文摘
背景和目标评估是否等离子体生物标志物的淀粉样蛋白(Aβ42 / Aβ40),τ(p-tau181和p-tau231),和neuroaxonal损伤(神经丝轻链(NfL))检测跨种族的大脑淀粉样变。
方法个人参加那些自认为非裔美国人的记忆和衰老的研究(AA) 1:1匹配认同非西班牙裔白人(NHW)个人年龄、APOEε4载体状态和认知状态。每个参与者接受了血液和脑脊液收集和淀粉样宠物在103年执行参与者(68%)。等离子体Aβ42 / Aβ40高性能immunoprecipitation-mass光谱法分析测定。等离子体p-tau181 p-tau231, NfL被Simoa测量分析。CSF Aβ42 / Aβ40和淀粉样宠物状态被用作主要和次要参考标准的脑淀粉样变,分别。
结果有76配对的AA和NHW参与者(n = 152)。AA和NHW组,年龄中位数为68.4年,42%的人APOEε4运营商,91%是认知正常。AA不太可能比NHW参与者大脑淀粉样变CSF Aβ42 / Aβ40 (22% vs 43%积极;p= 0.003)。接受者操作特征曲线下的面积的CSF Aβ42 / Aβ40状态与等离子体生物标志物是如下:Aβ42 / Aβ40 0.86 (95% CI 0.79 - -0.92);p-tau181, 0.76 (0.68 - -0.84);p-tau231, 0.69 (0.60 - -0.78);NfL, 0.64 (0.55 - -0.73)。与等离子体模型预测CSF Aβ42 / Aβ40状态Aβ42 / Aβ40包括协变量(年龄、性别、APOEε4运营商地位,种族,和认知状态)、种族的概率并不影响脑脊液Aβ42 / Aβ40积极性。在相似模型基于等离子体p-tau181 p-tau231,或NfL, AA参与者一个低概率的CSF Aβ42 / Aβ40积极性(优势比为0.31 (95% CI 0.13 - -0.73), 0.30(0.13 - -0.71),和0.27(0.12 - -0.64),分别)。淀粉样宠物的模型状态产生了类似的结果。
讨论模型预测脑淀粉样变使用高性能等离子Aβ42 / Aβ40分析可以提供一个准确和一致的测量大脑淀粉样变的AA和NHW团体,但是模型基于等离子p-tau181 p-tau231, NfL可能执行不一致,可能导致误诊的AA个人不成比例。
术语表
- AA=
- 非裔美国人;
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 自抗扰控制器=
- 阿尔茨海默病研究中心;
- AUC=
- 曲线下的面积;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- 位差=
- 四分位范围;
- LP=
- 腰椎穿刺;
- 国家橄榄球联盟=
- 神经丝轻链;
- NHW=
- 非西班牙裔白人;
- 或=
- 优势比;
- p-tau181=
- τ磷酸化在181位置;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- 中华民国=
- 接受者操作特性;
- SUVR=
- 标准摄入值比;
- t-tau=
- 总τ;
- UDS=
- 统一的数据集
生物标志物的阿尔茨海默病(AD)使用大脑病理学研究,临床试验,对各种迹象和记忆诊所,包括确定认知障碍的病因可能与广告或其他原因。淀粉样宠物是一种行之有效的技术来确定一个人是否有显著的脑淀粉样变可能会引起或导致认知障碍;然而,淀粉样宠物是昂贵的和有限的可用性。1脑脊液生物标志物也高度准确预测脑淀粉样变和不太贵,但有经验的临床医生需要进行腰椎穿刺(LP)程序,和一些个人认为有限合伙人入侵。2一些商业分析可以用来测量浓度的CSFβ-amyloid (Aβ)肽42 (Aβ42)Aβ40,总τ(t-tau),和τ磷酸化在181位置(p-tau181),图中已经建立起了符合大脑淀粉样变。3,- - - - - -,5
生物标志物被切断大脑淀粉样变的已定义的军团主要由非西班牙裔白人(NHW)个人,然后应用到所有人。然而,一些研究发现低水平的CSF t-tau p-tau181在非洲裔美国人(AA)个人与NHW个人相比,即使调整因素,如年龄、性别、APOEε4载体状态和认知障碍。6,- - - - - -,9为什么AA人较低水平的CSF t-tau p-tau181是未知的,可能是由于不同的医学并存病,生物因素或健康问题社会决定因素。8,10,11无论潜在的原因,这些差异CSF生物标记物的效用具有重要意义。应用生物标志物的短裤中定义NHW组的生物标志物可能尚未研究过主题另一组额外的测试,不正确的医疗管理,错过了治疗的机会AD-specific疗法,和更低的招生广告的临床试验。9,12然而,它也很有问题调整医疗测试基于种族的解释,特别是考虑到异质性表现在种族和种族的动态特性,因为它是一个社会,而不是一个生物结构。9,13,14它会比使用广告生物标记跨种族和族裔群体进行准确和一致。另外,构成种族差异的因素进行调整广告生物标志物(如医学并存病)可能更有效和可概括的组。
