摘要
背景及目的慢性低度炎症通常与心血管疾病和危险因素相关，但与认知能力下降和痴呆的关系尚无定论。我们研究的目的是评估在10年随访后，中年时测量的低度炎症是否与认知能力下降有关。我们假设，通过白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)和高敏CRP (hs-CRP)估计的低度炎症是普通人群认知能力下降的预测因子。
方法这项前瞻性队列研究基于芬兰全国范围内以人群为基础的2000年健康检查调查、2000 - 2001年的补充检查和2011年的后续健康调查。基线和随访时的认知表现通过分类语言流畅性(VF)、词表学习(WLL)和词表延迟回忆(WLDR)进行评估。2001年用IL-6、TNF-α和hs-CRP测量基线低度炎症。用多变量线性模型分析轻度炎症与认知能力之间的关系，该模型调整了年龄、性别、教育程度、APOEε4基因型、2型糖尿病、高血压、高胆固醇血症、体重指数、抑郁症状、吸烟和基线认知。
结果915名年龄在45-74岁之间的参与者(中位年龄54岁，55%为女性)被纳入分析。基线时较高的IL-6和TNF-α预示着10年随访时VF和WLL的较差表现(VF: IL-6 β: - 1.14;p= 0.003, tnf -α β:−1.78;p= 0.008;well: il-6 β:−0.61;p= 0.007, tnf -α β:−0.86;p= 0.03)。在10年随访后，IL-6的升高也预示着VF和WLL的更大下降(VF: β: - 0.81;p= 0.01;β:−0.53;p= 0.008)。基线TNF-α不能预测认知能力下降，hs-CRP不能预测10年后的认知表现或下降。
讨论我们的研究结果表明，中年低度炎症是晚年认知能力下降的独立风险因素。在研究的标志物中，IL-6和TNF-α似乎比hs-CRP更能预测认知能力和下降。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- il - 6=
- 白细胞介素- 6;
- hs-CRP=
- 高灵敏度c反应蛋白;
- 肿瘤坏死因子-α=
- 肿瘤坏死因子;
- VF=
- 语言流畅;
- 你能=
- 此学习;
- WLDR=
- 单词表延迟回忆
低度炎症与许多疾病有关，包括心血管疾病、肥胖、代谢综合征、抑郁和痴呆。1，-，6然而，目前尚不清楚低度炎症是这些疾病的原因还是结果。3.，7还有证据表明，在出现认知障碍或阿尔茨海默病(AD)之前，循环炎症标志物的水平就会升高，8，-，10尽管一些研究还没有发现炎症标志物和认知能力下降之间的联系。11，12然而，很少有前瞻性研究评估了中年时期不同炎症标志物作为晚年认知障碍风险因素的作用。9，10，13，14此外，以前的许多研究都是横断面的15，-，17或者调查老年人群而不是中年人群2，8，11，12，18，-，23导致结果的异质性。到目前为止，低度炎症在认知能力下降和痴呆中的重要性仍然没有定论。
有研究表明，慢性炎症是由脂肪组织分泌的TNF-α和IL-6等细胞因子促进的。24，-，29这些循环细胞因子的存在被认为可以激活大脑中小胶质细胞介导的神经炎症，这被认为是AD病理生理学的一部分。30.我们之前已经表明，较高水平的代谢危险因素和高敏c反应蛋白(hs-CRP)与小胶质细胞激活有关，用[11[C]PBR28 -PET在阿尔茨海默病早期β-淀粉样蛋白积聚典型脑区中的表达。31本研究的假设是，中年低度炎症与认知能力有关，并在以后的生活中下降。为了验证这一假设，我们在基线时检查了915名年龄在45-74岁之间的个体，并评估了3种循环促炎介质TNF-α、IL-6和hs-CRP水平较高是否与10年后认知能力下降有关。该研究采用前瞻性队列设计，以芬兰成年人口为样本。
方法
研究人群
这项研究的基础是芬兰2000年健康检查调查、2001-2002年对一个亚群进行的补充检查以及后续调查，即2011年健康研究，所有这些都是由芬兰健康和福利研究所进行的。32，332000年和2001年在芬兰进行了2000年多学科流行病学调查。这是一项全国性的人口调查，代表了居住在芬兰大陆的芬兰成年人。采用两阶段分层整群抽样方法，从芬兰人口登记处随机抽取了8028名年龄在30岁及以上的成年人。84% (n = 6770)的人接受了健康检查或在家中进行了健康检查。33
