摘要
异色性脑白质营养不良(MLD)是一种罕见的遗传性溶酶体疾病。病情不断发展，通常在症状出现后6-14年内出现严重残疾。这种疾病无法治愈，而且用于减缓疾病进展的治疗选择有限。我们描述的情况下，23岁的妇女健忘，步态不稳，跌倒。神经学检查显示行走时右上下肢间歇性张力障碍。阿登布鲁克认知测验(ACE)得分为70/100。MRI序列显示额部为主的萎缩和广泛的白质高信号。排除自身免疫、炎症和肿瘤疾病等鉴别诊断，并考虑遗传诊断。溶酶体酶检测显示低芳基硫酸酯酶与尿硫脂增高，基因检测显示纯合子致病性突变ARSA用于诊断成人发病MLD的基因。她的一个男性兄弟姐妹也有早期认知障碍，并被发现有同样的突变。与专家讨论后提出造血干细胞移植。男性兄弟姐妹死于移植后的多种并发症。第一个病人在移植后24个月，疾病已经停止进展。本病例强调了准确诊断成人发病白质脑病的挑战，并探讨了潜在的治疗策略。一个逐步的方法来鉴别诊断白质疾病被证明。造血干细胞移植可能是一种有效的治疗方法，但需要仔细考虑显著的并发症发生率。
术语表
- 王牌=
- 阿登布鲁克认知测验;
- HSCT=
- 造血干细胞移植;
- MLD=
- 异染性脑白质营养不良
第一节
一名23岁女性，表现为3年进行性健忘、步态不稳和跌倒。她没有病史。
她是正常分娩的产物，具有正常的发育里程碑。直到她十几岁的时候，她都能很好地进行田野运动，并且是一名出色的舞者。在学业上，她一直在班上名列中游，并获得了工商管理的高级文凭。
大学毕业后，她在一份行政办公室的工作中挣扎，结果被解雇了，这让她的父母很惊讶。此后，她在一家服装店从事零售工作。她在操作收银台和IT系统方面也遇到了困难。她在21岁生日时收到了一辆车的礼物，但她无法学会安全驾驶的适当顺序，几个月后就放弃了努力。她的母亲描述说，病人经常不可挽回地丢失物品，并经常重复自己。她需要不断地提醒自己带上私人物品。
她的运动和舞蹈能力下降了，她多次摔倒，她把这归咎于笨拙。睡眠质量很好，但白天她感到疲劳。她否认情绪低落，但变得不那么健谈和孤僻了。
她是3个亲属中最大的一个，有一个20岁的哥哥和一个12岁的妹妹;据报道，两人都很健康。没有其他神经系统疾病或过早死亡的家族史。她不喝酒，不抽烟，也不吸毒。
神经学检查显示脑神经、张力、力量、反射和感觉正常。她的步态以右腿和脚的肌张力障碍为主要特征，行走时右上肢的姿势更为微妙。她走不动了。Romberg检验呈阴性。她在阿登布鲁克认知测验第三版中得了70分，额叶突出和执行功能障碍。脑MRI显示广泛的脑室周围和深部白质信号改变，累及皮质脊髓束和脑干。脑室肿大伴有白质萎缩，胼胝体明显萎缩，小脑萎缩(数字）.
第二节
认知障碍和步态障碍伴白质改变的鉴别诊断是广泛的。必须考虑几种病因分类，包括炎症/自身免疫性疾病(考虑到本病例的进展速度，可能性较小)、感染性疾病(考虑到没有其他感染性症状，可能性较小)、肿瘤性疾病(考虑到进展速度，可能性较小)和神经遗传性疾病(退行性和代谢性疾病)。最初的实验室检查包括全血细胞计数、红细胞沉降率、肾/肝/骨/甲状腺指标、肌酐激酶、血清蛋白电泳、乳酸、维生素B12、叶酸、血清铜和铜蓝蛋白、HIV和梅毒血清学、抗核抗体、ANCA、抗磷脂抗体和广泛的副肿瘤抗体，均正常或阴性。脑脊液分析包括细胞学检查正常;寡克隆条带呈阴性。脑电图未见任何癫痫样活动。由于最初的血液检查和完全正常的脑脊液对神经炎症、感染或副肿瘤病因的影响，因此怀疑是一种遗传介导的疾病，包括线粒体细胞病或代谢过程。
第三节
鉴于在我们的病例中明显没有家族史，常染色体隐性遗传过程被认为。白质营养不良的鉴别诊断是广泛的(表格)，考虑后，订购血清氨基酸谱、长链脂肪酸、维生素A和E、芳基磺化酶A、胆固醇和尿有机酸。溶酶体酶检测显示芳基磺化酶低，尿硫醇脂升高。神经传导研究显示轻度至中度长度依赖的大纤维，感觉为主，脱髓鞘多发性神经病。代谢性疾病遗传面板显示，纯合致病性突变ARSA基因;c.1283C>T (Pro428Leu)，确诊异染性脑白质营养不良(MLD)。脑MRI重新评估显示MLD评分为21分。她的其他兄弟姐妹在同意的情况下接受了测试;她哥哥也有同样的变异。他承认在前几个月有轻微的注意力缺陷，但没有其他症状。在认知测试中，他有轻微的额执行功能缺陷，大脑核磁共振成像和神经生理学结果与他妹妹相似。
第四节
异色性脑白质营养不良(MLD)是一种遗传性溶酶体疾病，是一种进行性且无法治愈的疾病。3.在成人形式中，疾病可能在20-30年内发展，尽管通常个体在症状出现后6-14年内达到最大残疾(尽管结果存在差异)。4在咨询了爱尔兰和英国的专家意见后，为这对兄弟姐妹提供了造血干细胞移植(HSCT)。讨论了广泛的风险概况;在征求知情同意之前，完成了详细的连续能力评估。两名患者都被认为有能力做出明智的决定。移植是在英国曼彻斯特一个有代谢经验的单位进行的。男性兄弟姐妹首先接受了HSCT。移植物失败导致深度发育不全，他接受了第二次HSCT;不幸的是，他出现了输血难治性全血细胞减少症，死于颅内出血。我们的23岁女性患者随后接受了HSCT。移植后立即出现癫痫持续状态，但她很快稳定下来，现在是移植后24个月。 Both cognitive and motor functions have stabilized.