在过去的3年,blood-based生物标记的快速发展为广告。15PrecivityAD C2N诊断提供的测试,其中包括高精密测量等离子Aβ42 / Aβ40和APOEproteotype通过质谱分析,目前可供临床使用。16,17多个等离子体p-tau亚型也可以用作生物标记的大脑淀粉样变,包括p-tau181,18、19p-tau217,20 - 22和p-tau231。23等离子体神经丝轻链(NfL)也可能是有用的作为一个非特异性的标志neuroaxonal受伤。24至关重要评估这些化验是否准确、一致预测在不同的种族和族裔群体大脑淀粉样变。在这项研究中,一个最大的群AA患者脑脊液生物标志物和淀粉样宠物信息被用于检查这些参考措施之间的关系与C2N大脑淀粉样变的诊断PrecivityAD测定血浆Aβ42 / Aβ40以及Simoa p-tau181免疫测定,p-tau231, NfL。
方法
参与者
这项研究分析了样本和数据从查尔斯·f·和乔安妮骑士阿尔茨海默病研究中心(ADRC),其中包括最大的群体之一的AA个人在广告研究经历了CSF集合或淀粉样宠物。队列由社区老年人从圣路易斯地区招募,包括参与者没有认知障碍,参加研究的记忆和衰老在圣路易斯华盛顿大学。参与者进行了临床和认知评估使用统一的数据集(UDS)25包括临床痴呆评定(CDR)26和细微精神状态检查。27UDS包括hillingshead的实验2因子指数的社会地位,28分配一个基于参与者的教育水平和社会阶层的参与者的职业家庭。是否存在高血压或糖尿病是临床医生指出的。种族和性别认同。
参与者与脑脊液生物标记信息和足够的整除的等离子体可用于分析被认为是包容。每个认同AA参与者都1:1配对认同NHW参与者通过计算机算法。参与者的年龄时等离子体收集(2年内),APOEε4状态(载体或noncarrier)和认知状态时等离子体集合(认知正常(CDR 0]或认知障碍(CDR > 0])。如果> 1 NHW参与者匹配一个AA的参与者,参与者与最接近的年龄被选中。
标准协议的审批、登记和病人同意
书面知情同意了所有的参与者和他们的研究合作伙伴。所有程序都是通过华盛顿大学人类研究保护办公室。
基因分型
的APOE基因型是由基因型决定rs7412和rs429358 TaqMan基因分型技术。29日基因决定了性chromosome-specific分析和性别在这群里的所有人都一致。
脑脊液和血浆收集和分析
脑脊液和血液样本收集每个参与者在单个会话约8我隔夜空腹如前所述。5,30.脑脊液浓度Aβ40、Aβ42 t-tau, p-tau181衡量化学发光酶免疫分析法使用完全自动化平台(LUMIPULSE G1200;Fujirebio)。CSF NfL通过商业酶联免疫试剂盒测定乌曼(诊断)。等离子体Aβ42和测量Aβ40 C2N诊断商业实验室PrecivityAD immunoprecipitation-mass光谱法测定。16血浆p-tau181和p-tau231测定在临床化学实验室,哥德堡大学使用内部单分子数组(Simoa)化验HD-X分析仪(Quanterix),如前所述。19,23测定了血浆NfL Quanterix Nf-Light HD-X分析仪测定包华盛顿大学。所有化验是由人员盲目参与者的信息。
淀粉样宠物
参与者进行了动态扫描与florbetapir (n = 48)或匹兹堡化合物B(加以;n = 55)配合结构磁共振成像扫描。地区30 - 60分钟的数据加以接受窗口和50 - 70分钟窗口florbetapir被转换为标准摄入值比率(SUVRs)使用小脑灰色作为参考和部分体积修正使用几何传递矩阵方法基于Freesurfer分割。31日值发生淀粉样蛋白沉积的地区早期的广告平均在一起代表的意思是皮质SUVR,转换为Centiloid使用以前公布的方程。32,33
统计分析
认同种族差异的重要性的评估为连续变量和χWilcoxon等级和测试2为分类变量或Fisher精确测试。种族差异的covariate-adjusted意义进行评估使用协方差分析模型与生物标志物浓度测量结果,认同种族作为预测变量,和协变量包括年龄、性别、APOEε4载体状态和认知状态(正常认知能力的(CDR = 0)或认知障碍(CDR > 0])。自然对数转换值模型用于脑脊液和血浆p-tau181 NfL,积极倾斜。模型包括种族和之间的交互APOEε4载体地位也被评估。