在2000年健康检查之后，研究人群的一个子样本在2001年至2002年期间接受了进一步的检查，以便对心血管疾病和糖尿病进行更彻底的研究。1864名年龄在45-74岁之间、居住在芬兰5个中央大学医院城市之一附近的参与者参加了健康2000调查，他们被邀请参加了心血管系统的补充调查。82% (n = 1526)的人参加了补充调查。34原2000年健康调查的参与者仍居住在芬兰，没有拒绝参加调查(n = 1,396)，他们被邀请参加2011年健康调查的后续调查。33
本研究纳入了所有3项调查(2000 - 2001年健康2000调查本身、2001-2002年补充调查、2011年健康2011随访健康检查或2011年家庭检查)的个体。基线时认知测试结果缺失的参与者(n = 15)或随访时认知测试结果缺失的参与者(n = 24)以及基线时未测量IL-6和TNF-α水平的参与者(n = 25)被排除在本研究之外。此外，排除了hs-CRP值为bbb10 mg/L(在补充调查中)的个体(n = 66)，以消除可能的传染病混淆效应。同样，排除了目前正在使用全身性皮质类固醇的个体(N = 22)，以消除对炎症标志物的潜在扭曲作用。有105人拒绝参加随访检查或已经死亡或在随访中失踪。共有915名年龄在45岁至74岁之间的人参与了分析(图1)。
基线测量
在2000年的健康研究中，APOE对那些书面同意使用MassARRAY系统(Sequenom, San Diego, CA)进行DNA取样的人进行基因分型，采用先前描述的修改方案。35在2001年至2002年期间，研究人员测定了参与者的身体质量指数(BMI)，并使用欧姆龙M4血压计(OMRON Matsusaka，日本，OMRON Healthcare Europe b.v.， Hoofddorp，荷兰)测量了他们在久坐状态下的右上臂3次血压。36在分析中使用3个测量值的平均值。通过访谈和问卷调查获得了参与者的病史、用药、教育和吸烟情况。用贝克抑郁量表(BDI)评估抑郁症状。禁食10-12小时后取空腹血样。血清胆固醇值分析如先前报道。33，34使用化学发光免疫测定法测定炎症标志物(hs-CRP、IL-6和TNF-α) (Immulite, Diagnostic Products Corporation, Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, IL, USA)。检测限hs-CRP为0.20 mg/L, TNF-α为1.5 ng/L, IL-6为0.5 ng/L。低于检出限的值用检出限除以2，即hs-CRP为0.1 mg/L, TNF-α为0.75 ng/L, IL-6为0.25 ng/L。
基线和随访的认知测试
选择认知评价的方法来测量认知的不同方面。认知测试包括语言流畅性测试(VF)和学习和保留来自芬兰语版CERAD(建立阿尔茨海默病注册联盟)测试的语言材料。37在基线和随访时测量认知表现。33，34在分类VF测试中，参与者被要求在1分钟内列出尽可能多的动物。一只动物代表一个点。在单词列表学习(WLL)任务中，参与者被要求大声朗读并记住10个单词。然后，在90秒内，参与者被要求回忆尽可能多的单词(即时回忆)。在基线上，如果参与者在第一轮后不能回忆起所有的单词，这个过程重复两次。如果参与者在第一轮中记住了所有10个单词，那么结果是30分。因此，那些在第一轮后回忆起所有10个单词的人的WLL得分为30分，而其他参与者在3轮中回忆起的单词总数为30分。在随访中，虽然在第一轮之后所有10个单词都被记住了，但总共进行了3轮。一个正确的词代表1分。在单词列表延迟回忆(WLDR)测试中，参与者被要求在延迟5分钟后回忆所有10个单词。33，34为了评估认知测试成绩的变化，我们将2000年的认知测试成绩从2011年的认知测试成绩中减去，以负变化表示随访期间认知测试成绩的下降。
协变量
