文摘
背景和目标超试验表明,ultra-early和短期氨甲环酸治疗蛛网膜下腔出血后没有改善临床结果在6个月。包括患者的比例预计nonaneurysmal蛛网膜下腔出血。在这篇文章的研究中,我们将调查是否ultra-early和短期氨甲环酸治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者在6个月改善临床结果。
方法超试验是一个多中心、前瞻性、随机、对照、开放性试验盲法评估结果,7月24日之间进行的,2013年和2020年1月20日。蛛网膜下腔出血41 CT证实后,病人被分配到要么ultra-early和短期氨甲环酸治疗与常规治疗或常规治疗。在这篇文章的分析,我们包括所有超参与者证实动脉瘤在CT血管造影和/或数字减影血管造影。主要终点是在6个月的临床结果,评估改良Rankin规模(夫人),一分为二成一个优秀(0 - 3)和(4 - 6)的结果。
结果813年超试验经历了动脉瘤性蛛网膜下腔出血的患者,409例(50%)被分配到氨甲环酸组,404例(50%),对照组。意向处理分析,233年,405名(58%)患者238年氨甲环酸组和对照组的399名(60%)患者有很好的临床结果(调整优势比(aOR) 0.92;95%可信区间0.69 - -1.24)。没有二次结果显示治疗组之间的显著差异:优秀的临床结果(0 - 2)夫人(优势比0.76;95%可信区间0.57 - -1.03),全因死亡率在30天(优势比0.91;95%可信区间0.65 - -1.28),和全因死亡率在6个月(优势比1.10;95%可信区间0.80 - -1.52)。
讨论Ultra-early和短期氨甲环酸治疗没有改善临床结果在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者6个月,因此不能推荐。
试验注册信息ClinicalTrials.gov(NCT02684812;提交日期2016年2月18日,2013年7月24日,第一个病人登记)。
证据的分类本研究二类提供证据证明氨甲环酸不改善结果与动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者。
术语表
- 位差=
- 四分位范围;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 夫人=
- 优势比
动脉瘤性蛛网膜下腔出血是一种疾病的高发病率和死亡率。可怜的结果包括最初出血的主要原因和后续动脉瘤的早期脑损伤和出血。1,2预防再出血最有效的方法是早期的闭塞动脉瘤。不幸的是,大多数出血发生在首次出血后的头几个小时前动脉瘤闭塞在逻辑上可以执行。3,4进一步预防再出血可能是通过纤溶治疗。5,6最近,超试验表明,ultra-early和短期氨甲环酸没有改善临床结果在6个月。7因为务实的设计试验,是氨甲环酸的管理后头部CT-confirmed自发性蛛网膜下腔出血,包括15%的病人没有动脉瘤血管成像,如预期。众所周知,nonaneurysmal蛛网膜下腔出血患者的临床过程更良性的,出血很少发生,8,9这可能会稀释氨甲环酸的影响。这种事后分析的主要研究问题的超试验如下:ultra-early和短期氨甲环酸治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者在6个月改善临床结果。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
超试验之前已经发表的协议(links.lww.com/WNL/C394)。7,10简单地说,超试验是一个随机、对照、多中心、非盲试验盲法评估结果。试验是在8治疗中心和16之间的转诊医院7月24日,2013年和2020年1月20日。执行的研究是符合赫尔辛基宣言的原则和协调的国际会议良好的临床实践指南,并注册ClinicalTrials.gov(NCT02684812)。阿姆斯特丹大学医学中心的伦理委员会(联电阿姆斯特丹,阿姆斯特丹,荷兰)批准试验协议(2012 _160 # 2012370)。知情同意过程的描述之前已经出版。7
