文摘
背景和目标调查是否临死前的mri萎缩的阿尔茨海默病(AD)不同亚型neuropathologic特性和共病non-AD病理尸检。
方法从阿尔茨海默病的神经影像学研究,我们包括临死前的MRI评估脑萎缩患者2年内死亡之前,临死前的诊断AD痴呆/轻度认知障碍和postmortem-confirmed广告neuropathologic变化。临死前的萎缩亚型被建模为连续现象基于最近的一个概念性的框架:典型性(跨越limbic-predominant广告hippocampal-sparing广告)和严重性(生成典型的广告最小萎缩广告)。后期neuropathologic评价包括广告标志、β-amyloid和τnon-AD病态,α-突触核蛋白和焦油dna结合蛋白43 (TDP-43)。我们也调查了这些病态的总体相伴。部分相关性评估临死前的萎缩亚型之间的关联和后期neuropathologic结果。
结果31人(AD痴呆26日/ 5轻度认知障碍,平均年龄= 80年,26%的女性),临死前的典型性与neuropathologic显著负相关特征,包括β-amyloid(ρ=−0.39整体),τ(ρ=−0.38区域),α-突触核蛋白(ρ=−0.39区域),TDP-43(ρ=−0.49整体),和伴随疾病(ρ=−0.59区域)。Limbic-predominant广告需要较高的阶段,有关神经炎的斑块密度、和TDP-43而hippocampal-sparing广告的存在。地区,limbic-predominant广告显示更高的τ和α-突触核蛋白存在病态在内侧颞结构,更高的TDP-43存在,相伴病态皮质与皮质下/ hippocampal-sparing广告。临死前的严重程度显著负相关相伴的病态(ρ=−0.43区域),这样典型的广告显示的病态相伴高于最小萎缩广告。
讨论我们提供一个直接antemortem-to-postmortem验证,强调理解atrophy-based异质性的重要性在广告相对于广告和non-AD病态。我们建议(1)典型性和严重性大脑萎缩反映易感性的微分方面的广告和non-AD病态;和(2)limbic-predominant广告和典型广告亚型分享相似的生物学途径,使他们更容易受到广告和non-AD病态与hippocampal-sparing广告相比,这可能跟一个不同的生物通路。我们的研究结果提供了一个深入了解联想的广告不同病理亚型萎缩,提高生物的普遍知识异质性的广告,可能有助于跟踪疾病进展和未来设计的临床试验。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNC=
- 广告neuropathologic变化;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- ADNI-EF=
- 执行功能的复合认知得分;
- ADNI-MEM=
- 综合得分对记忆;
- aMCI=
- 遗忘轻度认知障碍;
- Aβ=
- β-amyloid;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- MMSC=
- 细微精神状态检查;
- NCI=
- 神经细胞质内含物;
- 非功能性测试=
- 神经原纤维缠结;
- TDP-43=
- 焦油dna结合蛋白43;
- α-syn=
- α-synuclein
阿尔茨海默病(AD)是病态的定义特征β-amyloid (Aβ)斑块和τ神经原纤维缠结(非功能性测试)。然而,纯粹的广告越来越被认为是没有疾病的最普遍形式。1,- - - - - -,3伴随的形式的病理蛋白质如α-synuclein(α-syn)和焦油dna结合蛋白43 (TDP-43)已报告在40%以上4和50%5广告的情况下,分别。
这multimorbid视图广告表明,大脑的萎缩可能下游不仅广告标志病态,也与1或更多伴随的病态?检查内侧颞萎缩在临死前的核磁共振测量与后期神经病理学显示τ病理学与后海马萎缩有关,而TDP-43病理学与前内侧颞萎缩。6内侧颞叶萎缩,尽管一个共同的特点,并不总是在广告。融合的证据表明,生物异质性广告可能表现为明显的萎缩亚型:典型的广告,limbic-predominant广告,hippocampal-sparing广告,和最小萎缩广告,7最后2显示相对保存内侧颞脑灰质结构。因此,修改初始问题,我们问:这是不是multimorbid视图广告表明,大脑的萎缩亚型可能下游不仅广告标志病态而且1或更多的交互伴随的病态?据我们所知,这个问题的答案还有待探索。