先前报道的认知能力下降的风险因素:年龄，教育程度，APOEε4基因型、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、抑郁症状、BMI和吸烟习惯被用作分析中的协变量。受教育程度以自我报告的正规教育年数来确定。的APOEε4如果参与者有1或2个基因型，则定义为阳性APOEε4等位基因。高血压定义为收缩压≥140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg，或目前使用抗高血压药物。高胆固醇血症定义为在2000年健康检查期间血清总胆固醇水平≥6.5或目前使用抗血脂药物。糖尿病定义为当前使用胰岛素或口服糖尿病药物，空腹血糖≥7.0 mmol/L，或2小时口服糖耐量试验值≥11.1。APOEε4、高血压、高胆固醇血症、糖尿病和吸烟作为二分类变量进行分析。年龄、受教育年限、BMI和BDI评分作为连续变量进行分析。每个协变量具有可用数据的参与者总数见表1。调整后的模型包括所有协变量数据完整的所有个体。
统计分析
首先，从直方图中检查所有变量的正态性。为了达到正态分布，对非正态分布变量(hs-CRP、IL-6、TNF-α和BDI)进行对数变换。通过Wilcoxon秩和检验(年龄)分析了45-74岁的Health 2000主要研究参与者(n = 4,195)与纳入本研究的参与者(n = 915)之间的差异，以及从随访研究中退出的亚人群个体(n = 353)与完成随访的个体(n = 915)之间的差异t检验(其他连续变量)，或χ2测试(性别及APOε4基因型)。
因为之前的研究已经发现了代谢风险因素和认知之间的性别差异，14，38研究人群特征分别为总人口、男性和女性。研究人员与《学生》杂志一起分析了男女之间的差异t用χ检验连续变量2检验分类变量。使用Pearson相关计算炎症标记物和协变量之间的两两相关性。使用多变量线性模型来检验基线炎症参数与随访时认知表现之间的独立关联。解释变量在3个不同的水平上进行调整。模型1根据年龄、性别和受教育年限进行了调整。对模型2进行了额外调整APOEε4基因型，糖尿病，高血压和高胆固醇血症。完全调整后的模型3对上述所有解释变量以及BMI、抑郁症状和当前吸烟情况进行了调整。通过在上述模型中加入基线认知功能，评估炎症参数与随访后认知表现变化之间的关系。从学生化残差中验证了分析的正态性假设。在模型1中测试了年龄和性别对每个炎症标志物与随访时认知表现和随访期间认知能力下降的关系的相互作用。对年龄组别(45-65岁，n = 797, 65-75岁，n = 118)和性别分层分析进行了显著相互作用的相关性分析。差异有统计学意义p所有分析均< 0.05。统计学分析采用SAS JMP Pro 14 (SAS Institute, Cary;数控、美国)。
数据可用性
经当地伦理委员会批准并符合芬兰健康和福利研究所生物库研究领域的合理研究要求，可要求提供匿名数据。申请将提交给芬兰卫生和福利研究所(thl.fi / en / web / thl-biobank /研究者)。
标准方案批准，注册和患者同意
这些研究得到了芬兰赫尔辛基和乌西马医院区流行病学和公共卫生伦理委员会的批准。每位参与者都提供了参与研究的书面知情同意书。
结果
人口统计资料
基线时研究人群的特征见表1。研究参与者的平均年龄(n = 915)，包括413名男性和502名女性，为55.6岁;平均BMI为26.9 kg/m24.6 (SD)。男性的身体质量指数高于女性(27.3 kg/m)2Vs 26.5 kg/m2（p= 0.005)，男性更常患高血压(61.9% vs 47.8%， p < 0.0001)和糖尿病(12.4% vs 7.8%， p = 0.02)。1、2名的226名(33.4%)APOEε4等位基因。在患病率方面没有差异APOEε4男性和女性的基因型。
与“健康2000”主要研究中45-74岁的参与者相比，本研究的参与者更年轻(基线时平均年龄55.6岁对57.3岁;p< 0.0001)，受教育程度更高(受教育年数，平均11.5年vs 10.4年，p< 0.0001)，并且在基线认知测试中表现更好(平均VF评分25.3 vs 23.4，p< 0.0001;平均WLL评分21.3比20.1;p< 0.0001;WLDR平均评分7.2 vs 6.8;p< 0.0001)。没有性别差异(p= 0.18)或携带APOEε4基因型(p= 0.39)。