讨论
异色性脑白质营养不良是一种罕见的溶酶体贮积障碍，导致芳基磺化酶a (ASA)的缺乏。全球MLD患病率为每16万人中1.0-1.8人。3.，5，6ASA缺乏导致溶酶体中未降解的硫脂质积累，特别是在髓鞘细胞，即少突胶质细胞和雪旺细胞中。硫脂的储存导致中枢和周围神经系统的进行性脱髓鞘。
临床表现有三种:婴幼儿晚期、青少年和成人发病。欧洲数据显示，成人发病约占20%。3.，7超过150个ARSA已经描述了突变，该患者携带的c.1283C>T (p.Pro428Leu)是常见的成人发病变异。3.临床上，成人发病的MLD的初始症状通常是精神/情感，随后是智力下降和运动症状的出现。
MRI是一种重要的诊断工具。在MLD中，脑MRI通常显示双侧汇合性脑室周围白质改变，以额部为主，早期可能遗漏静脉周围髓鞘。这导致典型的“虎斑病”模式——在我们的病例中没有出现，可能是因为病例所处的阶段，尽管一项小型研究表明只有50%的MLD患者出现“虎斑病”模式。额叶优势和胼胝体萎缩也可在疾病早期看到。在晚期，有进行性皮层下白质延伸，并累及U纤维和进行性萎缩。3.，8，9这些模式可以帮助区分其他诊断，例如，成人发病常染色体显性白质营养不良，MRI显示为顶叶优势，x连锁肾上腺白质营养不良，显示为枕部优势。在线粒体疾病中，在异常白质内可见小的囊肿样病变，累及大脑和小脑白质以及双侧基底神经节。10
MLD的最终诊断通常通过ASA酶活性定量和遗传分析相结合来实现。值得强调的是，低ASA活性可以在假性缺乏中看到。在这种情况下，尿硫脂排泄可以区分MLD和假性缺乏症。
目前，没有治疗MLD的有效方法。近年来，有三种治疗方法引起了人们的关注:造血干细胞移植、酶替代疗法(ERT)和基因疗法。HSCT被广泛接受为早期MLD的治疗选择。移植患者的HSCT神经病理学研究显示少突胶质细胞数量较高。供体巨噬细胞消化累积的硫脂脂，对少突胶质细胞具有神经保护作用。这表明造血干细胞移植支持少突胶质细胞的存活、增殖和分化，从而通过保存髓磷脂而改善。周围神经病变很少或无应答报道。11，12来自2个小型欧洲研究的患者经历了移植物抗宿主病和/或疾病快速进展，但个体患者早期治疗的生存期更长，大运动预后优于非移植对照组。13，14
小鼠模型中的ERT显示外周组织中的硫脂储存有所减少，但在人类受试者中没有显示出有益的效果。3.基因治疗(含或不含ERT)似乎很有希望，但在成人发病的MLD中还没有发表的试验。腺相关载体(AAV)基因治疗在动物研究中显示出治疗白质营养不良的希望。这种治疗方法可能在未来提供对突变或缺失酶的长期纠正。15
其临床表现的罕见性和可变性使得MLD在成年期的诊断变得困难。正如本例所示，这一困难可以通过系统的诊断方法来克服。这些病例还突出了诊断后出现的挑战:面对持续下降的症状管理与可能导致非常显著发病率或死亡率的新疗法之间的艰难选择。
研究资金
作者报告说没有针对性的资金。
信息披露
作者未报告相关披露。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
第一作者感谢所有作者，特别是O'Dowd博士和Fearon博士，感谢他们的批判性评论和智力支持。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Whitley Aamodt，医学博士，公共卫生硕士。
↵*这些作者对这项工作做出了同样的贡献。
- 收到了2022年1月25日。
- 最终接受2022年8月23日。
- ©2022美国神经病学学会首页
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