文摘
背景和目标脑常染色体显性遗传与皮层下梗死和脑白质病动脉病(CADASIL)是最常见的单基因形式的中风和早发性痴呆。我们确定血管性认知障碍的患病率(VCI)与CADASIL组患者和调查与VCI风险相关因素,包括临床、基因和核磁共振成像参数。
方法认知评估患者的基因证实CADASIL (n = 176)和健康对照组(n = 265)(平均年龄(SD) 50.95(11.35)和52.37(7.93)年)使用短暂记忆和执行测试(BMET)和蒙特利尔认知评估(MoCA)。根据之前验证达标VCI的定义。我们确定VCI的患病率及其与临床危险因素,关联突变位置(表皮生长因子(EGFr)重复1 - 6 vs EGFr 7-34),和小血管疾病的MRI标记。
结果VCI患者更为常见CADASIL比控制;39.8 BMET vs 10.2%和47.7% vs 19.6%项目。患者CADASIL糟糕的性能在所有认知领域。中风的历史与VCI BMET(或2.12,95%可信区间(1.05,4.27)p= 0.04)和上海(或2.55 (1.21,5.41)p= 0.01),在控制了年龄和性别。没有关联的VCI突变。缝隙数是唯一独立核磁共振参数与VCI BMET (OR: 1.63, 95% CI [1.10, 2.41],p= 0.014),在控制了其他核磁共振参数。这些协会坚持在控制了教育的敏感性分析。
讨论VCI是出现在几乎一半的CADASIL患者平均年龄为50年。中风和洼地指望MRI都BMET VCI的独立预测指标。
术语表
- 打赌=
- 短暂的记忆和执行测试;
- CADASIL=
- 脑常染色体显性遗传和皮层下梗死动脉病和脑白质病;
- 招商银行=
- 脑microbleed;
- 表皮生长因子受体=
- 表皮生长因子以重复;
- 通用电气=
- 梯度回波;
- 美国华人博物馆=
- 蒙特利尔认知评估;
- NBV=
- 正常大脑总额;
- 圣言会=
- 小血管疾病;
- 瑞士=
- Susceptibility-Weighted成像;
- VCI=
- 血管性认知障碍;
- 研究负责人=
- 白质Hyperintensities
脑常染色体显性遗传与皮层下梗死和脑白质病动脉病(CADASIL)是最常见的遗传形式的中风。1突变NOTCH3临床上的特征基因导致小血管动脉病、早发性中风,血管性认知障碍(VCI),和痴呆。1,- - - - - -,4尽管大多数患者会表现出一些症状认知障碍在以后的岁月里,3,- - - - - -,6疾病和严重程度是非常变量个体之间,甚至在家庭。1,3这样做的原因是不确定的,尽管血管危险因素与更快速的发展,1,2,7最近,突变网站与严重程度有关,与更多的近端突变导致早期中风发病。8以前的研究已经表明认知障碍的早期特征CADASIL包括执行功能障碍和信息处理的速度减慢。1,9,- - - - - -,14早期对工作记忆和情景的影响长期记忆就不那么相关。5,9,12,13大多数以前的研究的认知在CADASIL小型或中等大小。
在一大群CADASIL患者,我们确定了模式和认知障碍的患病率。然后我们确定哪些因素,包括突变位置,被与认知障碍和认知障碍相关疾病的MRI标记包括腔隙梗塞、白质hyperintensities(负责人),和脑萎缩。
方法
研究人群
患者CADASIL
CADASIL患者在这个分析,包括从国家CADASIL诊所在剑桥,英国和英国的家族性脑小血管疾病(圣)研究中,患者的新兵单基因计算从6神经中心在英国(见确认)。信息收集的前瞻性临床表现,血管危险因素,家族病史,原来临床脑核磁共振图像。我们首先包括265例CADASIL招募了研究。,176年认知评估可用,包括在分析中。所有患者典型的半胱氨酸突变的变化。
控制参与者
健康对照组以前包括简短的一部分内存和执行测试(BMET)验证研究布鲁克斯等。14这包括502名健康志愿者没有中风的历史,为谁血管危险因素和人口统计信息收集和神经心理学测试管理。总共有265个人选择患者的年龄和性别分布基本一致,如直方图。
神经影像学特征