2011年未参加随访检查的个体年龄较大(基线时平均年龄58.9岁vs 55.6岁;p<0.0001)，受教育程度较低(受教育年数，平均10.4年vs 11.5年，<0.0001)，炎症水平较高(中位TNF-α 6.0 ng/L vs 5.5 ng/L;p= 0.0002;中位IL-6 1.7 ng/L vs 1.3 ng/L;p< 0.0001;hs-CRP中位数为1.6 mg/L vs 1.4 mg/L;p< 0.0001)，并且在基线认知测试中表现较差(平均VF评分22.9比25.3，p< 0.0001;平均WLL评分19.7 vs 21.3;p< 0.0001;WLDR平均得分6.3 vs 7.2;p< 0.0001)，但在性别方面各组间无差异(p= 0.43)或APOEε4基因型(p= 0.99)。
炎症标志物与协变量之间的相关性
每种炎症标志物的升高与另一种炎症标志物的升高呈中度相关(IL-6和TNF-α: r = 0.31;phs-CRP和TNF-α < 0.0001, r = 0.25;p< 0.0001, hs-CRP和IL-6: r = 0.35;p< 0.0001)。在已确定的认知能力下降的危险因素中，BMI指数高、年龄大、受教育年限少与所有炎症标志物的高水平有关。Hs-CRP与BMI的相关性高于TNF-α和IL-6。BDI评分越高，IL - 6和TNF-α水平越高(表2)。
基线炎症标志物作为随访认知的预测因子
在仅根据年龄、性别和教育程度调整的模型中，所有研究的炎症标志物都预测了VF、WLL随访时较差的认知表现，但在WLDR随访时没有预测。表3)。在进一步调整后APOEε4基因型、糖尿病、高血压和高胆固醇血症(模型2)，TNF-α和VF之间的相关性仍然显著(β = - 2.41，p= 0.0007)和WLL (β = - 1.03，p= 0.005)， IL-6与VF之间(β = - 1.03，p= 0.004)和WLL (β = - 0.60，p= 0.0024)。在完全调整的模型3中，较高的基线TNF-α预测较低的VF (β = - 1.78;p= 0.08)和WLL (β = - 0.86，p基线IL-6越高，VF越低(β = - 1.14，p= 0.003)和WLL (β = - 0.61，p= 0.007)。每种模型中每种炎症标志物的标准化估计也提供于表3。
炎症标志物作为从基线到随访的认知能力下降的预测因子
在进一步调整年龄、性别、教育程度和基线认知的模型中，TNF-α预测VF的下降幅度更大(β = - 1.41，p= 0.005)和WLL (β = - 0.84，p= 0.007)。同样，IL-6预测VF下降(β = - 0.87;p= 0.002)和WLL (β = - 0.52，p= 0.003)。Hs-CRP与WLL下降相关(β = - 0.25;p= 0.04)。在对模型2中的变量进行调整后，高TNF-α预测较差的VF (β = - 1.26;p= 0.02)和WLL (β = - 0.79，p= 0.02)。此外，IL-6预测VF下降幅度更大(β = - 0.75;p= 0.01)和WLL (β = - 0.52，p= 0.005)。在完全调整后的模型3中，这些关联仍然显著，IL-6和VF下降(β = - 0.81，p= 0.01)和WLL (β = - 0.53，p= 0.008)。在模型2和模型3中，hs-CRP和TNF-α与任何认知测试的下降均无相关性(表4)。
回归模型的解释价值
年龄、性别和受教育年限是解释随访时认知测试成绩方差的驱动协变量(调整后的r2在结合这三个协变量的模型中，VF为17%，WLL为29%，WLDR为22%)。在模型中加入炎症标记物或其他协变量仅略微改善了模型(表3)。在评估上述协变量和认知能力下降的解释值时，也发现了类似的现象(表4)。经年龄、性教育和基线认知测试分数调整后的模型解释价值对VF为24%，对WLL为22%，对WLDR为18%。
的相互作用