病人
超试验的入选标准是成人患者承认参与提到医院或治疗中心之一。患者包括如果他们24小时内症状显示蛛网膜下腔出血,与41 CT-confirmed蛛网膜下腔出血。排除标准没有荷兰语或英语语言的熟练程度;perimesencephalic出血模式在CT结合格拉斯哥昏迷评分分数没有焦点的13 - 15神经赤字入学或意识丧失;创伤性蛛网膜下腔出血CT模式;持续治疗深静脉血栓或肺栓塞;历史的血凝过快障碍;怀孕;严重肾功能衰竭(血清肌酐> 150µmol / L),在24小时内或即将死亡。事后分析,我们另外排除病人没有证实诱发颅内动脉瘤在CT血管造影和/或数字减影血管造影。 The definition of a subarachnoid bleeding pattern is described in the supplementary appendix (page 3,links.lww.com/WNL/C393)。
随机化、屏蔽和程序
后立即确认由头部CT扫描,蛛网膜下腔出血患者随机分配(1:1),氨甲环酸(cyklokapron,辉瑞)治疗与常规治疗(氨甲环酸组)或常规治疗(对照组)。与安全网络系统分层随机化进行根据交换块(随机块大小;最多12)治疗中心。患者、调查人员和卫生保健提供者没有失明的随机化的结果。尽快随机化后,病人的凝血组1 g的丸氨甲环酸静脉注射,紧随其后的是持续静脉输注1 g每8小时。氨甲环酸政府开始一直持续到动脉瘤治疗或最多24小时,哪个是第一位的。7氨甲环酸治疗停止当病人,或其合法授权代表,拒绝进一步参与超审判。
结果
主要结果是改良Rankin规模(夫人)得分为0 - 3在蛛网膜下腔出血后6个月。研究护士,谁是训练有素的按照标准程序和盲法随机化的结果,评估了夫人的标准化和验证电话采访时说。11,- - - - - -,13次要结果包括优秀的临床结果(夫人得分0 - 2)和序数夫人的转变分析分数在6个月(敏感性分析)和全因死亡率在30天,6个月后最初的出血。
怀疑动脉瘤的随机化前和治疗后再出血(s)被定义为突然神经恶化与复发出血的重要参数暗示变化不经CT或突然增加新鲜血液的生产从外部心室流失。CT-confirmed出血被定义为一个增加蛛网膜下腔出血的CT与先前的调查。延迟脑缺血的定义根据多学科研究机构的标准。14Per-procedural血栓栓塞事件被定义为通过减少或停滞的对比的动脉或静脉流出没有放缓方面血管痉挛和被治疗干预neuroradiologist得分。其他严重不良事件的定义是补充附录中列出(3 - 6页,links.lww.com/WNL/C393)。
统计分析
功率计算的原始超试验是基于氨甲环段减少再出血率从17%到3.9%,假设一个好的临床结果将发生在77.1%的自发性蛛网膜下腔出血患者接受氨甲环酸和69.0%的患者标准治疗。所需的样本量,权力的1型错误率为0.05 80%,考虑到nonaneurysmal蛛网膜下腔出血和一些取款,950名患者。
一个独立的数据和安全监测委员会评估参与者的安全,试验的进展,干预的疗效。蒙蔽临时分析招生后一半的病人(n = 475)。
我们分析了数据根据意向处理原则。正常的数据探索了一个正常的qq Shapiro-Wilk情节和测试的测试(统计测试阈值0.9)。基线特征和数据有关凝血用量由描述性统计总结。分类变量是报告为百分比,连续变量正态分布与SDs,平均值和非正态分布的变量作为中位数和四分位范围(差)。χ组差异进行了分析2测试,独立T测试,Fisher精确检验或Mann-WhitneyU测试,根据数据的分布。主要结果和主要二次结果,多变量逻辑回归是用来计算优势比(ORs)和调整或(aOR)治疗中心的影响和潜在的差异(p< 0.2)的基线特征。我们另外as-treated执行分析。对于更详细的信息,我们发布的统计分析计划。15统计分析使用IBM SPSS统计软件,版本25 (、IBM公司,纽约Armonk)。
数据可用性
作者报告使用的所有相关数据进行研究。所有数据请求都应该提交首席研究员(官员)考虑。访问匿名数据审核后授予。
结果
病人