CSF Aβ42 / Aβ40状态被选为大脑淀粉样变性的主要参考标准,因为所有的个人在研究脑脊液和血液收集在同一会话,而只有一个subcohort淀粉PET扫描内执行2年的CSF /采血。积极CSF Aβ42 / Aβ40定义了CSF Aβ42 / Aβ40 < 0.0673,截止,最大限度地杰出淀粉样宠物的地位在一个重叠群接受者操作特征曲线下的面积(ROC AUC)为0.97。34淀粉样宠物积极性以前定义为一个意味着加以皮质SUVR > 1.42, florbetapir > 1.19。32,35逻辑回归模型实现与CSF Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物作为测量结果和每个等离子体生物标志物作为预测变量。协变量调整模型包括认同种族、性别、年龄、APOEε4载体状态和认知状态。模型,除了包括种族和之间的交互APOEε4载体状态或种族和等离子体生物标志物水平进行评估。差异ROC auc DeLong测试评价。36
统计分析是实现使用SAS 9.4 (SAS研究所Inc .)。情节与GraphPad棱镜版本创建9.2.0 (GraphPad软件)。所有p值来自双向测试,结果被认为具有统计学意义p< 0.05。
数据可用性
数据合格的调查员要求骑士自抗扰控制器(knightadrc.wustl.edu/Research/ResourceRequest.htm)。
结果
参与者的特征
根据入选标准的CSF生物标记信息和足够的等离子体可用于分析整除,79 AA和775 NHW参与者可能符合条件的研究。每个AA参与者都1:1配对NHW参与者的年龄,APOEε4载体状态和认知状态。3 AA参与者不能匹配NHW参与者并不包括在这项研究。最后的研究对象包括共有152名参与者(76 AA和76匹配NHW)贡献了样本进行了测量等离子体生物标志物(见表1群体特征)。淀粉PET扫描了两年内的等离子体在49 AA(64%)和54 NHW(71%)参与者(eTable 1,links.lww.com/WNL/B978)。所有AA参与者发现他们作为非西班牙裔的种族。
AA和NHW组,年龄中位数为68.4年,42%进行至少1APOEε4等位基因(8%)ε4该等位基因,9%的人认知能力受损所定义的CDR > 0。在痴呆严重程度没有区别种族的CDR。AA和NHW团体都是受过良好教育(中位16年的教育),但AA组略低社会地位比NHW集团以社会地位的hillingshead的实验因子指数(2.0中位数(四分位范围(差)2.0 - -3.5)和2.0 (IQR 1.0 - -3.0),分别;p< 0.002)。因为AA和NHW参与者在多年的教育没有显著差异,这表明中等职业水平的户主AA组低(例如,更少的AA参与者住在家庭由高管/主要专业人士)。与NHW个人相比,AA的个体更有可能有高血压(67% vs 45%;p= 0.006)或糖尿病(28% vs 5%;p= 0.0003)。
脑脊液和血浆生物标志物的竞赛
CSF Aβ42和Aβ40浓度AA和NHW组之间没有显著差异(表1)。然而,AA人有更高的CSF Aβ42 / Aβ40(平均0.0874(差0.0681 - 0.0935)和0.0719 (0.0477 - 0.0870);p< 0.0001),降低淀粉样宠物Centiloid(平均2.3(差-1.0 - 10.1)和10.1 (0.0 - -33.0);p= 0.02),符合大脑淀粉样变的AA组有较低的平均水平相比NHW集团(图1)。在整个群体中,22%的AA NHW组和43%的大脑淀粉样变了CSF Aβ42 / Aβ40状态(p= 0.003);在subcohort淀粉样宠物,AA的10%和39%的NHW组大脑淀粉样变性淀粉样宠物状态(p= 0.003)。等离子体Aβ42仅略高于AA组(p= 0.03)和血浆Aβ40不因种族而异,但等离子体Aβ42 / Aβ40显著高于AA组(中位数0.1047 (IQR 0.0990 - -0.1101)和0.0963 (0.0904 - -0.1028);p< 0.0001),又符合AA组有较低的平均水平相比NHW组脑淀粉样变。脑脊液总τ和p-tau181 AA组低于NHW集团(p= 0.002,p分别为= 0.0008),但没有统计上显著的差异在等离子p-tau181和p-tau231种族之间。有一个趋势降低脑脊液NfL AA与NHW个人(p= 0.08),但在等离子体NfL种族没有区别。
等离子体生物标志物,CSF Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物Centiloid,和种族