原始CADASIL患者的脑部核磁共振成像,获得作为常规临床评估的一部分,由神经学家(S.N.)进行了综述。Fluid-attenuated反演综述了复苏和T1序列确定的存在和数量旧成泡腔隙梗塞和diffusion-weighted成像序列确定最近的腔隙梗塞。一个腔隙梗塞被定义为皮层下梗死3至15毫米直径。15脑microbleeds (CMBs)分段梯度回波(GE)或者susceptibility-weighted大脑成像(瑞士)序列使用观察者Microbleed评定量表。16脑容量,同时调整了头骨的大小,估计使用SIENAX(从目前的软件,目前。fmrib.ox.ac.uk,17)与T1序列。SIENAX首先提取脑组织,然后估计脑容量。18白质hyperintensities(负责人)被定义为地区增加fluid-attenuated反转恢复图像和信号量化由训练有素的评级机构,使用半自动的轮廓工具吉姆图像分析软件,版本8 (Xinapse系统,xinapse.com/j-im-8-software/)。评分者间信协议负责人病灶体积计算的一个子集(n = 10)和数据显示良好的协议(组内相关系数= 0.96)。
神经心理测试
短暂的记忆和执行测试
短暂记忆和执行测试(BMET)是一个认知筛查工具设计和先前验证敏感认知赤字出现零星的计算和证明是在CADASIL敏感认知赤字。14,19,20.测试包括8任务(域)提供措施形式2分量表和一个总分。第一次生氧化皮,执行能力和处理速度,使用任务Letter-Number匹配计算,电动机测序,字母排序,Number-Letter测序。20.第二次生氧化皮、方向和记忆,是由取向,5-item重复,5-item回忆,5-item识别任务。20.每个任务的措施最多2转化为尺度,给予最大的8在每个子量表和16。20.这些生长残痕年龄调整,每个测量参与者的年龄调整的。20.BMET免费下载(bmet.info)。
蒙特利尔认知评估
蒙特利尔认知评估(MoCA)是一个短暂的认知检测轻度认知障碍的筛查工具。21美国华人博物馆有8个领域:视觉空间的、命名、记忆、注意力、语言、抽象、延迟回忆,和取向,全面针对测量全球认知。21
标准协议的审批、登记和病人同意
所有的参与者给书面知情同意。对于那些没有能力,顾问给书面知情同意。英国家庭计算研究批准东英格兰剑桥中心研究伦理委员会(16 / EE / 0118)。控制数据收集研究是伦敦桥研究伦理委员会批准(11 / LO / 0636)。
统计分析
比较CADASIL之间人口和血管危险因素的患者和没有中风是使用独立的评估t -测试,χ2测试和逻辑回归,在适当的地方。
平均值和SDs BMET和MoCA措施和尺度计算。检查认知的组,对照组的平均值和标准差被用来计算z为整个CADASIL组分数,对于那些没有中风CADASIL组。11对照组的Z分数根据定义设置为零。11BMET VCI是使用先前定义的验证在总分≤13日截止。20.博物馆方面,患者分为有VCI当得分总分≤25 30,正如前面定义的。21
表现BMET比较CADASIL和控制患者和患者之间CADASIL细分为那些没有中风的历史,使用Mann-WhitneyU测试。美国华人博物馆比较的性能决定使用协方差分析来评估性能对美国华人博物馆及其分量表,随着年龄的增长作为协变量,因为美国华人博物馆不是年龄调整。二元逻辑回归是用来确定临床特点和危险因素预测VCI BMET和项目。
由于他们的非正态分布,核磁共振成像参数归一化。规范化研究负责人病灶体积(占头骨大小)和缝隙规范化使用平方根变换。归一化总脑容量(NBV)(再一次,占头骨大小)规范化使用一个平方变换。Microbleed计数(CMB)与对数归一化变换。二元逻辑回归对CADASIL组内运行确定核磁共振参数预测VCI BMET和项目。因为只有一个群序列允许量化的招商银行,microbleeds分别被排除在分析和评估。突变网站归类为一个二进制变量除以NOTCH3蛋白质的34个表皮生长因子以重复(举)分为2组:表皮生长因子受体1 - 6和EGFr 7-34,如前所述。8二元逻辑回归对CADASIL组内运行来确定突变网站预测VCI BMET和项目。
