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非酒精性脂肪肝病协会和纤维化事件痴呆和认知

鹿特丹的研究

田小,劳伦斯a van Kleef,m . Kamran伊,罗伯特·j·德Knegt,m . Arfan伊
第一次出版2022年5月26日 DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200770
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文摘

背景和目标非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可能会影响大脑健康通过所谓liver-brain轴。这是否会导致增加患老年痴呆症的风险尚不清楚。因此,我们调查了协会的非酒精性脂肪肝和纤维化事件老年人痴呆和认知。

方法我们进行了纵向和横向分析在鹿特丹的研究中,一个正在进行的前瞻性群组。参与者参观1997年和2002年之间可用脂肪肝指数(FLI)(组1)或参与者参观2009年和2014年之间腹部超声(组2)和肝脏硬度(组3)都包括在内。排除标准二级脂肪变性的原因,普遍的痴呆,酒精和失踪的数据。非酒精性脂肪肝被定义为FLI≥60或脂肪变性在超声波和纤维化肝脏硬度≥8.0 kPa。痴呆是根据定义的结合。协会之间的非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝刚度和事件痴呆是使用Cox回归量化。最后,非酒精性脂肪肝与认知功能之间的关系是进行横向比较。

结果设置1包括3975名参与者(70岁,随访15.5年),设置2 4577名参与者(69.9岁,随访5.7年),并设置3 3300名参与者(67.6岁,随访5.6年)。非酒精性脂肪肝和肝纤维化是一贯不增加患老年痴呆症的风险(基于超声波非酒精性脂肪肝,故障率[HR] 0.84, 95%可信区间0.61 - -1.16;基于FLI NAFLD,人力资源0.92,95%可信区间0.69 - -1.22;纤维化,人力资源1.07,95% CI 0.58 - -1.99)在全面调整模型。感兴趣的,非酒精性脂肪肝与显著减少痴呆的风险事件,直到5年后FLI评估(HR 0.48;95%可信区间0.24 - -0.94)。此外,非酒精性脂肪肝没有认知能力较差,覆盖多个领域。

结论非酒精性脂肪肝和纤维化没有增加痴呆的风险事件,也没有非酒精性脂肪肝与认知功能受损有关。相比之下,非酒精性脂肪肝甚至保护在第一个5年的随访中,暗示对非酒精性脂肪肝痴呆发病前回归。

试验注册信息临床试验数量:NTR6831。

术语表

身体质量指数=
身体质量指数;
DSM-III =
精神疾病诊断与统计手册,第3版 ;
FLI=
脂肪肝指数;
g因子=
一般认知因素;
人力资源=
故障率;
icd - =
国际疾病分类,10日修订 ;
LDST=
字母数字替换测试;
医学博士=
平均差;
非酒精性脂肪肝=
非酒精性脂肪肝病;
磅的测试=
普渡的测试;
WFT=
文字流畅性测试

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是越来越普遍,影响>全球人口的25%。1它已成为最常见的慢性肝脏疾病之一,从简单的脂肪堆积到肝硬化。2此外,最近的研究表明,非酒精性脂肪肝与肾脏功能障碍有关。3,4心血管疾病、5和肝外恶性肿瘤如结肠癌和胃癌。6,7然而,它与神经退行性条件,如痴呆或认知障碍,仍不清楚。

代谢性疾病,常见的痴呆症患者非酒精性脂肪肝有几个风险因素,例如,胰岛素抵抗、高血压、肥胖、缺乏运动、和血脂异常。8越来越多的证据也表明非酒精性脂肪肝与大脑结构变化的直接协会通过所谓liver-brain轴。9,- - - - - -,11这可能非酒精性脂肪肝与痴呆,由以下机制:(1)由于肝脏脂肪可能激活小胶质细胞炎症导致大脑中炎性细胞因子的表达升高12;(2)非酒精性脂肪肝患者的大脑胰岛素抵抗增加可能导致氧化应激,过多的游离脂肪酸,和大脑线粒体紊乱13;和(3)脑血管血流动力学干扰引起的凝血状态。8尽管越来越多的证据表明liver-brain轴,当前可用的研究报道没有非酒精性脂肪肝对老年痴呆的影响14,15或只在虚弱的参与者与非酒精性脂肪肝与纤维化。16然而,一些其他的研究表明,在非酒精性脂肪肝患者认知障碍更常见17或纤维化,18这可能表明一个潜在的协会与痴呆和非酒精性脂肪肝。