我们目前缺乏体内生物标志物来评估病态α-syn和TDP-43等。因此,我们调查的关系临死前的mri萎缩在广告亚型和后期neuropathologic配置文件。关键研究问题:(1)是否临死前的萎缩亚型的广告相关个人和/或共存的广告,后期non-AD病态,和(2)这是否subtype-to-pathology关系不同的大脑区域。对应于这些研究问题,我们假设临死前的萎缩亚型的广告可能不同与不同的广告和non-AD病理评估后期,可能不同的大脑区域。
方法
参与者
参与者选择的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(π:m·维纳,推出了2003;adni.loni.usc.edu/)。ADNI的目的是测试和使用生物标志物,临床和神经心理学评估疾病进展跟踪广告。我们从参与者包括数据临死前的MRI和后期neuropathologic评估(版本11,4月12日,2018)。eFigure 1,links.lww.com/WNL/C4,显示了本研究的选择标准。我们最后的队列由31个参与者与中间或高广告neuropathologic变化(ADNC)尸检(即。pathology-confirmed AD痴呆;低ADNC理由是不充分的认知障碍或痴呆)8和可用性的一个临死前的MRI扫描2年内死亡之前的(更准确临死前的近似后期/最后亚型的个体,避免长antemortem-to-postmortem区间作为一个潜在的混淆)。
标准协议的审批、登记和病人同意
ADNI协议都是每个参与机构的机构审查委员会批准。所有参与者提供书面知情同意按照《赫尔辛基宣言》。
临死前的神经影像学和认知
核磁共振扫描获得在1.5 t或3 t与t1矢状3 d扫描仪magnetization-prepared快速gradient-echo序列(详细ADNI成像协议:adni.loni.usc.edu/methods/)。核磁共振扫描处理使用FreeSurfer 6.0.0(横向比较freesurfer.net/),通过theHiveDB系统自动化。9生成的分割是视力筛查质量控制。检查扫描包括后续分析。自动的分割产生的41个皮质和皮质下区域10,11每个半球,作为衡量脑萎缩。我们使用细微精神状态检查(MMSE),12临床痴呆评定(CDR),综合得分为内存(ADNI-MEM)13和执行功能(ADNI-EF)14对应于MRI访问为主要结果评估水平的认知障碍。
临死前的萎缩亚型
最近提出的概念框架广告亚型,后7我们量化mri萎缩亚型2主尺度:典型性和严重程度。由于样本量有限,我们建模萎缩亚型在连续的规模更大的敏感性15而不是个人分类到子组或分类亚型。典型性代理了海马体积比整个皮质体积(比从此称为H: C),类似于指数采用原始neuropathologic子类型化研究。16严重性代理了全球脑萎缩指数,衡量整个大脑体积比CSF的体积17(今后比率称为BV:脑脊液),这样低的值指数对应(即萎缩。,更高的严重性)。
后期Neuropathologic评估
Neuropathologic评估进行的一部分ADNI神经病理学核心(神经病理学家:博士奈杰尔•凯恩斯骑士阿尔茨海默病研究中心,华盛顿大学医学院的圣路易斯adni.loni.usc.edu/about/ #核心容器)。18评估后NIA-AA neuropathologic指南评估广告8(alz.washington.edu/NONMEMBER/NP/npguide10.pdf)。
Antemortem-to-Postmortem验证方法
我们建模mri临死前的萎缩亚型在广告持续的现象152维正交典型性和严重程度,在最近的概念框架广告亚型。7然后我们检查这些维度的关系后期neuropathologic特性,包括广告(Aβτ)和non-AD(α-syn TDP-43)病态和相伴。
调查我们的第一个研究问题是否临死前的萎缩亚型的广告可能与neuropathologic差异,我们检查了(1)建立了半定量的等级量表对AD-specific neuropathologic措施,包括区域分布的需要阶段Aβ(扩散和空心)斑块(A0-A3),非功能性测试的Braak阶段分布(B0-B3)和财团建立注册广告分数神经炎的斑块的密度(C0-C3)8;和(2)共病/缺乏non-AD病理,包括整体α-syn(路易体(磅))病理学评估在脑干、边缘区域,大脑皮层、杏仁核、嗅球按修改后的麦基斯标准,8,19和整体TDP-43病理学评估免疫反应性的杂质(包括任何神经细胞质内含物(NCI),神经元intraneuronal包容、营养不良的神经突,或胶质细胞质内含物)在杏仁核,海马,内嗅皮层/颞下回,额叶皮层。20.