教育评估是一个二进制变量,作为截止≤12年的教育,符合美国华人博物馆。21由于一些CADASIL组有失踪多年的教育数据(n = 61),分析了未受教育的最初运行作为协变量。一个额外的灵敏度分析包括教育当时作为协变量进行分析,分别。缺失值编码使用−99保留样本大小。
数据可用性
从本研究以合理请求,数据可从相应的作者。
结果
人口CADASIL患者和控制进行了总结表1。高血压和高胆固醇血症患者更常见CADASIL比控制。超过12年教育是更常见的控制。
组间认知表现
BMET, CADASIL患者有显著的性能比控制总BMET分数(Mann-Whitney,p <0.0001),取向和内存子量表评分(Mann-Whitney,p <0.0001),执行能力和处理速度子量表评分(Mann-Whitney,p <0.0001)(表1)。他们也表现糟糕,MoCA总分在年龄调整分析(p< 0.0001)(表1)。Z分数情节显示损伤的模式在所有BMET个人措施(图1)和BMET分量表和总分(图2);CADASIL患者有较低的性能在所有领域,最大的障碍在信上测序任务(图1)
使用BMET定义,VCI是出现在CADASIL组和10.2%的对照组的39.8%。使用美国华人博物馆定义,VCI是出现在47.7%的CADASIL组和19.6%的控制。多变量分析,控制了年龄和性别,VCI患者更为常见CADASIL当VCI BMET被定义在两个(或= 6.39,95%可信区间(3.85,10.62),p< 0.001)和上海(或= 4.23,95%可信区间(2.69,6.65),p< 0.001)。灵敏度分析控制教育显示BMET仍显著的关系(p< 0.001)和美国华人博物馆(p< 0.001)。
CADASIL中风患者更可能是男性,年龄的增长,和经验高血压、高胆固醇血症、糖尿病与CADASIL患者相比无中风(表1)。CADASIL中风患者有更糟糕的表现总BMET分数(p= 0.007),执行能力和处理子量表评分(p= 0.04),取向和记忆子量表评分(p= 0.005)比stroke-free CADASIL患者(表1)。这个障碍被认为在所有认知领域(图1和图2)。还有一个总MoCA 2 CADASIL组之间差异显著(p= 0.002)(表1)。
VCI的存在的危险因素
相关的因素与VCI决定BMET或博物馆方面进行了总结表2。年龄与VCI在美国华人博物馆但不是BMET,它使用年龄调整规范。年龄调整和sex-adjusted分析,吸烟与VCI下降在美国华人博物馆,和中风与VCI BMET和MoCA增加(表2)。
在控制了年龄和性别,只有中风(或2.12,95%可信区间(1.05,4.27)p= 0.04)与VCI在BMET增加有关。在多变量分析,观察中风和历史的历史偏头痛先兆的患者年龄(或1.04,95%可信区间(1.01,1.08)p= 0.01)和中风史(或2.55,95%可信区间(1.21,5.41)p= 0.01)与VCI在美国华人博物馆增加有关,而控制了年龄和性别。这些关系依然显著的敏感性分析:当控制教育项目(中风,p= 0.02;的年龄,p= 0.008),BMET(中风,p= 0.03)。在控制了年龄和性别,没有突变的网站之间的关系(表皮生长因子受体1 - 6 vs EGFr 7-34)和VCI BMET或美国华人博物馆(p= 0.83,p分别为= 0.58)。
磁共振成像参数之间的关系,认知和VCI的存在
CADASIL组内,虽然控制了年龄和性别,缝隙数显著负相关,总BMET分数(r年代=−0.266,p= 0.001)和执行能力和处理速度(r年代=−0.224,p= 0.007)和取向和记忆分量表(r年代=−0.218,p= 0.009)。在敏感性分析中,这些仍然重要当控制教育:p< 0.001,p= 0.005,p分别为= 0.007。
相比之下,在研究负责人没有区别病变体积,招商银行统计,和标准化之间的脑容量,没有VCI BMET或艺术馆,在控制了年龄和性别(表3)。缝隙数明显高于那些与VCI BMET定义的和美国华人博物馆(表3)。这仍然是重要的敏感性分析(BMET:p= 0.003,美国华人博物馆:p= 0.03)。