7月24日之间的超审判招收了955名参与者,2013,7月29日,2019。2020年1月20日最后后续执行。对这篇文章的分析,我们包括813例(85.1%)曾动脉瘤经CT血管造影或数字减影血管造影。大多数被排除在外的患者(135 142 95.1%)nonaneurysmal出血。在4垂死的病人,没有执行额外的血管造影成像,在3例,CT血管造影无法说明的是由于脑灌注不足因为高颅内压蛛网膜下腔出血。包括患者的平均年龄为58.4岁(12.5 SD),和71.1%是女性。破裂动脉瘤是706年,813名(87%)患者接受治疗。蛛网膜下腔出血治疗的平均时间从确认是14.0小时(差5.0—-20.0)。
干预
的813患者中,409例(50.3%)被分配到氨甲环酸组,404例(49.7%),对照组(表1eTable 1links.lww.com/WNL/C393)。在氨甲环酸组,16例(3.9%)患者没有接受氨甲环酸,在对照组中,2例(0.5%)接受氨甲环酸(图1)。1例病人,分配给氨甲环集团不确定氨甲环酸是管理这个病人是因此而被排除在as-treated分析(eTable 2,补充附录页8 - 9)。氨甲环酸是管理195分钟(IQR 130 - 340;发病后n = 367)和74分钟(IQR 49 - 132;n = 369)后确认41蛛网膜下腔出血的CT。氨甲环酸是最频繁中断,因为动脉瘤治疗开始(252 409例,61.6%;eTable 3,补充附录第10页)。患者接受中等剂量的2.0克(差1.4—-3.1)。
结果
夫人分数蛛网膜下腔出血后6个月405年评估凝血组的409名患者(99.0%)和399年的404名患者(98.8%),对照组(图1)。意向处理分析,233年,405名(57.5%)患者238年氨甲环酸组和对照组的399名(59.6%)患者有很好的临床结果(分数夫人0 - 3;或0.92,95%可信区间0.77 - -1.22)。调整后对初始治疗中心和费舍尔年级41 CT扫描,或调整为0.92,95%可信区间0.69 - -1.24。没有二次结果显示治疗组之间的显著差异(图2和表2)。as-treated分析的结果符合意向处理分析的结果(eTable 4,补充附录11页,links.lww.com/WNL/C393)。
* 9个病人失访。堆叠柱形图改良Rankin量表上的得分(- 6)。得分为0表示没有症状,1没有临床意义上的残疾,2轻微残疾(病人能够照顾自己的事务没有援助但无法执行所有以前的活动),3中度残疾(病人需要一些帮助,但能够独立行走),4中等严重残疾(病人无法参加身体需求没有援助,无法独立行走),5个严重残疾(病人需要持续的护理和关注),和6死亡。之间没有统计上的显著差异氨甲环酸组和对照组得分与单变量的总体分布顺序变化分析(常见的或,0.78;95%置信区间,0.59 - -1.03),调整后治疗中心和费舍尔年级(或调整常见,0.83;95%可信区间0.64 - -1.07)。或=比值比。
严重不良事件
意向处理分析,随机化之前,动脉瘤治疗后再出血发生在46岁的409名(11.2%)患者凝血组和65年的404名(16.1%)患者对照组(或0.66,95%可信区间0.44 - -0.99),而CT-proven出血动脉瘤治疗前发生在39岁的409名(9.5%)患者凝血组和56岁的404名(13.9%)患者对照组(-1.01或0.66,95% CI 0.42)。之间没有联系随机化和动脉瘤治疗前和治疗后再出血率和氨甲环酸的as-treated分析(或0.71,95%可信区间0.48 - -1.07)。非动脉瘤患者的治疗,随机化之前,动脉瘤治疗后再出血发生在107年的45(42.1%)患者和CT-proven出血动脉瘤治疗前107名(30.8%)患者发生在33。没有动脉瘤治疗的患者比例和出血较低,虽然不明显,氨甲环酸组的价格相比对照组(所有出血:18 49(36.7%)和27的58名(46.6%)患者,p= 0.31;CT-proven出血:12 49(24.5%)和21的58名(36.2%)患者,p= 0.19)。意向处理分析显示无显著联系氨甲环酸治疗和延迟脑缺血(或0.99,95%可信区间0.72 - -1.36),在血管内动脉瘤栓塞治疗(或0.81,95%可信区间0.48 - -1.38),颅外血栓形成(或0.70,95%可信区间0.22 - -2.23;表3或其他严重不良事件(eTable 5,补充附录12 - 13页,links.lww.com/WNL/C393)。as-treated分析还显示无显著差异在任何严重不良事件(eTable 6日补充附录页14日至15日)。