调查我们的第二个研究问题是否临死前的萎缩亚型的广告可能与尸检病理变化有关的大脑区域,我们检查区域病理结果:我们分析了地区最相关的广告萎缩亚型,7内侧颞叶结构,包括海马体的外侧膝状体核(角Ammonis 1或CA1、齿状回、海马旁回),杏仁核,和内嗅皮层,联合皮质和结构,包括额叶中回、优越和中颞脑回,伪劣顶叶(角形脑回)。我们专注于特定形式的病态存在/缺失的关键:(1)AD-specific neuropathologic Aβ措施(积极的扩散和空心斑块)和τ(非功能性测试)和(2)non-AD-specific neuropathologicα-syn措施(磅)和TDP-43 (NCI)。
调查是否临死前的萎缩亚型的广告可能与相伴的病态,也可能不同地区,我们评估每个区域作为一个病态的总数目前结果:每个病理/缺失和总结存在的关键,同时考虑AD-specific和non-AD-specific病态(相伴,从0到4)。
统计分析
我们分析了临死前的萎缩亚型之间的关系(典型性和严重性连续独立变量在不同的模型)和认知以及neuropathologic使用线性偏相关性结果作为因变量,年龄控制在MRI扫描和MRI扫描仪场强。此外,每个模型与典型性作为一个独立变量是控制了严重程度,反之亦然检查是否关联可能仅可辩解的维度作为自变量。因为有限的样本大小的罕见antemortem-postmortem数据集,我们报告未调整的重要成果p值< 0.05,类似于以前radiologic-pathologic协会研究。21,22此外,我们评估的作用性(关键是女性或男性)和APOE状态(分类组合的双等位基因,即。、2 - 4、3 - 3、3 - 4、4 - 4)通过中介分析。23
所有统计分析和可视化进行了使用MATLAB R2020b (MathWorks公司纳蒂克,MA)。
数据可用性
数据用于这项研究已经公开的ADNI神经成像实验室的数据库。
结果
参与者
表1显示了人口和临死前的/后期群体的特征。临死前的MRI年龄为80.0±6.7年,而死亡年龄是81.2±6.78年。认知障碍是高水平的广告痴呆患者比那些遗忘轻度认知障碍(aMCI)队列基于MMSE, CDR, ADNI-MEM, ADNI-EF。所有个人有标记的脑血管疾病后期(1或更多类型的以下:宏观血管脑损伤,微型心肌梗塞的可能性,microbleeds, microhemorrhages,小动脉硬化,白质稀疏,或其他血管的变化)。
临死前的萎缩亚型
图1一个在临死前的核磁共振显示萎缩亚型,其特点是典型性的连续规模措施(H: C)和严重性(BV: CSF)。我们显示4说明每个维度上的极端例子。典型性维度,摆脱1203年代表hippocampal-sparing广告向更高的极端,而摆脱1393年代表limbic-predominant广告向下端。同样,严重程度量表,摆脱1271年代表典型的广告向下端(更高的严重程度),而摆脱1425年代表最小萎缩广告向更高的极端(低严重性)。典型性和严重程度之间的关系没有统计学意义(r = 0.3,p= 0.09)。临死前的严重性(r = 0.5,p= 0.01;控制了典型性)但不典型性(r =−0.1,p= 0.6;控制严重程度)与患者的显著相关。
(一)临死前的萎缩亚型维度建模为连续现象的典型性和严重程度。四个个案突出显示,显示每个维度上的极端;(B)后期广告neuropathologic变化;诊断和(C)后期二次分配每个个体。所有情节都显示临死前的mri典型性水平标尺,代理的指数=
;所有情节都显示临死前的mri严重性垂直刻度,代理全球脑萎缩指数=
,较高的值对应于较低的严重性。广告=阿尔茨海默病;ADNC =广告neuropathologic变化;铝青铜=扁桃体路易小体;aMCI =遗忘轻度认知障碍;下文=与路易体痴呆;HS = hippocampal-sparing广告;HSc =海马硬化;我=脑内出血;LP = limbic-predominant广告; MA = minimal atrophy AD; RID = assigned individual ID in the AD Neuroimaging Initiative dataset; SAL = subcortical arteriosclerotic leukoencephalopathy; SDH = subdural hemorrhage; TAD = typical AD; TDP-MTL = TAR DNA-binding protein in the medial temporal lobe.