然而,大多数这些研究是横断面,后续有限,或有小样本大小。此外,一些研究缺乏腹部成像来确定脂肪变性,瞬时弹性成像通常是无法评估纤维化。考虑到这些限制和不一致的结果,非酒精性脂肪肝对老年痴呆的影响尚不清楚。因此,我们的目标是研究非酒精性脂肪肝和肝纤维化与事件的关联痴呆和认知功能在一个定义良好的、前瞻性群组和可用超声瞬时弹性成像数据。我们的研究的一个显著特征是使用不同措施的非酒精性脂肪肝使用各种形式一起提供一个全面的评估肝功能。

方法

参与者

这项研究是在鹿特丹进行研究,未来的持续的队列,始于1990年。所有个人≥45岁从鹿特丹定义良好的郊区(Ommoord)被邀请参加这个纵向队列研究设计调查普通人群的慢性疾病。几个群的扩展了多年来与一个总体响应率为72.0%。19研究访问组成一个家采访和各种物理考试研究中心和重复每隔4到6年。在这项研究中,我们包含了3组不同(图1)我们评估非酒精性脂肪肝的影响或纤维化的风险事件痴呆在几个方面。设置1由参与者在我们可用脂肪肝指数(FLI)来确定非酒精性脂肪肝,测量在1997年和2002年之间。设置2由参与者访问研究中心在2009年和2014年之间在我们腹部超声表现来评估非酒精性脂肪肝;这组由40.3%的参与者组1。3是一个子集的集合2,由参与者也接受了肝硬度测定(LSM)评估肝纤维化。组2和3也被进行了调查与认知横向比较。

图1
图1 概述不同的研究集和主要特征为研究非酒精性脂肪肝和肝纤维化之间的关系与痴呆和认知功能

第一组和第二组是用于研究非酒精性脂肪肝与事件之间的关联痴呆。设置3是用于研究肝脏硬度和纤维化与事件之间的关联痴呆。此外,非酒精性脂肪肝和肝纤维化对认知功能的影响,研究了横向比较组2和组3。非酒精性脂肪肝=非酒精性脂肪肝病。

排除标准(1)普遍痴呆;(2)缺乏随访;(3)缺少痴呆数据;和(4)次要原因脂肪变性酒精或丢失数据。这些次要原因是steatosis-inducing吸毒,病毒性肝炎,或过度饮酒(> 20 g / d对女性为男性)或> 30 gr / d的食物频率问卷评估或酒精面试。20.此外,组3,参与者与无效的lsm也被排除在外。

脂肪变性的评估

非酒精性脂肪肝被定义为存在FLI≥60(组1)或脂肪变性基于腹部超声(组2)在缺乏二级脂肪变性的原因。FLI计算以下算法:FLI = (e0.953×日志e(甘油三酯)+ 0.139×BMI + 0.718×日志e(GGT) + 0.053×腰围−15.745)/ (1 + e0.953×日志e(甘油三酯)+ 0.139×BMI + 0.718×日志e(GGT) + 0.053×15.745腰围−)×100,甘油三酯测定在mg / dL, GGT在U / L,腰围在cm中,BMI公斤/米2。参与者被分类根据其FLI分数没有非酒精性脂肪肝FLI < 30和非酒精性脂肪肝FLI≥60岁。21脂肪变性的基础上腹部超声被定义为高回声肝实质与脾脏和肾脏。22腹部超声检查是由一个认证和有经验的超声波检验师在900年日立嗨的愿景。

纤维化评估

肝硬度是使用瞬时弹性成像评估(EchoSens FibroScan,法国巴黎)。至少10测量通过M或XL探头根据设备的指令。最终测量值> 7.1 kPa四分位范围> 30%被认为是不可靠的和丢弃。23肝纤维化是指LSM≥8.0 kPa。24

痴呆的评估

痴呆评估基线和随后的中心进行访问与细微精神状态检查和老年精神时间表。25那些细微精神状态检查评分< 26或老年精神安排分数> 0进行了进一步的调查,包括剑桥考试精神障碍的老年人。此外,诊断痴呆的其他卫生保健专业人员可以通过电子连接研究的数据库与全科医生的医疗记录和地区门诊精神卫生保健研究所。一个顾问小组裁定由神经学家建立最终的诊断根据痴呆的标准标准(结合对所有集和在整个研究期间)。直到2018年1月1日跟进完成。在此期间,参与者之后直到痴呆的日期,死亡,或者1月1日,2018年,哪个是第一位的。