证据的分类
本研究二类提供证据证明氨甲环酸不改善结果与动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者。
讨论
在这种事后的分析超审判,ultra-early和短期氨甲环酸治疗开始后立即诊断一个动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者并没有导致改善临床结果后6个月。
纤溶治疗蛛网膜下腔出血患者几十年来一直是一个有争议的话题。随机对照试验与长期政府的氨甲环酸4周没有改善临床结果由于缺血性并发症的增加。16,- - - - - -,18审判短期氨甲环酸治疗最多72小时显著降低再出血的发生,没有一个并发增加延迟脑缺血的发生。然而,这次审判是动力不足的临床结果分析。6最近,超试验的结果显示,患者的临床结果没有显著差异ultra-early和短期氨甲环酸治疗除了标准治疗相比,患者标准治疗。7正如所料,务实的设计超试验导致不可避免的包含许多患者没有动脉瘤血管成像。虽然这是考虑在最初的力量计算,它可能导致稀释的氨甲环酸的影响。因此,我们只执行这个事后亚组分析在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者。
在我们的力量计算,我们认为相对风险降低至少75%的出血的发生。在这项研究中,我们发现一个相对风险降低34%。在样本容量的计算,我们确定的再出血率17%,最先进的蛛网膜下腔出血患者管理没有氨甲环酸,这是基于我们自己的数据19(所有出血16%,CT-proven出血12%),(然后)最近的另一项研究支持了由郭et al。20.在动脉瘤性蛛网膜下腔出血(再出血率21.5%)。与先前的研究相比ultra-early纤溶治疗蛛网膜下腔出血后,显示出血率大约12%的对照组,决定再出血率在我们的计算可能被高估了。6,21事后的分析结果超试验显示出血率16%的对照组(CT-proven出血14%),略低于再出血率用于样本容量的计算。这可能会导致缺乏发现治疗组之间的差异。然而,由于出血率之间的差异样本容量计算和我们的结果是非常微妙的,我们认为决定再出血率的影响中使用我们的力量计算缺乏组之间的差异很小。此外,临床结果显示趋势的点估计与氨甲环酸治疗的患者更糟的结果。其它解释差异的相对风险减少如下:首先,尽管快速确认蛛网膜下腔出血41 CT和氨甲环酸ultra-early战略管理已经在转诊中心,氨甲环酸还是平均发病后195分钟后管理。与先前的试验相比,氨甲环酸的时间管理在我们的研究相当迅速。然而,正如前面我们已经表明,发作之间的平均时间间隔是180分钟,出现再出血大部分出血可能是不可避免的。19避免这些早期再出血的唯一方法是管理氨甲环酸在送往医院之前的环境中,这是不可取的,只要蛛网膜下腔出血不能区别其他医院到来之前(缺血)中风类型;第二,因为动脉瘤闭塞进行相对较早(中位14小时),出血的比例,可以阻止我们的研究的治疗策略大大减少。由于这出血占相对较小的份额,可以避免在超试验中,氨甲环酸对临床结果的影响可能被稀释。