临死前的典型性和Neuropathologic结果之间的联系
表2展示了典型性之间的关联,建立了neuropathologic等级量表的广告和non-AD病态。大多数人表现出高ADNC后期(图1 b)。典型性相关显著(96.8%至A3,即需要Aβ阶段。阶段4 - 5;图2一个在C3)、神经炎的斑块(87.1%,即。,经常神经炎的斑块;图2 c),并且存在TDP-43夹杂物(图3 b)。这些重要的协会是负面,低价值的H: C (limbic-predominant广告)是关联到一个更高的病理负担或病理的存在。
后期广告病态用来评估ADNC,包括(A)的“ABC”成绩需要Aβ阶段,为τ(B) Braak阶段,(C)财团建立注册广告神经炎的斑块。所有情节都显示临死前的mri典型性水平标尺,代理的指数=
;所有情节都显示临死前的mri严重性垂直刻度,代理全球脑萎缩指数=
,较高的值对应于较低的严重性。广告=阿尔茨海默病;ADNC =广告neuropathologic变化。
后期non-AD病态包括(A)α-synuclein路易小体和(B) TDP-43。所有情节都显示临死前的mri典型性水平标尺,代理的指数=
;所有情节都显示临死前的mri严重性垂直刻度,代理全球脑萎缩指数=
,较高的值对应于较低的严重性。+ E = TDP-43免疫反应性的夹杂物存在的杏仁核和内嗅/下颞叶皮层;A + H + E + N = TDP-43免疫反应性的夹杂物出现在杏仁核,海马,嗅皮质/下颞叶皮层,皮层;A + H + E = TDP-43免疫反应性的夹杂物出现在杏仁核,海马,和内嗅/下颞叶皮层;广告=阿尔茨海默病;TDP-43 = 43焦油dna结合蛋白。
图4一显示了典型性和地区neuropathologic措施之间的联系。典型性明显相关(1)τ的存在在齿状回;(2)在海马旁回α-syn;(3)TDP-43海马旁回、齿状回、内嗅皮层、杏仁核,和上级/中间暂时脑回;和(4)相伴的广告和non-AD病态。这些协会是负的,也就是说,一个较低的值H: C (limbic-predominant广告)与病理的存在或更高的病态相伴(eFigure 2 - 3,links.lww.com/WNL/C4)。
协会之间的典型性或严重程度和存在的区域使用线性偏相关疾病进行评估,调整的场强,扫描,年龄和其他维度(严重性或典型性);偏相关系数线性(ρ)和显著p值表示。AMYG =杏仁核;Aβ=β-amyloid(扩散和空心斑块);海马CA1 =的外侧膝状体核包括角Ammonis 1分区;DG =海马的外侧膝状体核包括齿状回;伦理委员会=内嗅皮层;IPL =下顶叶(角形脑回);MFG =额中回;PHG =海马的外侧膝状体核包括海马旁回;STG =优越和中颞脑回; Tau = phosphorylated tau assessing neurofibrillary tangles; TDP-43 = phosphorylated TAR DNA-binding protein 43 neuronal cytoplasmic inclusion; α-syn = alpha-synuclein Lewy body pathology.