逻辑回归,包括负责人病灶体积,可见,大脑体积,年龄和性别控制,只有缝隙计数(OR: 1.63, 95% CI [1.10, 2.41],p =0.014)的一个重要预测VCI BMET (表4)。这仍然是重要的敏感性分析:p= 0.01。同样,在多变量分析中,只有缝隙数的一个重要预测总BMET分数(β=−0.27,95%可信区间(−1.36−0.19),p= 0.01)。在多变量分析,只有缝隙计数(β=−0.28,95%可信区间(−0.78−0.12),p= 0.008)预测性能取向和内存BMET次生氧化皮。这些关系依然显著的敏感性分析:p= 0.009,p= 0.008。在多变量分析,没有明显的核磁共振相关预测执行能力和处理速度,MoCA总分,或增加VCI的项目。
逻辑回归对核磁共振的影响参数(- Microbleeds) BMET VCI和MoCA VCI大脑常染色体显性动脉病与皮层下梗死和白质脑病患者在控制了年龄和性别
只有一群CADASIL患者通用电气/瑞士序列允许招商银行识别(n = 105),因此,招商银行并不包括在多变量分析。然而,当控制了年龄和性别在一个单独的分析,招商银行与VCI BMET(无关p= 0.91)或美国华人博物馆(p= 0.07)。只有年龄预测VCI在美国华人博物馆(或1.10,95%可信区间(1.02,1.20)p= 0.02)。
讨论
在我们群CADASIL症状患者,平均年龄为50年,我们发现近一半的VCI在场。符合之前的报道零星的脑小血管疾病和CADASIL,最突出的缺陷被发现在执行功能和处理速度,9,- - - - - -,14虽然认知的障碍被认为在所有方面。最重要的因素决定认知是中风的存在,有症状和无症状的MRI确定腔隙梗塞。
大多数以前的研究的认知和VCI CADASIL小组。符合我们的研究中,最常见的和最早的赤字已报告在执行功能和处理速度。9,- - - - - -,14有矛盾的报告内存是否也影响尤其在疾病的早期。5,9,12,13我们的结果表明,它不是幸免,CADASIL执行以下控制患者记忆任务。16Z分数的5-item记忆重复任务的BMET是高于5-item记忆任务。因为材料的重复任务需要初始编码在内存中,包括工作记忆的使用,这是符合这种能力避免后来CADASIL的进展,而长期记忆。5,13
通过研究一个更大的群体比以前的出版物,我们能够调查潜在的认知障碍和VCI的因素。虽然血管危险因素患者更常见CADASIL与控制相比,没有他们,VCI的风险之间的联系。VCI的主要临床行列式是前一个中风,中风是与VCI患病率的约两倍,确定BMET,在控制了年龄和性别。这一发现是一致的,一个强大的存在之间的联系,和数量,可见VCI和认知障碍的程度。14,22,23这种联系与中风和缝隙数依然显著的敏感性分析。这是与其他圣言的辐射特性,NBV,负责人,招商银行,没有与认知障碍有关。的程度与认知障碍相关负责人已经在一些24但并非所有的计算研究。22,23,25缺乏协会CADASIL组也许反应了一定的事实,几乎所有的患者相对严重的负责人。然而,临床和影像学结果强调中风的关键作用和无症状腔隙梗死诱发VCI CADASIL患者。因此,任何策略可以降低中风的效果上的影响将会减少VCI在这样的病人。
最近,NOTCH3突变网站与CADASIL的严重程度有关,特别是中风的发病年龄。8更近的部分基因的突变在已发现表皮生长因子受体1 - 6与更严重的疾病。8然而,我们没有发现表皮生长因子受体和VCI之间的联系。可能缺乏关系的观察,因为大多数样本下降的表皮生长因子受体1 - 6组(73.3%);未来的研究应该调查更具多样性的突变的关系。
我们评估认知与BMET和美国华人博物馆,尽管VCI是大体相似的整体流行当2定义的认知尺度,对核磁共振参数变化。当BMET定义的,可见是VCI的重要因素,但其他核磁共振参数没有预测。当定义为美国华人博物馆,可见没有预测VCI。这可能反映了不同认知域的每个测试评估。BMET设计特别敏感的在执行功能障碍,处理速度计算,14,15,19而美国华人博物馆开发作为全球主要评估皮质性痴呆认知得分。21它已经表明,可见损害认知通过扰乱白质束参与域执行功能和处理速度等,24,25因此,BMET会更敏感的检测协会。14,15,19这些差异强调的复杂性决定大脑结构和认知之间的联系,可以获得不同的结果与认知电池利用不同的认知领域。