认知测试

除了痴呆的独立评估,第二组和第三组的参与者经历了一些神经心理测试研究访问;这包括Stroop测试、字母数字替换测试(LDST),流畅性测试(WFT)这个词,15-Word学习测试立即和延迟回忆,和普渡测试,eTable 1中描述的,links.lww.com/WNL/C90。这些测试结果转换为Z得分,这反映了SDs的数量检测结果低于或高于平均分数。评估整体认知功能,一般的认知因素(g因子)是使用主成分分析计算。对于这个因素,我们只包括LDST、WFT WLTdel测试,试验3 g因子的Stroop测试,防止变形高度相关的任务。26

协变量

人口和生理信息收集基线,包括年龄、性别、教育程度(受教育程度较低、中级教育和高等教育)、吸烟状态(没有,前,和当前),饮酒(单位/ d)、体重指数(BMI,公斤/米2)、丙氨酸转氨酶(U / L)和合并症(糖尿病、高血压和中风)。19糖尿病被定义为空腹血糖≥7更易/ L或使用抗糖尿病的药物。高血压被定义为收缩压≥140毫米汞柱,舒张压≥90毫米汞柱或抗高血压药物的使用。中风的存在是基于连锁医院记录和验证了2经验丰富的血管神经学家。抑郁症状进行评估与验证版本的流行病学研究中心抑郁量表。抑郁症被定义为至少16/60分。27APOE基因型决定使用PCR和biallelic TaqMan化验(rs7412和rs429358)标记的DNA样本。APOEε4等位基因占1或2ε4等位基因的载体。

统计分析

基线特征描述总人口的3套。数据被表示为平均数±标准差或中位数(25 th - 75 [P25-P75])。比较分析,我们评估了非酒精性脂肪肝和肝刚度之间的关联事件发生痴呆的风险使用Cox比例风险回归分析。基线定义为血液测试的日期(对于FLI)或腹部超声诊断和随访的痴呆、死亡,或2018年1月1日。模型调整为1APOE表型,年龄、性别、和教育。模型2除了调整酒精、吸烟、中风、高血压、糖尿病和胆固醇。模型3是BMI除了调整。反是上面根据以往的文献,选择临床相关性和数据可用性。28,29日缺失的基因数据没有估算,因为他们是天生的,不可以修改;剩下的缺失数据没有估算由于missingness很低(< 2%)。

接下来,我们确定横断面非酒精性脂肪肝或协会的纤维化与认知功能使用线性回归分析和图基全对比较方法基于方差分析模型。我们计算的差异个人认知测试和g因子与非酒精性脂肪肝与参与者没有非酒精性脂肪肝和肝纤维化与纤维化。结果调整年龄、性别、教育水平、吸烟状况、体重指数、胆固醇、甘油三酯、高血压、中风、糖尿病、抑郁症、和APOE基因型。

一个p< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。所有分析使用R版本4.0.4(统计计算的基础,维也纳,奥地利)。

标准协议的审批、登记和病人同意

鹿特丹的研究一直是医学伦理委员会批准的伊拉斯谟MC(注册号MEC 02.1015)和由荷兰卫生部、福利和体育(人口筛查WBO,牌照号码1071272 - 159521 pg)。鹿特丹研究个人登记数据收集与伊拉斯谟提出MC注册号EMC1712001下数据保护官员。荷兰鹿特丹的研究已进入国家试验注册(trialregister.nl),进入国际临床试验注册平台(. int / ictrp /网络/主/ en /共享目录下)NTR6831数量。所有参与者提供书面知情同意参与这项研究,他们的信息获得治疗的医生。所有作者都对研究数据的访问和充分负责数据,分析和解释结果。

数据可用性

数据可以获得请求。请求的方向应该是鹿特丹的管理团队研究(secretariat.epi在{}erasmusmc.nl),它有一个协议审批数据请求。因为基于隐私法规的限制和参与者的知情同意,数据不能免费提供在公共存储库。

结果

基线特征

有3975名参与者可以根据FLI NAFLD数据包括在组1,4577名参与者与可用超声评估非酒精性脂肪肝组2中,3300名参与者和LSM可用来评估纤维化组3;排除了eTable 2,links.lww.com/WNL/C90。参与者从不同也有类似的平均年龄(约70年)和BMI(附近27公斤/米2),大约60%的人是女性。在第1组中,1293例(32.5%)受试者非酒精性脂肪肝(FLI≥60岁),和在第2组中,1586(34.7%),这是基于腹部超声。在设置3中,肝脏硬度中位数是4.8 kPa (P25-P75: 3.8 - -5.9),和192年(5.8%)参与者纤维化(表1)。