非线性等离子体生物标志物之间的关联和CSF Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物Centiloid被斯皮尔曼相关系数检验,描绘图2和图3eFigures 1 - 2,links.lww.com/WNL/B978和总结eTable 2。等离子体生物标志物,Aβ42 / Aβ40有相关性最强的CSF Aβ42 Aβ40(ρ= 0.52[0.39 - 0.63])和淀粉样宠物Centiloid(−0.30[-0.10−0.47])协变量调整后。检查等离子体生物标记物之间的关系,大脑淀粉样蛋白,和种族,生物标志物浓度被建模为一个函数CSF Aβ42 / Aβ40状态,包括种族、年龄、性别、APOEε4载体状态和认知作为协变量(表2)。更多的异常(低)等离子体Aβ42 / Aβ40 NHW竞赛(p< 0.0001),男性性(p< 0.0001)和积极的CSF Aβ42 / Aβ40状态(p< 0.0001)。相比之下,更多的异常(更高)等离子体p-tau181水平与老年相关(p< 0.0001),积极CSF Aβ42 / Aβ40状态(p= 0.003),男性性(p= 0.01),认知状态(受损p= 0.02)。更多的异常(高)p-tau231水平与认知状态(受损有关p= 0.0009)、年龄(p= 0.01),和积极的CSF Aβ42 / Aβ40状态(p= 0.03)。更多的异常(高)等离子体NfL与年龄相关的水平(p< 0.0001)和受损的认知状态(p= 0.03)。相似的模型等离子体生物标志物水平包括淀粉样宠物状态而不是CSF Aβ42 / Aβ40状态产生了类似的结果,除了认知状况没有显著预测模型(eTables 3 - 6);一些参与者与认知障碍有淀粉样宠物数据(103)4,限制权力来检测这些模型差异的认知状态。模型,包括种族和之间的交互APOEε4载体的状态进行评估,但任何模型的交互作用不显著,因此不包括在最终的分析。
等离子体之间的关系Aβ42 / Aβ40和CSF Aβ42 / Aβ40 (A)或淀粉样宠物Centiloid (C)被部分斯皮尔曼相关评估,调整了年龄、性别、APOEε4载体状态,认同种族,和认知状态。淀粉样蛋白积极性垂直虚线代表截止值。等离子体Aβ42 / Aβ40非裔美国人(AA)和非西班牙裔白人(NHW)组织进行评估,CSF Aβ42 / Aβ40状态(积极< 0.0673)(B)或淀粉样宠物状态(D)。截止值等离子Aβ42 / Aβ40最高的敏感性和特异性结合区分淀粉样状态选择,用水平虚线。接受者操作特征曲线下的面积(ROC AUC),积极的协议(PPA)的百分比,百分比和消极的协议(NPA)所示。点表示以下类型:种族:红、AA;黑色,NHW;认知状态:开环,临床痴呆评定(CDR) 0;封闭的广场,CDR > 0。
等离子体p-tau181与自然对数转换进行分析。等离子p-tau181之间的关系和CSF Aβ42 / Aβ40 (A)或淀粉样宠物Centiloid (C)是由局部的斯皮尔曼相关评估和调整年龄、性别、APOEε4载体状态,认同种族,和认知状态。淀粉样蛋白积极性垂直虚线代表截止值。等离子p-tau181水平的非裔美国人(AA)和非西班牙裔白人(NHW)组织进行评估,CSF Aβ42 / Aβ40状态(积极< 0.0673)(B)或淀粉样宠物状态(D)。截止值最高的等离子p-tau181结合敏感性和特异性选择区分淀粉样状态,用水平虚线。接受者操作特征曲线下的面积(ROC AUC),积极的协议(PPA)的百分比,百分比和消极的协议(NPA)所示。点表示以下类型:种族:红、AA;黑色,NHW;认知状态:开环,临床痴呆评定(CDR) 0;封闭的广场,CDR > 0。
对应的等离子体生物标志物与CSF Aβ42 / Aβ40和淀粉样宠物的地位
预测CSF Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物状态的等离子体生物标志物被逻辑回归分析,评估中所描绘的一样图2和图3eFigures 1和2,links.lww.com/WNL/B978eTables 7 - 11所示,和总结表3和4。模型预测CSF Aβ42 / Aβ40状态基于等离子体生物标志物水平ROC auc如下:Aβ42 / Aβ40 0.86 (95% CI 0.79 - -0.92);p-tau181, 0.76 (0.68 - -0.84);p-tau231, 0.69 (0.60 - -0.78);NfL, 0.64 (0.55 - -0.73)。淀粉样蛋白概率得分,C2N诊断提供的专有值建模基于等离子体Aβ42 / Aβ40,APOEproteotype和年龄,17有中华民国AUC为0.89(0.84 - -0.95)和CSF Aβ42 / Aβ40状态。中华民国auc的比较表明,等离子体Aβ42 / Aβ40明显更好的预测CSF Aβ42 / Aβ40状态与p-tau181相比,p-tau231, NfL (p分别为< 0.05、0.004和< 0.0001;表3)。
