文摘
威尔逊疾病(WD)是一种遗传性铜代谢障碍引起的变异ATP7B基因,这是一个常染色体隐性遗传模式。尽管进步在发病机理,细胞生物学,遗传学,迄今为止,WD仍是诊断和治疗的挑战。本系列的情况下,我们的目标是为了说明临床医生处理时可能会遇到的主要挑战WD患者:临床诊断的困难,WD的治疗管理和先进的治疗方法,表明孕期管理,genotype-phenotype相关性。
珍珠
威尔逊疾病(WD)是一个独特的和可用的疾病修饰治疗神经退行性疾病,也没有病人应该剥夺它。
WD的诊断应该被认为是在任何原因不明的患者肝脏、神经系统或精神障碍。
WD治疗是安全的,怀孕期间应该保持。
没有基因型与表型。
Oy-sters
大脑MRI应作为诊断工具支持但不应该干扰临床诊断为WD如果发现不典型。
螯合剂的缓慢滴定和适当的剂量应该尝试过考虑侵入性治疗。
威尔逊疾病(WD)是一种遗传性铜代谢障碍引起的变异ATP7B基因,这是一个常染色体隐性遗传模式。铜过量主要在肝脏和大脑1导致一些临床表现,包括神经症状(通常用震颤或肌张力障碍表型),急性或慢性肝衰竭和/或精神症状。2
案例1。不同寻常的神经影像:诊断挑战
现年55岁的男子与儿童B肝硬化出现神经症状的恶化在过去6个月,构音障碍,不平衡,对称的肢体震颤、刚性,动作迟缓,反射亢进。脑磁共振成像(图1一个)的鉴别诊断建议中央桥的myelinolysis (CPM)和WD。没有历史的快速纠正低钠血症,营养不良,或酗酒。总铜和血浆铜蓝蛋白515μg / L(正常的值(NVs) 750 - 1500)和8毫克(NV 20),分别和24小时尿铜水平是301μg (NV 60)。Kayser-Fleischer环(KFR)在场(图1 c)。WD被诊断,锌是开始。不幸的是,他死于8个月后,因为神经损伤。尸体剖检证实诊断(图1 b)。
从例1 (A)大脑核磁共振图像。桥的hypointensities观察在T1序列和hyperintensities中脑、脑桥的核,被盖,和中脑导水管周围灰质(左上角的箭头图)在fluid-attenuated反演recovery-T2序列,表明中央桥myelinolysis的诊断。也表明,中脑的hyperintensity与hypointensity的红核、黑质pars网状带的,和aquaductus(箭头),相对幸免,像一只熊猫。双边透镜状hypointensities还可以看到(图右上角的箭头)。(B)病理结果(苏木精和伊红染色)显示,笔者试图从宏观(本科)和(B.b-B.d)显微镜下,显示中央桥的液泡化以及神经胶质细胞的损失。结果符合中央桥的myelinolisis。(B.b-B.d)液泡化是标有箭头和一颗恒星在微观样本。(C) Kayser-Fleischer环使用箭头标记。
例2。先进的疗法:治疗挑战
一个44岁的女人,没有家族病史,在30年的年龄和腹痛、恶心和呕吐。诊断显示总铜8μg / L,血清血浆铜蓝蛋白2.8 mg / dL,和24小时尿铜855μg / 24小时,KFR在场。基因测试显示的杂合的致病性变异ATP7B(NM_000053.4: c.1739del)。神经系统检查是不起眼的。WD根据莱比锡被诊断标准。3用铜螯合剂治疗就开始了。不幸的是,她有一个严重的皮肤过敏反应d青霉胺和曲恩汀严重呕吐。她容忍锌50毫克每天三次。她的症状仍然控制直到她40多岁,当一个迅速上升的姿势震颤使她无法使用手,所有日常活动的需要帮助。WD先进疗法被认为是,包括肝移植(LT)和脑深部电刺激(DBS)。然而,第二个铜螯合疗法试验决定之前侵入性治疗。她承认在医院,d青霉胺是缓慢滴定与脱敏治疗基于青霉胺,polaramine,可的松。她容忍剂量1000毫克每天没有副作用。她的症状明显改善,恢复能力来管理自己的日常活动。先进的治疗将会重新考虑,如果需要的话,在未来。
例3和4。Phenotype-Genotype相关性上的争议
一对兄弟姐妹(72岁和66岁的女性)被诊断为WD在23日和21岁的分别。他们都共享相同的表型,儿童肝硬化,轻度nondisabling姿势震颤、轻微震颤麻痹,阵发性舞蹈病。KFR在场。在基因测试显示复合杂合的变体ATP7B(NM_000053: c.3295G >; NM_000053: c.1946 + 2 t > C)。在过去的40年中,他们的疾病保持稳定d青霉胺每天750毫克。