把这个表:
表1

每分析基线特征集

所示图1在组1中,753(18.9%)参与者在一个平均15.5年的随访,患上痴呆。在设置2中,平均随访5.7年,262年(5.7%)参与者事件痴呆。在设置3中,只有127人(3.8%)事件痴呆平均5.6年的随访。参与者的分层特点,提出了非酒精性脂肪肝组1和2的地位在eTable 3中,和纤维化的特征分层状态(组3)可用在eTable 4中,links.lww.com/WNL/C90。

非酒精性脂肪肝和肝纤维化与事件痴呆

非酒精性脂肪肝的存在(基于FLI≥60岁组1)不增加事件发生痴呆的风险(风险率[HR] 0.92;95%可信区间0.69 - -1.22)的完全调整模型。同样,没有痴呆的风险增加可能对非酒精性脂肪肝的存在,证明基于腹部超声组2。非酒精性脂肪肝甚至与事件发生痴呆的风险明显降低模型2 (HR 0.73, 95% CI 0.54 - -0.98),额外的调整后不再重要BMI (HR 0.84;95%可信区间0.61 - -1.16)。与这些结果一致,没有发现协会纤维化(HR 1.07;95%可信区间0.58 - -1.99)或肝脏硬度(HR 1.01 kPa;95%可信区间0.92 - -1.10)与事件痴呆完全调整模型组3 (表2)。

把这个表:
表2

事件发生痴呆的风险非酒精性脂肪肝和肝刚度

感兴趣的,因为第一个5年的随访中,参与者与非酒精性脂肪肝(FLI≥60岁组1)在事件的风险显著降低痴呆(HR 0.49;95%可信区间0.25 - -0.96)的完全调整模型,而没有非酒精性脂肪肝(FLI < 30)。后续扩展的时期,保护非酒精性脂肪肝和事件发生痴呆的风险之间的联系消失了(5至10年,人力资源1.08;95%可信区间0.62 - -1.87;10年以上,人力资源1.25;95%可信区间0.80 - -1.96,表3)。

把这个表:
表3

事件发生痴呆的风险非酒精性脂肪肝基于脂肪肝指数每5年的随访

减肥前腹部超声由于参与者先前访问(平均访问间隔时间6.1年)在参与者中更加突出了痴呆在随访期间,相比之下,那些没有事件痴呆(意思是:每年0.37 vs−−0.05公斤;2)。

非酒精性脂肪肝和肝纤维化与认知能力

图2介绍了协会的非酒精性脂肪肝(腹部超声,2)和肝纤维化(组3)与认知能力。横断面分析显示,非酒精性脂肪肝没有明显与全球认知反映在g因子表现不佳(Z分数的平均差(MD)): 0.032 (95% CI 0.029−0.092);事实上,更好的性能的Stroop测试2在横断面观察分析。相反,我们发现,肝纤维化是降低全球认知得分(MD−0.172, 95% CI 0.307−−0.037)和更低的分数LDST和更多的时间来完成特鲁测试1和3 (eTable 5,links.lww.com/WNL/C90)。

图2
图2 平均差的参与者之间在认知测试中的表现与非酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝和肝纤维化而不纤维化在z分数表示

非酒精性脂肪肝或纤维化,在横断面分析与认知测试。更高的分数表明更好的性能,除了Stroop测试。线性回归分析的结果和图基全对比较方法基于方差分析模型。差异对个人认知测试和计算g因子与非酒精性脂肪肝与参与者没有非酒精性脂肪肝和肝纤维化与纤维化。结果调整年龄、性别、教育水平、吸烟状况、体重指数、胆固醇、甘油三酯、高血压、中风、糖尿病、抑郁症、和APOE基因型。g因子=一般认知因素;LDST =字母数字替换测试;MD =平均差;磅的测试=普渡测试;WFT =词语流畅性测试;WLTdel =单词学习测试、延迟回忆;WLTimm =单词学习测试,立即召回;WLTrecog =单词学习测试,识别。

讨论

我们调查了非酒精性脂肪肝对痴呆和认知功能的影响在一个大型前瞻性进行以人群为基础的队列平均15.5年的随访。非酒精性脂肪肝与事件的风险增加无关痴呆或认知功能受损。此外,非酒精性脂肪肝的存在并不是与认知功能受损有关。