协变量调整模型的CSF Aβ42 / Aβ40状态将每个等离子体生物标志物和协变量(年龄、性别、APOEε4运营商地位,种族,和认知状态)进行了总结表4。模型基于等离子Aβ42 / Aβ40有中华民国AUC为0.90 (0.85 - -0.96)(eTable 7,links.lww.com/WNL/B978),这是优于单独协变量的模型(0.82 [0.74 - -0.89](eTable 12);p中华民国auc差= 0.006)。模型的CSF Aβ42 / Aβ40状态将等离子体Aβ42 / Aβ40和协变量,更高概率的CSF Aβ42 / Aβ40积极性是相关联的APOEε4载体(比值比(或)5.6 (95% CI 2.0 -16年);p= 0.001),近年来老年(或1.12 (1.03 - -1.21);p= 0.007),和认知障碍(或9.2 (-46 - 1.9);p= 0.007)。值得注意的是,在模型中加入等离子Aβ42 / Aβ40和协变量,比赛并没有显着影响的通信与CSF Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物的地位。
CSF Aβ42 / Aβ40状态的covariate-adjusted模型基于p-tau181有中华民国AUC的0.85 (0.79 - -0.92)(表4eTable 9,links.lww.com/WNL/B978)。在这个模型中,一个更高的概率CSF Aβ42 / Aβ40积极性是相关联的APOEε4运营商(或5.7 (-14 - 2.3);p= 0.0002),认知障碍(或7.7 (-36 - 1.7);p= 0.009),老年年(或1.08 (1.00 - -1.15);p= 0.04);AA竞赛相关概率较低的积极性(或0.31 (0.13 - -0.73);p= 0.007)。CSF Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物状态模型基于p-tau231 (eTable 10)或NfL (eTable 11)也被评估和总结表4。
CSF Aβ42 / Aβ40状态的模型只是基于协变量表明AA竞赛有关概率较低的CSF Aβ42 / Aβ40积极性(或0.27 (0.12 - -0.64);p= 0.003)(eTable 12,links.lww.com/WNL/B978)。AA种族的概率大大减少脑脊液Aβ42 / Aβ40积极性模型基于等离子p-tau181(或0.31 (0.13 - -0.73);p= 0.007),p-tau231(或0.30 (0.13 - -0.71);p= 0.006),或NfL(或0.27 (0.12 - -0.64);p= 0.003)的水平。与这些结果一致,AA种族减少淀粉样宠物积极性的概率模型包括等离子p-tau181(或0.19 (0.06 - -0.63);p= 0.007),p-tau231(或0.17 (0.05 - -0.59);p= 0.005),或NfL(或0.17 (0.05 - -0.55);p分别为= 0.003)水平(eTables 9 - 11)。相比之下,种族的概率并不影响脑脊液Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物积极性与等离子体Aβ42 / Aβ40 (eTable 7)。CSF Aβ42 / Aβ40状态模型只包括认知正常个体(群体的91%)显示相同的主要发现模型,包括整个队列(eTable 13)。CSF Aβ42 / Aβ40状态也评估模型,包含种族和之间的交互APOEε4载体状态或种族和等离子体生物标志物的水平,但无论是交互是重要的任何模型,因此并不包括在最终的交互分析。
结合等离子体生物标志物