临死前的严重性和Neuropathologic结果之间的联系
没有明显的严重程度之间的关联,建立了neuropathologic等级量表的广告和non-AD病态(表2)。
有任何显著的严重程度和地区neuropathologic措施之间的联系(图4 b)。然而,严重负面与相伴的广告和内嗅皮层non-AD病态。这表明较低的BV的价值:脑脊液显示更高的多个病理(eFigure 3,相伴links.lww.com/WNL/C4)。
临死前的萎缩亚型和中小学尸检诊断
主neuropathologic诊断ADNC在所有个人(图1 b)。一些情况下二级neuropathologic诊断(图1 c),包括磅疾病(n = 16, 51.610%),内侧颞TDP-43病理学和/或海马硬化(n = 4, 12.900%)和脑血管病理(硬膜下出血、脑出血和/或皮层下动脉硬化性脑白质病[n = 3, 9.690%])。定性,案件分配TDP-43在内侧颞叶海马硬化倾向于limbic-predominant广告或典型的广告。病理情况下,分配到磅往往limbic-predominant广告(痴呆磅病理学),hippocampal-sparing广告(amygdala-predominant磅病理学),或最小萎缩广告(两种形式)。单一与脑出血病例,硬膜下出血,皮层下动脉硬化性脑白质病倾向于最小的萎缩。
性和的作用APOE作为介质
对应于每个重大协会发现,我们发现无论是性也APOE地位很可能antemortem-postmortem关系的中介。
讨论
我们研究了临死前的萎缩亚型之间的关系和组合不同的广告和non-AD病态后期评估。异质性的广告是一个多层面的现象涉及到保护性因素的组合,风险因素,伴随non-AD病态。7的相对贡献不同的病理疾病异质性主要报道从后期(neuropathologic)的角度来看,16,24,- - - - - -,28只有1研究提供一个临死前的(神经影像)的角度来看,29日据我们所知。我们的研究作为直接antemortem-to-postmortem调查研究的相互作用不同病理亚型的广告萎缩。
从临死前的角度来看,我们对待生物异质性在持续萎缩现象,15我们检查了一个mri操作化的国际患者安全分类的概念性框架广告亚型的典型性和严重程度。7这种方法是以前的研究的补充,传统分类成不同的子类型的个体。30.,- - - - - -,33我们观察到一个无意义的典型性和严重程度之间的关系,表明疾病典型性(H代理:C)可能不会受到疾病分期或严重性(BV代理:CSF),因此作为正交维度的异质性。是很重要的,但是,要注意,我们最初的典型性和严重程度的治疗方法维度分别(在控制了其他维度)可能是非常简单的,值得未来的探索。这是最好的例子就是1203年情况下消除掉1452 (图1一个)。尽管拥有较低的严重性(更高的BV: CSF),摆脱1203年被形容为hippocampal-sparing广告而不是最小的萎缩。贡献的总和的因此,必须考虑典型性和严重程度,也就是说,每一个人沿着典型性维度也必须解释结合相应的严重性级别,反之亦然。
我们的主要发现是,临死前的典型性,但不严重,与不同的病理观察到后期,包括Aβ,τ,α-syn, TDP-43。一个推理缺乏临死前的严重性和尸检病理之间的联系可能是大多数人在先进的疾病阶段(高ADNC),导致后期低变异性疾病严重程度。下面,我们将讨论个人病态的角色在临死前的异质性在萎缩。
我们发现一个典型性和需要Aβ阶段之间的联系,表明低Aβ公元hippocampal-sparing亚型萎缩,这是符合最近的一项荟萃分析评价的比例Aβ积极性亚型。7这个结果可能会因为Aβ病理标志广告相当分散,这可能是间接与某种程度的下游萎缩。34然而,我们没有发现一个重要的典型性与区域评级协会Aβ密度,也许是因为Aβ积累通常是广泛和均匀,与小区域特异性。在某种程度上,缺乏区域关联可能反映了缺乏地形对应Aβ萎缩,因为证据表明进一步萎缩和τ比萎缩和Aβ之间的关系。35,- - - - - -,37
我们没有观察到典型性或严重性与Braak非功能性测试阶段,虽然广告痴呆病例(N = 26 Braak阶段V或VI)比aMCI相对更高级的阶段(N = 5 Braak阶段III和V)。这种协会的缺乏是最有可能因为小变化的测量,因为所有但2例(Braak阶段III, aMCI)在Braak阶段V和VI。当评估非功能性测试负荷区域,然而,limbic-predominant广告萎缩亚型与τ病理学在海马的存在。这并不奇怪,因为τ病理影响海马体是广告的特点,特别是齿状回,这是众所周知的,包含最大的突触密度。38因此,τ病理学的存在可能最终反映在大幅萎缩,这是一个关键的特征limbic-predominant广告萎缩亚型。相反,hippocampal-sparing广告萎缩亚型与缺乏τ病理学海马齿状回的。支持证据萎缩和τ病理亚型之间的关系不是直接的,由于之间的时间间隔等因素评估这些生物标志物,15区域非特异性的萎缩,分歧子类型化的方法基于这些生物标志物。39总之,我们的研究是有用的在提供之间的直接联系临死前的萎缩和后期τ病理学,表明海马萎缩相关皮层萎缩可以跟踪后期非功能性测试亚型。16