尽管显著减少再出血患者在氨甲环酸的意向处理分析,临床结果在6个月没有改善。具体来说,临床结果显示趋势的点估计与氨甲环酸治疗的患者更糟的结果。换句话说,尽管出血的发生与贫穷相关的结果,1氨甲环段减少出血并没有导致改善临床结果。因为病人随机氨甲环酸没有延迟脑缺血或血栓栓塞并发症的风险增加,其他也许未知,病理生理的途径可能是受到氨甲环酸的不利影响,导致继发性脑损伤。一个可能的解释可能会增加,或延迟复苏,早期脑损伤。早期脑损伤,定义为初始损伤在第一个72小时后蛛网膜下腔出血,通常评分由世界神经外科医生联合会或狩猎和赫斯规模。22参与早期脑损伤的病理生理机制之一是microthrombosis,和在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的一半,缺血性病变可以看到diffusion-weighted MRI发病后72小时内和动脉瘤治疗前。22,23ultra-early氨甲环酸的使用可能会导致降低microthrombi退化,因此,可能会导致更严重的伤害或延迟复苏早期脑损伤。这个假说是由前一个随机对照试验的研究小组,这表明,氨甲环酸无意义的有益影响临床结果在蛛网膜下腔出血患者正常的意识水平,但无意义的不利影响患者的临床结果受损的意识水平。17
我们的研究也有一些局限性。通过选择证实动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者,随机化的,这可能导致治疗组之间的差别。然而,治疗组之间的基线特征是均匀分布的,除了费舍尔得分。超试验是一个研究者发起的试验以最少的资金,结合实际设计,阻碍了失明和氨甲环酸治疗,治疗可能导致偏见。出于同样的原因,安全评估结果没有蒙蔽。
这是最大的影响研究氨甲环酸在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的临床结果。其他优势全国参与研究和微不足道的数量的患者失访。
总之,ultra-early和短期氨甲环酸治疗的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者临床结果没有导致一种改进的6个月。我们的数据不建议氨甲环酸治疗蛛网膜下腔出血患者。
研究资金
溺爱Ohra(项目编号1202 - 031)。
信息披露
M.D.I. Vergouwen报道荷兰心脏基金会的资助(2018年建立临床研究员格兰特t076)。从顾问Nuvasive J.F.C.狼报告个人费用,从齐默Biomet个人费用,个人费用从安全的整形外科,个人费用从EIT /约翰逊和约翰逊,在提交工作。收听距离Boogaarts报告咨询费用的部门内梅亨大学医学中心神经外科奈梅亨Stryker神经与血管的。C.J.M. Klijn报告赠款建立临床研究员格兰特荷兰心脏基金会(批准号2012 t077),从阿斯帕西娅赠款,资助来自荷兰卫生研究与发展组织,ZonMw(批准号015008048),资助来自荷兰的支持心血管研究倡议,由荷兰支持心脏基金会CVON2015-01:相反,荷兰和大脑的支持基金会(HA2015 01·06),在提交工作。r . van den Berg报告咨询费用不相关的研究和教学活动从Cerenovus神经与血管的。C.B.L.M. Majoie报告从荷兰CVON /心脏基金会赠款,资助来自欧洲委员会资助从荷兰健康评估程序,从双胞胎基金会赠款,资助来自Stryker外Nico-Lab的提交工作,是一个股东,公司关注的是使用人工智能医学图像分析。G.J.E. Rinkel报告没有披露相关的手稿。Nico-Lab Y.B.W.E.M.鲁斯是一个小股东。其他作者的报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人参与这个实验,没有他们,这个试验不可能是不可能的。作者还要感谢所有参与中心的研究小组的数据收集。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
零假设的这篇文章发表在神经学之间的合作努力首页®和CBMRT。
超coinvestigators列出links.lww.com/WNL/C392。
提交和外部同行评议。worral处理编辑器是布拉德,医学博士,MSc, FAAN。
类的证据:NPub.org/coe
零假设:NPub.org/Null
- 收到了2021年11月19日。
- 接受的最终形式2022年7月11日。
- ©2022美国神经病学学会的首页
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