CSF Aβ42 / Aβ40状态的模型包含协变量水平的等离子体生物标志物和有一个民国AUC为0.92(0.88 - -0.96),没有明显不同于民国AUC的模型包括Aβ42 / Aβ40作为唯一的等离子体生物标志物(eTable 14日links.lww.com/WNL/B978)。在模型中等离子体生物标志物,等离子体Aβ42 / Aβ40是唯一的生物标志物,是一个重要的预测(p< 0.0001):等离子p-tau181 p-tau231, NfL并不重要预测因子的CSF Aβ42 / Aβ40后血浆Aβ42 / Aβ40和协变量的影响。在相似模型的淀粉样宠物地位,等离子体Aβ42 / Aβ40和等离子体NfL水平都重要预测因子(p= 0.0004,p分别为= 0.007)。模型的CSF Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物状态与等离子体生物标志物和协变量(包括等离子Aβ42 / Aβ40),比赛并不是一个重要的预测指标。
讨论
本研究发现C2N诊断PrecivityAD等离子Aβ42 / Aβ40测定更精确地分类CSF Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物状态而等离子p-tau181 Simoa-based化验,p-tau231, NfL的主要认知正常组与AA和NHW研究参与者。认同种族并不影响预测CSF Aβ42 / Aβ40或等离子Aβ42 / Aβ40淀粉样宠物状态。然而,AA人的概率明显降低脑脊液或淀粉样宠物积极性与模型结合等离子p-tau181 NHW相比,p-tau231,或橄榄球水平,表明预测算法对这些化验将跨种族执行不一致,申请成立于NHW所规定个人AA AA的个人可能导致不成比例的误诊。
等离子体生物标志物研究几乎都是在非西班牙裔白人群体,很少有数据在其他组织这些生物标记物的性能。最近的一项研究的多种族人群中发现性能良好的血浆p-tau217区分临床,病理和淀粉样宠物的地位,但性能预测分析的淀粉样宠物跨种族地位不能确定的,因为只有40个人淀粉样宠物的数据。37另一项研究发现,等离子体p-tau181和等离子p-tau181 / Aβ42与大脑淀粉样变和海马萎缩相关在新加坡高的广告组脑血管疾病的负担,但它并没有调查潜在的等离子体生物标志物不同种族的差异。38等离子体NfL研究在一个大型拉丁裔群体中,但淀粉样宠物数据仅可在参与者的一个相对较小的子集。39减少种族差异的研究和临床护理,重要的是要确认等离子体生物标志物分析准确和一致的性能确定淀粉样状态跨越种族和族裔群体。
比较生物标志物的绝对值纠正不可能误导跨种族的生物标志物进行评估。例如,在这项研究中AA人有更高的平均血浆Aβ42 / Aβ40与NHW个人相比,但这反映了低水平的AA和个人并不影响大脑淀粉样变的概率CSF Aβ42 / Aβ40积极性与给定的等离子Aβ42 / Aβ40值有关。相比之下,血浆p-tau181水平没有不同的种族,但AA人不太可能在一个给定的淀粉样蛋白积极等离子p-tau181价值。没有参考标准相比,调查人员可能已经得出结论,等离子体Aβ42 / Aβ40更可变跨种族和p-tau亚型更一致,而事实上等离子Aβ42 / Aβ40准确检测大脑淀粉样变的种族差异。确认等离子体生物标志物检测准确、一致的表现在种族和族裔群体需要确定淀粉样状态与参考标准,而不仅仅是covariate-adjusted绝对水平的模型。
先前的研究已经发现不一致的淀粉样蛋白生物标记和种族之间的关系。一项研究发现,AA人有更高的淀粉样宠物的措施40;另一个最近的研究发现相反的结果。12一些研究发现没有CSF Aβ42水平种族差异,6,- - - - - -,8但目前的研究结果表明,CSF Aβ42独自不可能揭示重要的种族差异时明显CSF Aβ42 / Aβ40评估。种族之间的矛盾关系和淀粉样蛋白生物标志物能反映变化招聘方法:NHW和AA个人经常招募不同(例如,NHW更常被称为由卫生保健提供者和AA人更常被称为由社区联系)。41,42招聘差异可能导致种族有显著不同的并发症,健康问题社会决定因素,或者大脑淀粉样变的频率。潜在差异在大脑淀粉样变种族再次表明,等离子体生物标志物的比较参考标准,而不是绝对的比较值,可能更有助于建立等离子体生物标志物检测是准确和一致的跨种族。
在流体生物标志物领域一个重要的问题是,不同的等离子体分析物的分析有不同的性能。最近比较势均力敌的8种不同的等离子体Aβ42 / Aβ40化验发现民国auc CSF Aβ42 / Aβ40状态从最高0.86的华盛顿大学化验的基础C2N试验用于这项研究到最低0.69的分析仅机会(0.50)。43在另一个一对一的比较研究中,不同p-tau化验产生了不同的结果,即使对于同一p-tau同种型。44分析性能的差异比较不同的生物标志物分析物的关系复杂化等因素竞赛。的概率为例,目前尚不清楚CSF Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物的积极性会受到竞赛模型结合等离子p-tau181 p-tau231或p-tau217测量具有较高执行分析(例如,中华民国AUC > 0.85的CSF Aβ42 / Aβ40或淀粉样宠物状态)。等离子体的性能分析可能在预测脑淀粉样变的明显差异,这取决于研究队列。例如,p-tau181试验中使用当前的研究表现很好预测淀粉样宠物的地位在一个队列包括认知正常和认知能力受损的个人(ROC AUC 0.88),19但当预测性能较低淀粉样宠物的地位在认知正常个体(ROC AUC 0.82)。45总的来说,使用持续高性能化验需要作出准确的结论比较关联的生物标记。