当评估α-syn磅病理区域,我们发现limbic-predominant广告萎缩亚型可能更容易出现的病理。我们还发现,海马旁回明显与整体α-syn病理学的存在有关。这些发现证实了先前的后期neuropathologicα-syn病理学研究表明增加在典型的广告和广告limbic-predominantτ亚型。16,24然而,其他后期neuropathologic研究报告增加α-syn病理学公元hippocampal-sparingτ子类型。25,26,29日此外,最近的一个临死前的核磁共振研究痴呆与磅观察hippocampal-sparing萎缩亚型的优势。40然而,必须注意的是,大部分的尸检报告迄今α-syn病理特征的存在τ子类型,它不一定是可互换广告萎缩亚型。15,39因此,未来的体内研究的证实α-syn病理学公元异质性的作用。此外,α-syn磅(皮层)病理可能与τ(第5和6 Braak阶段)病理学和先进的年龄在我们的群体中,解释萎缩limbic-predominant广告萎缩亚型,鉴于边缘萎缩不明显的缺乏这些因素。41
我们最强大的发现包括limbic-predominant广告萎缩亚型的协会与TDP-43病理学的存在。公元limbic-predominantτ子类型被描述更容易表现出TDP-43前后期的研究。16,24,26因此合理limbic-predominant广告萎缩亚型效仿,考虑到地形相似性τ和萎缩模式limbic-predominant广告。15一致的报告最近的荟萃分析,7我们的研究提供了一个antemortem-to-postmortem验证和证据支持协会limbic-predominant广告萎缩与TDP-43亚型。我们观察到的数量逐渐增加的大脑区域受到影响TDP-43作为一个沿着典型性维度对limbic-predominant广告。区域检查发现最强的典型性和存在TDP-43杏仁核之间的联系,一个初始站点的病理学的影响,28以及其他内侧颞叶结构(海马和内嗅皮层),受临死前的最近的一项研究。6作为影响海马病理学的主要贡献者,TDP-43-associated海马萎缩可能检测到至少十年后死亡。42因此,limbic-predominant广告萎缩亚型最有可能表现出limbic-predominant老年性TDP-43脑病neuropathologic变化。43在缺乏体内生物标志物评估TDP-43,临死前的atrophy-based典型性(H: C)的一致的关联后期TDP-43在我们的研究表明这个索引的潜力作为病理学临死前的代理。
我们研究的另一个主要发现是,典型性和严重性是病态的区域与相伴。这种关系,limbic-predominant广告和典型的广告亚型与更高的相伴,而hippocampal-sparing广告和最小萎缩广告亚型降低相伴。也似乎是一个区域的影响,一些地区可能积累更多的病态而其他地区可能幸免。例如,limbic-predominant广告不同的病态与更高的相伴,特别是在内侧和颞结构和典型的广告是伴随着更高的内嗅皮层病理相伴。感兴趣的,海马结构包括齿状回和CA1相伴通常低于其他地区。发散前面提到的报导α-syn病理学与limbic-predominant和典型的萎缩亚型可能是由于更高的多个或混合病理亚型的易感性。
最后,尽管定性,个体层面的二次尸检诊断辅助定量研究提供更大的信心。较低的两例H: C指数(向limbic-predominant广告)被诊断TDP-43在内侧颞区域,符合我们的主要定量结果。另外两个较低的情况下H: C指数是诊断海马硬化,这是众所周知的,关联TDP-43病理学。16,245 6例与相对较高的H: C指数(向hippocampal-sparing广告)被分配到amygdala-predominant磅病理学,明显病理实体。4是否/磅病理学在杏仁核的存在如何扮演一个角色的性格hippocampal-sparing广告萎缩的病理亚型还有待观察。三个案例与相对较高的H: C(向hippocampal-sparing广告)和更高的BV: CSF(公元向最小萎缩)指数被诊断出患有脑血管疾病。尽管缺乏变化的脑血管疾病不允许我们占在定量分析,这些定性观察结合最近的证据,显示脑血管疾病特别是可能影响hippocampal-sparing广告44和最小萎缩广告亚型。44,45