例5。WD和怀孕
一个33岁的女人呈现给我们的诊所在妊娠16周。她被诊断为WD 16年前。从那时起,她每天50毫克锌三次。药物是在怀孕期间持续剂量的一半。她仍无症状。血清血浆铜蓝蛋白、铜水平,和肝功能监测每3个月。她有一个健康的婴儿在怀孕39周。
例3岁怀孕24年。到那时,她d青霉胺每天1500毫克。WD诊断之前,她曾2次流产。螯合治疗保持在她第三次怀孕。后续是不起眼的。一名男婴是妊娠40周交货。婴儿出生与一个可逆的d-penicillamine-induced皮肤laxa综合征(图2)。4个月时,他的出现是正常的。他长大后没有进一步的问题。
讨论
自1912年首次描述,4主要的进步发生了WD发病机制和遗传学的理解。不幸的是,尽管取得了这些进步,WD仍然是一个诊断和治疗的挑战。这个案子系列,我们的目标是为了说明时,临床医生可能会遇到的一些主要挑战管理WD患者。
到目前为止,WD的诊断是根据临床表现和典型的异常发现。诊断标准简化了诊断过程的可用性。3,5KFR存在于大多数的患者神经功能障碍但可能会缺席情况下只有肝参与。大脑核磁共振也很有用,典型的发现的“熊猫标志,”顺沉积基底神经节,T1和T2 / hypointensities hyperintensities包括基底神经节和脑干。6然而,核磁共振的发现可能是典型的,他们不应该妨碍如果有高临床对WD的怀疑。虽然罕见,CPM可以看到因为少突胶质细胞的敏感性铜毒性,与水肿的髓鞘肿胀和髓鞘脱失最早的脑铜过载的后果。6
铜螯合剂和锌在大多数患者有效的治疗方法。不幸的是,治疗起始高达20%,其次是神经恶化常常导致治疗中断。尽管锌更好的耐受性,几个锌单药治疗失败病例报道,这也可能导致pheno-genotypic锌诱导金属硫蛋白的能力差异的基础上ATP7B变体。7虽然在WD LT是推荐的治疗急性肝衰竭或终末期肝硬化,这不是很清楚的情况下严重的神经症状。自1993年以来,只有50个病人移植为纯神经/神经迹象已报告。8最近的出版物显示明显提高运动成绩(统一WD量表)在12个18例。8尽管这些结果,表明神经症状的肝移植仍是有争议的。9相反,星展银行显示的主要神经症状改善WD:肌张力障碍、震颤、震颤麻痹,10但在文献中稀缺的信息使得临床医生不愿执行过程。侵入性治疗被认为是在第二种情况。然而,由于病人并不在螯合剂由于不宽容,d青霉胺已成功重新考虑。我们鼓励神经病学家总是缓慢滴定和脱敏,提高耐受性之前解雇螯合剂。此外,治疗后应立即开始诊断,它是终身的。这也适用于孕妇,怀孕期间需要继续治疗。然而,选择的治疗仍然有争议。我们报告2治疗方案:锌和d青霉胺。锌奉行当地胃肠道效果,减少铜的吸收。锌本身在少量吸收,质量可能会使锌WD的理想治疗怀孕期间。11然而,有症状的病人中锌本身往往是不够的,需要螯合剂。的副作用d青霉胺影响婴儿在怀孕期间是罕见的。然而,螯合剂,通过消除铜商店,可以抑制胶原合成和成熟,这就可以解释可逆皮肤laxa综合症病人的婴儿。12此外,在WD流产更常见。d青霉胺治疗已经显示出改善的机会成功怀孕。案例3曾经2次流产治疗起始,实现首次足月怀孕后开始螯合剂。这加强了维持治疗怀孕期间WD的迹象。
例3和4说明genotype-phenotype相关性的有争议的话题。尽管某一表型之间的相关性和最常见的变体ATP7B一直在猜测,没有共识是否某一基因型预定的疾病的表型。虽然同卵双生病例描述了不同的表型,13,- - - - - -,15我们兄弟两人不仅面对相同的表型,也相同好对治疗的反应和结果。我们也报告共享新的变种:NM_000053: c.1946 + 2 t > C。
最后,我们强调的重要性的认识临床怀疑WD和早期治疗和需要进一步研究genotype-phenotype相关性障碍。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
我们感谢患者纳入本研究。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是罗伊Strowd三世,医学博士,地中海,女士。
- 收到了2021年11月3日。
- 接受的最终形式2022年4月22日。
- ©2022美国神经病学学会的首页
引用
信:快速的网络通信
-
读者反应:珍珠和Oy-sters:挑战和争议在威尔逊的疾病
