包括个人的应对策略和能力。
由于研究设计的原因，收集到的结果无法与反映iSS临床综合征严重程度的损伤的客观临床测量进行比较。需要进一步的纵向研究来将HRQoL效用评分与临床测量相关联，并确定HUI3是否能捕捉到随时间推移的微小但临床显著的变化。
这项研究发现，iSS患者的HRQoL评分显著降低，这可能与其他复杂的神经疾病相当，突出了解决iSS后果的卫生保健资源需求未得到满足。我们的研究确定了在iSS中HUI3相对于EQ5D的潜在优势，包括听力评估、较低的多属性评分以及HUI3评分与疾病持续时间的相关性(提示面部有效性)。由于缺乏针对iSS的HRQoL测量方法，因此我们建议使用HUI3(或HUI3和EQ5D的组合)来捕捉iSS对HRQoL的影响。
研究资金
研究费用部分由NIHR UCLH BRC耳聋和听力问题主题(BRC-1215-20016-546624)和卫生公用事业公司资助(许可证费用豁免)。本文仅代表作者个人观点，并不代表NHS、NIHR或卫生部的观点。
信息披露
N. Kharytaniuk的工作由NIHR UCLH BRC耳聋和听力问题主题(博士助学金BRC-1215-20016-546624-175870)资助。A.A. Mazaheri, M. Pavlou和D.J. Werring报告没有披露与手稿相关的信息。D.E. Bamiou的时间是由NIHR UCLH BRC耳聋和听力问题主题资助的。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者对帮助传播研究信息的患者团体、慈善机构和组织表示感谢。作者对所有研究参与者的兴趣和时间完成我们的调查表示感谢。作者也感谢HUInc。以及EuroQoL团队提供专业和便捷的服务和支持。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由与伦敦大学学院的转型协议提供资金。
提交并经外部同行评审。处理编辑是José梅里诺，医学博士，哲学硕士，FAAN。
- 收到了2022年2月23日。
- 最终接受2022年6月30日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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