虽然该研究利用最大的广告研究人群与CSF和淀粉样宠物数据,有结论的主要限制。个人参加这个研究主要是来自圣路易斯大都会地区和个人其他地理区域等关键特征可能不同医疗并发症或健康问题社会决定因素。很小数量的患者认知障碍(每组7 76)不足以允许分析认知障碍之间的关系,种族,和生物标志物水平。本研究76配对的个体,在这6个变量有显著影响,也没有足够的动力来评估潜在的种族差异的原因。hillingshead的实验社会地位指数表明,AA个人与NHW相比略低社会地位的人。然而,这种方法并不捕捉复杂的社会因素,可能构成生物标志物组之间的差异。AA个体有较高的高血压和糖尿病与NHW个人相比,但相对较小的群体不允许一个详细的调查这些影响。例如,只有4 NHW个人患有糖尿病,糖尿病不允许分析种族的交互。虽然这项研究是动力不足或没有数据可以回答很多重要的问题,它文档种族差异在等离子体生物标志物,可能导致临床误诊,偏见临床试验使用生物标志物为包含截止,12,46并影响解释生物标志物作为次要终点。这些发现应该鼓励研究人员评估在不同的群组研究中进行等离子体生物标志物检测的性能。这份报告加强创造大的理由,不同的人群,充分评估种族差异的根本原因。
关键是理解生物标志物与种族差异可能反映了不同的医学并存病,健康问题社会决定因素,或系统性的种族主义的影响而不是内在的生理差异。10例如,在本研究队列有高血压和糖尿病的发病率差异种族,和最近的研究表明,主要的医学并存病如心脏和肾脏疾病可能影响等离子体生物标志物水平。47广告研究群体历来没有收集详细信息健康问题社会决定因素如经济稳定、健康食品,社区安全,并可能与痴呆有关的教育质量;这些因素的重要性现在获得更清晰的认识。48更大的可访问性和接受blood-based广告生物标记物可以使创建更大的群组研究中,增加的团体,如AA个人在广告未被充分代表的生物标志物的研究。49更大的纵向研究不同群体的需要评估的交集种族、广告生物标志物,认知障碍,医学并存病,健康的社会决定因素。50改进的理解这些复杂的因素将使广告更精确的诊断和改善病人护理组。
研究资金
这项研究受到了美国国家老龄问题研究所资助R01AG070941 (S.E.S.) K23AG053426 (S.E.S.) P30AG066444 (J.C.M.) P01AG003991 (J.C.M.) P01AG026276 (J.C.M.) R01AG067505(李从先)和RF1R01AG053550(李从先)和治疗阿尔茨海默氏病基金(K.L.M.)。C2N诊断为本研究提供了等离子Aβ42 / Aβ40化验。T.K.K.由阿尔茨海默氏症协会研究奖学金(850325),BrightFocus基金会(A2020812F),国际神经化学学会的职业发展格兰特,瑞典老年基金会(Alzheimerfonden;大脑af - 930627),瑞典基金会(Hjarnfonden;fo2020 - 0240),瑞典痴呆基金会(Demensforbundet),瑞典帕金森基金会(Parkinsonfonden),格拉Tjanarinnor基金会的Aina(安)沃尔斯特隆和玛丽安Sjobloms基金会的Agneta Prytz-Folkes & Gosta民间基金会(2020 - 00124),枪和Bertil Stohnes基金会,和安娜丽莎和兄弟Bjornsson的基础。H.Z.•瓦伦堡学者支持由瑞典研究理事会(2018 - 02532),欧洲研究委员会(681712),瑞典国家支持临床研究(alfgbg - 720931),美国老年痴呆症药物发现基金会(ADDF)(201809 - 2016862),广告战略基金和阿尔茨海默病协会(adsf - 21 - 831376 - c,注册adsf - 21 - 831381 - c,注册和adsf - 21 - 831377 - c)注册,在康索恩基金会Erling-Persson家族基金会,格拉Tjanarinnor Stiftelsen, Hjarnfonden,瑞典(fo2019 - 0228),欧盟的地平线2020研究和创新计划根据玛丽Skłodowska-Curie赠款协议860197 (MIRIADE),伦敦大学学院和英国痴呆研究所。支持K.B.瑞典研究理事会(2017 - 00915),瑞典基金会(af - 742881),老年痴呆症Hjarnfonden,瑞典(fo2017 - 0243),瑞典在瑞典政府和议会之间的协议,在ALF-agreement (alfgbg - 715986),和阿尔茨海默氏症协会2021年天顶奖(禅- 21 - 848495)。