考虑我们目前的研究结果,我们建议2假设未来工作,随着大antemortem-postmortem数据集变得可用(图5):(1)生物异质性,特点是典型性的正交尺寸和严重性,捕获的不同方面的脆弱性大脑广告和non-AD病态。虽然典型性可能相对更敏感个体病理区域不同,严重程度可能主要反映累积的贡献一些病态,测量相伴;(2)limbic-predominant广告和典型的广告亚型可能遵循独特的生物通路,往往会受到更大的积累,互动,和各种病态的相伴,有别于通路紧随其后hippocampal-sparing广告亚型,可能影响较小。目前还不清楚这路径最小萎缩广告亚型可能遵循:在临死前的,个人倾向于最小萎缩广告在疾病早期阶段(即。,遗忘轻度认知障碍) and could have eventually progressed into one of the other 3 subtypes, thus possibly following either of the 2 hypothesized pathways; at postmortem, however, many of these individuals showed high ADNC despite having minimal atrophy, suggesting that minimal atrophy AD may share the pathway common to the hippocampal-sparing AD subtype of being less affected by concomitance of various pathologies. Although our current and recent works46,47提供初步支持,这些假说需要未来的研究来了解他们的潜在有效性进行测试在不同的模式(异构性评估措施除了萎缩),病理(如血管负担),和疾病阶段(包括predementia情况下)。
协会临死前的典型性和严重程度与后期neuropathologic功能可能会产生以下假设:(1)的正交尺寸生物异质性、典型性和严重程度,可能会提供补充信息的脆弱性大脑广告(淀粉样,τ)和non-AD(α-syn, TDP-43)病态;和(2)limbic-predominant广告典型性维度和典型的广告严重维度可能潜在的生物通路(s)相似,这使他们更容易病态,而沿着典型性hippocampal-sparing广告尺寸和最小的广告严重程度维度可以共享类似的途径(s),使他们不太敏感。α-syn =α-synuclein;广告=阿尔茨海默病;TDP-43 = 43焦油dna结合蛋白。
我们的研究有一些局限性。首先,我们组的样本容量是有限的,这可能会降低功率检测重要的协会和归纳结果。然而,样本容量比较与先前的研究结合临死前的和后期数据。48,49尽管大小,我们观察到的代表4个亚型,在有限的样本大小和我们选择方法比例与连续建模异质性措施(典型性和严重性)和分析异质性用偏相关模型统计力量最大化。第二,尸检病理只可以半定量的分数(即。,gross burden of pathology), which we further binarized for the presence/absence of pathologies for sufficient statistical power. These scales may not be as sensitive as quantitative scores obtained from digital histology techniques (e.g., specific counts, density, or percentage of pathology per region). Third, most of the individuals showed a high ADNC (low variability in postmortem severity), which may have influenced the finding that the associations of antemortem MRI typicality with postmortem pathologies were stronger than those of MRI severity. Future investigations should include a broader range of pathologic severity to fully explore associations for the severity dimension. Finally, all data were sourced from the ADNI, known to have relatively strict inclusion criteria. Therefore, our current findings would need to be further validated by future studies using less restrictive and more heterogeneous cohorts.