年龄和IL-6对模型1随访时所有3项认知测试的相关性存在交互作用(VF):p= 0.0006;将:p= 0.003;WLDR:p= 0.01)，随着认知测试成绩的变化(VF:p= 0.001;将:p= 0.004;WLDR:p= 0.02)。随访时未发现年龄、TNF-α或hs-CRP与认知测试分数的相互作用。在按年龄(45-65岁和65岁以上)分层的模型中，IL-6和VF之间的相关性(45-65岁:β = - 1.03;p= 0.01;65岁以上:β = - 1.26;p= 0.31)， IL-6和WLL(45-65岁:β = - 1.47;p= 0.046;65岁以上:β = - 1.41;p= 0.11)，在完全调整模型中受中年人群驱动。IL-6与VF变化的相关性(45-65岁:β = - 0.46;p= 0.09;65岁以上:β =−2.33;pIL-6与WLL之间的相关性(45-65岁:β = - 0.45;p= 0.04;65岁以上:β = - 1.05;p= 0.17)，仅在低龄组有统计学意义。在两个年龄组中，IL-6与WLDR之间没有相关性。
性别和hs-CRP的相互作用对随访时的WLL有显著影响(VF:p= 0.08;将:p= 0.004;WLDR:p= 0.20)， WLL的变化(VF:p= 0.17;将:p= 0.04;WLDR:p= 0.25)。IL-6和TNF-α无性别相互作用。然而，在模型3中，性别分层分析显示hs-CRP与WLL之间没有关联。
讨论
在这项前瞻性队列研究中，IL-6和TNF-α独立预测了10年随访后VF和WLL的较差表现。在10年的随访中，中年较高的IL-6也预示着VF和WLL的更大下降。在完全调整模型中，Hs-CRP与10年随访表现没有任何关联，TNF-α或Hs-CRP与任何认知测试的下降也没有任何关联。这些结果表明TNF-α，特别是IL-6是认知能力下降的预测因子。我们的研究结果支持了一个假设，即低度炎症与晚年较差的认知表现有关。我们的发现进一步扩展了先前的研究结果，表明低度炎症是认知功能下降之前的一种状态。8，19尽管许多研究已经评估了循环炎症标志物和认知能力下降的预测价值，但大多数研究都集中在老年人身上，2之前对中年人群的前瞻性研究都没有包括本研究中评估的所有三种炎症标志物。8，11，12目前的研究主要包括中年人，在年龄分层分析中，轻度炎症和认知表现之间的关联在中年人中更强。
很少有研究回顾了中年个体纵向前瞻性人群队列设计中低度炎症与认知之间的关系，并且这些研究中测量的炎症标志物各不相同。9，-，11，13，14之前的研究只使用了CRP，13CRP联合IL-6;9红细胞沉降率(ESR)升高;14或由不同炎症标志物组成的综合评分。10，14一个研究。研究人员对12336名中年人进行了为期20年的跟踪调查，使用CRP、血管性血血病因子、纤维蛋白原、因子VIII和白细胞计数作为炎症标志物。10与我们的研究结果一致，他们发现较高的中年炎症综合得分与多项认知测试测量的认知综合得分下降有关。他们的特定领域分析显示，较高的炎症综合得分与记忆力的急剧下降有关，但与执行功能或语言能力无关。与我们的发现相反，他们发现，在20年的随访中，CRP升高与认知能力急剧下降有关。10在Whitehall II研究(n = 5217)中，通过多次认知测试进行了为期10年的随访，发现中年IL-6水平升高与认知能力下降之间存在关联。9与我们的研究一致，没有发现CRP水平升高与认知能力下降之间存在关联。9另一项研究对1719名参与者进行了1-8年的随访(平均4.6年，标准差0.93年)，发现ESR预测老年男性的言语记忆下降更快。14在老年女性中，ESR还与注意力测试的整体表现和语言流畅性较差有关。14檀香山-亚洲老龄化研究(HAAS)报告说，在25年的随访中，用hs-CRP测量的认知能力下降与炎症有关(n = 691)。采用认知能力筛查仪(CASI)评估认知能力。只有当偶发性痴呆病例被包括在内时，结果才有意义。13
此前，健康、衰老和身体组成(Health ABC)研究(n = 2632)表明，轻度炎症与认知能力下降之间存在关联。在这项研究中，患有高水平炎症和代谢综合征的老年人比那些患有高水平炎症但没有代谢综合征的老年人更容易出现认知障碍。2相比之下，健康ABC研究的另一份报告11(n=1,323)未发现CRP斜率或基线水平与认知能力下降之间有任何显著关联。此外，另一项针对老年人(平均年龄77岁)的研究甚至发现，CRP水平升高与认知能力下降的风险降低有关。11，20.在先前的研究中，关于炎症标志物水平升高与认知功能受损之间的关系的不确定结果的一个原因可能是炎症标志物和认知测试是在年龄较大时测量的。2，19，20.考虑到β-淀粉样蛋白的积累(阿尔茨海默病的神经病理学标志)被认为始于中年，并且低度炎症被认为会影响淀粉样蛋白的积累，39对炎症和认知障碍之间关系的研究应该包括中年人和长期的随访期，这一点可能很重要。