信息披露
S.E.辛德勒已经收到C2N诊断数据代表华盛顿大学免费。新泽西州T.K. Karikari阿什顿,R.L.亨森报告没有披露相关的手稿。动向Yarasheski, t·西、核磁共振Meyer和K.M.庙会是C2N诊断的员工,提供PrecivityAD测试本文中描述。y, b . Saef K.L.腐朽,d·布拉德福德报告没有披露相关的手稿。点费根已经收到了从生原体研究经费,Centene, Fujirebio,罗氏诊断;科学顾问委员会的成员为罗氏诊断,基因泰克,王冠;和咨询DiamiR和西门子医疗诊断公司。文学士学位戈登报告没有披露相关的手稿。T.L.S. Benzinger已经从美国国立卫生研究院研究者发起的研究经费,阿尔茨海默氏症协会barnes - jewish医院做基金会和Avid Radiopharmaceuticals(礼来公司的全资子公司);网站作为一个研究者参与临床试验由Avid Radiopharmaceuticals,礼来,生原体,卫材,詹森,罗氏公司;作为无薪顾问卫材和西门子; and is on the speaker's bureau for Biogen. J. Balls-Berry is a member of the patient advisory board and receives financial support for the Dartmouth University project Implementation of Uterine Fibroid Option Grid Patient Decision Aids Across Five Organizational Settings (UPFRONT;NCT03985449)。R.J.贝特曼共同C2N诊断,收到收入C2N诊断服务的科学顾问委员会,并为罗氏公司咨询,基因泰克,AbbVie,辉瑞,勃林格殷格翰的发言,默克公司。贝特曼博士和华盛顿大学股权兴趣C2N诊断和基于技术获得版税收入(稳定同位素标记动力学和血浆测定)授权由华盛顿大学C2N诊断。华盛顿大学,贝特曼博士coinventor,已提交美国临时专利申请“基于等离子体的方法检测中枢神经系统淀粉样蛋白沉积。“c .熊咨询王冠。h . Zetterberg曾在科学顾问委员会和/或作为顾问Alector、卫材、德纳里峰,罗氏诊断,波,Samumed,西门子Healthineers Pinteon疗法,Nervgen, AZTherapies, CogRx,和红色的修道院实验室;鉴于座谈会由Cellectricon讲座,Fujirebio, Alzecure,和生原体;创始人之一,是大脑在哥德堡AB生物解决方案(BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分。k Blennow担任顾问,顾问委员会,或数据监测委员会Abcam,轴突,生原体,JOMDD /岛津制作所,朱利叶斯临床、莉莉,MagQu,诺华,Prothena,罗氏诊断,和西门子Healthineers,创始人之一,是大脑在哥德堡AB生物解决方案(BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分。J.C.莫里斯是研究战略委员会主席治疗阿尔茨海默氏病基金。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
感谢作者的研究志愿者参与了研究这些数据获得和他们的家庭和临床、液体生物标志物和成像核心骑士阿尔茨海默病研究中心的样本和数据收集。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由国立卫生研究院资助。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士。
- 收到了2021年9月24日。
- 接受的最终形式2022年2月22日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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