总之,我们检查之间的关系临死前的mri萎缩亚型(建模为连续现象)和后期神经病理学的广告。在我们的群体中,临死前的典型性共享整体走强和有针对性与不同的尸检病理,包括Aβ,τ,α-synuclein TDP-43,相比之下,临死前的严重性。这表明生物异质性的新颖的操作化在广告包括典型性作为连续体是一种很有前途的代表疾病的存在和地区分布,无论疾病分期(严重性)。因此,考虑到贡献的核心广告和共病non-AD病态对生物异质性在神经退行性病变非特定的标记可能随后作为精密医学大道和未来的多因子的治疗。
研究资金
这项研究由瑞典战略研究基金会(SSF);战略研究项目在卡罗林斯卡医学院神经科学(StratNeuro);瑞典研究理事会(VR);区域医疗培训和临床研究协议(ALF)斯德哥尔摩郡议会和卡罗林斯卡医学院;创新医学中心(cim);瑞典老年基金会;瑞典的大脑基础;蛇Wiberg基金会;Demensfonden;Stiftelsen大车Engkvist Byggmastare; Birgitta och Sten Westerberg; Foundation for Geriatric Diseases at Karolinska Institutet; Loo och Hans Ostermans stiftelse för medicinsk forskning; Stiftelsen För Gamla Tjänarinnor; and Gun and Bertil Stohne Stiftelse. M.J.G. is supported by the “Miguel Servet” program [CP19/00031] and a research grant [PI20/00613] of the Instituto de Salud Carlos III-Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII-FEDER). The funding sources did not have any involvement in the study design; collection, analysis, and interpretation of data; writing of the report; and the decision to submit the article for publication. Data collection and sharing for this study was funded by the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) (NIH Grant U01 AG024904) and DOD ADNI (Department of Defense award number W81XWH-12-2-0012). The ADNI is funded by the National Institute on Aging, by the National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, and through generous contributions from the following: Alzheimer's Association; Alzheimer's Drug Discovery Foundation; BioClinica, Inc.; Biogen Idec Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; GE Healthcare; Innogenetics, N.V.; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC; Medpace, Inc.; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC; NeuroRx Research; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Synarc Inc.; and Takeda Pharmaceutical Company. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the NIH (fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病的研究协调合作研究的加州大学,圣地亚哥。ADNI数据传播神经成像实验室的加州大学的洛杉矶。
披露的信息
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
数据用于本研究得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.ucla.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与的分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查员可以在附录2中找到links.lww.com/WNL/C7。
文章加工费是由各种瑞典基金会包括瑞典战略研究基金会(SSF);战略研究项目在卡罗林斯卡医学院神经科学(StratNeuro);瑞典研究理事会(VR);区域医疗培训和临床研究协议(ALF)斯德哥尔摩郡议会和卡罗林斯卡医学院;创新医学中心(cim);瑞典老年基金会;瑞典的大脑基础;蛇Wiberg基金会;Demensfonden;Stiftelsen大车Engkvist Byggmastare; Birgitta och Sten Westerberg; Foundation for Geriatric Diseases at Karolinska Institutet; Loo och Hans Ostermans stiftelse för medicinsk forskning; Stiftelsen För Gamla Tjänarinnor; Gun & Bertil Stohnes Stiftelse.
先前发表在medRxiv:https://doi.org/10.1101/2021.09.06.21263162。
提交和外部同行评议。处理编辑被Rawan文章,MD, worral布拉德,MD, MSc。
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2021年10月22日。
- 接受的最终形式2022年3月4日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章知识共享归属许可4.0 (CC),它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。