在本研究中，较高的TNF-α和IL-6水平预示着较差的认知能力，而hs-CRP与认知功能没有显着相关性。这可能与每种介质的合成和分泌机制有关。TNF-α和IL-6都是由脂肪组织分泌的，而CRP是肝源性的。随着IL-6的分泌，CRP的浓度增加，有人认为，肥胖的脂肪组织分泌的IL-6增加刺激了CRP的产生。3.，40因此，CRP水平的升高可能发生在炎症级联的后期，这可能表明TNF-α和IL-6可能是与脂肪组织相关的炎症更敏感的介质。
我们的研究有几个优势。首先，我们能够评估基线时所有3种炎症标志物与认知及其在随访时的下降之间的前瞻性关联。其次，纳入中年个体使中年炎症评估成为认知能力下降的预测因素。第三，2000年健康检查及其补充检查包括研究参与者的详细信息，这使得对先前报告的认知能力下降风险因素的分析进行调整成为可能。第四，在基线和随访时进行认知测试的长时间随访使我们能够评估从中年到老年的认知变化。也有一些限制应该考虑进去。炎症介质仅在最初的2000年健康调查后的补充检查中测量一次。由于血液样本是在不同的时间点抽取的，因此在进行认知测试时，由于合共病或急性感染的影响，炎症标志物的水平可能会出现波动。然而，我们假设在认知测试和炎症标志物测量之间的1年时间内，合并症不会发生显著变化。此外，排除反映急性炎症的值的努力可能导致排除反映高慢性炎症的hs-CRP水平。41本研究中包括的亚群受教育程度更高，更年轻，在认知测试中的表现略好于同一年龄组的原始健康2000研究人群。同样，那些从后续测试中退出的人的认知测试分数较低，受教育程度较低，年龄也比本研究中的人大。然而，考虑到这些差异，我们的结果可能会被稀释，而不是我们发现的假阳性关联。本研究的另一个限制是，在最初的Health 2000研究中，没有收集到AD病理的生物标志物或其他测量数据，因此临床前阶段AD病理与低度炎症之间的关系仍然未知。应该考虑的最后一个方面是，在这个相对年轻的研究样本中，可能使用比CERAD更敏感的认知表现测量方法。在基线和随访时，CERAD WLL的执行略有不同。然而，没有一个研究参与者在第一轮单词表记忆中得到总分10分，因此，这些差异并不影响我们的结果。总之，我们的研究结果提供了进一步的证据，证明低度炎症先于并预测认知能力下降的发展。考虑到研究人群的平均年龄为55岁，这些结果进一步强调了中年作为预测未来认知能力下降的关键时期的作用，并建议减少认知能力下降的预防措施应针对中年人群。
研究资金
T. Kipinoinen获得了Uulo Arhio基金会的个人赠款和图尔库大学研究生教育奖学金。S. Toppala得到了芬兰医学基金会、Juho Vainio基金会、芬兰大脑基金会(Suomen Aivosäätiö sr)和Maud Kuistila基金会的个人赠款和芬兰国家研究基金(ERVA)的个人费用的支持。J.O.里恩得到了芬兰科学院研究补助金(#310962给J.O.里恩)、西格丽德·尤塞利乌斯基金会和芬兰国家研究基金(ERVA)的资助。M.H. Viitanen由国王古斯塔夫五世和维多利亚女王的共济会基金会资助。L.L. Ekblad得到了埃米尔·阿尔顿基金会和尤霍·瓦伊尼奥基金会的支持。
披露的信息
J.O. Rinne是图尔库临床研究服务中心(首页CSRT Oy)的神经病学顾问。其他作者没有披露相关信息。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
文章处理费由FinELib/图尔库大学资助。
↵*这些作者对这项工作的贡献与第一作者相同。
提交和外部同行评审。执行编辑是琳达·赫尔希，医学博士，博士，FAAN。
- 收到了2022年3月7日。
- 接受最终形式2022年7月1日。
- 版权所有©2022作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
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