此外,我们在美国华人博物馆看到VCI的患病率高于BMET。鉴于研究表明美国华人博物馆被切断的身体应该低,26我们进行了额外的分析显示,当使用切断
24岁,
23日,VCI MoCA 37.5%,和28.24%,分别。VCI的患病率的差异,仅1日测试,再次强调使用几个认知测试的重要性敏感测量认知障碍。
我们的研究有许多优势。进行相对较大,前瞻性地招募,CADASIL组患者,他们在招聘标准认知测试。原核磁共振扫描集中审查确定负责人的存在,可见,招商银行和脑萎缩。两个认知评估,BMET和加州进行。然而,它也有局限性。临床使用核磁共振扫描和执行在不同的扫描仪,这可能降低我们的敏感性与MRI检测协会CADASIL的标志。教育只有部分记录在CADASIL人口和,因此,是包括灵敏度分析。教育是一种保护性因素对认知能力下降和VCI在其他人群27,28;因此,未来的研究应该主要包括教育作为协变量分析。
我们研究发现CADASIL VCI在40% - -50%的患者的平均年龄50年。减少认知能力被认为在所有认知领域,包括记忆。中风和洼地指望MRI都BMET VCI的独立预测指标。我们没有发现协会VCI的突变。
研究资金
英国家庭脑小血管疾病是由英国心脏基金会资助项目资助(RG / 4/32218)。招聘是NIHR临床研究支持的网络。这项研究得到了NIHR剑桥生物医学研究中心(brc - 1215 - 20014)和剑桥BHF银行卓越中心的研究[RE / 18/1/34212]。作者的观点是那些不一定(s)和那些NIHR或卫生部和社会关怀。
信息披露
快活的奖学金支持中风协会R4VaD格兰特(RRZA / 199);美国Nannoni的工资是由MRC实验医学格兰特(先生/ N026896/1);h·爱德华兹报告没有披露相关的手稿;R.G.莫里斯报告没有披露相关的手稿;H.S.马库斯NIHR支持的高级研究员奖。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
协调中心:中风研究小组,剑桥(中央,数据分析网站):快活,Nannoni年代,爱德华兹h .感谢所有作者CADASIL患者参加了英国家庭学习和招募中心。英国家庭招募中心:(医院,当地调查人员,(网站)招募数量):剑桥大学医院NHS信托基金会:马库斯·h·S。,爱德华兹H。,and Jolly A. (198) Leeds Teaching Hospital NHS Trust: Hassan A. and Waugh D. (26) Royal Hallamshire Hospital Sheffield: Harkness K., Howe J., Edwards M., and Richards E. (13) St George's Healthcare NHS Trust, London: Khan U., Ghalata R., Stratton S., and Williams R. (6) University College London Hospitals NHS Foundation Trust: Werring D., Banara A., and Scheherazade F. (2)
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由英国心脏基金会资助。
提交和外部同行评议。处理编辑被琳达好时,医学博士,FAAN穆美利奴,医学博士,硕士,FAAN。
- 收到了2021年11月19日。
- 接受的最终形式2022年3月11日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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