与建议liver-brain轴在先前的研究中,非酒精性脂肪肝没有增加事件发生痴呆的风险在这项研究中,无论形态的诊断(FLI或超声波)。我们甚至发现NAFLD显著保护老年痴呆症后第一个5年内FLI评估。类似的趋势被ultrasound-based NAFLD和事件之间的联系的痴呆在平均5.7年的随访。这个点我们走向的一个挑战关于非酒精性脂肪肝和痴呆研究:非酒精性脂肪肝由于减肥的可逆性。30.痴呆,虽然无意中,也伴随着减肥期间临床前阶段,31日这证实了我们的结果。这可能导致非酒精性脂肪肝回归,即使是轻微的改善身体脂肪对肝脏脂肪和肝甘油三酯有相当大的影响。32,33因此,减肥在年前痴呆可能因此掩盖任何非酒精性脂肪肝和事件痴呆之间的关系。在我们的研究中,证明了非酒精性脂肪肝的保护作用痴呆5年后消失。这表明,如果非酒精性脂肪肝与患老年痴呆症的风险增加有关,这是一个长期的效果,和非酒精性脂肪肝本身可能已经痴呆诊断之前消失了。

鉴于非酒精性脂肪肝的可逆性,曝光时间可能是主要的重要性理解之间的关系非酒精性脂肪肝和痴呆。非酒精性脂肪肝患者可以开发永久的肝纤维化,导致肝脏硬度更高,基于非酒精性脂肪肝的持续时间和严重程度。34因此,我们评估纤维化之间的关系和肝脏与事件痴呆纵向刚度。符合我们的研究结果对非酒精性脂肪肝、肝纤维化和肝硬度也不与事件相关的痴呆,表明非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的严重程度与事件发生痴呆的风险增加相关。考虑认知障碍作为一个经典的前驱的前痴呆的发病症状。33我们探讨了横断面非酒精性脂肪肝与认知之间的联系独立于痴呆。同样的,我们没有发现一个重要的非酒精性脂肪肝和认知功能受损之间的联系。然而,纤维化与受损在Stroop表现显著相关测试和字母数字替换测试导致g因子得分较低。这些测试包括注意力和浓度,处理速度,分别和全球认知功能。这是否暗示,需要进一步的研究对与老年痴呆症协会或者是由共同的危险因素(例如,糖尿病或代谢综合征)的存在或积累的毒素,肝脏功能受损。

考虑到这些负面结果,我们不能展示一个协会的非酒精性脂肪肝与痴呆或认知功能在我们后续的持续时间。这是符合注册中心最近的一项研究中超过40000个参与者,不使用链接非酒精性脂肪肝和痴呆icd -代码。14此外,近20年的随访研究不能确定非酒精性脂肪肝作为事件发生痴呆的风险因素。15然而,他们报告说,histology-proven纤维化改善痴呆的预测。纤维化也与痴呆的虚弱的老人。16然而,这些结果进行解释时需要特别谨慎,因为纤维化计算基于年龄,这本身是毫无疑问与痴呆有关。

更多的文学是在认知功能,在这些研究中,非酒精性脂肪肝与受损的串行数字学习性能测试17和象征数字替换测试,17减少反应时间,17博物馆方面得分较低,35,36脑容量减少,9和减少大脑活动。36然而,大多数结果调整或消失等重要的混杂因素调整后年龄和教育水平。此外,大多数研究结果不是复制,一些研究表明,类似于我们的,不能识别任何与非酒精性脂肪肝与认知。18因此,非酒精性脂肪肝对认知功能的影响和痴呆似乎是次要的,如果现有。事实上,在我们的研究中,我们有80%的力量来演示一个人力资源的非酒精性脂肪肝和痴呆之间的联系组1中1.25和1.44的人力资源组2。

尽管这项研究已经进行了大样本大小和广泛的分析事件痴呆和认知功能与非酒精性脂肪肝和纤维化,以下限制需要提及。首先,这群几乎完全是欧洲人,平均年龄70岁的基线。因此,我们的结果可能并不适用于多民族和年轻人群。第二,非酒精性脂肪肝和肝纤维化没有基于肝脏活组织检查,因为程序入侵,因此受到潜在的并发症和不道德的执行在一个健康的人口规模。另外,我们使用FLI组1和腹部超声组2。FLI诊断与非酒精性脂肪肝的超声诊断强烈相关(0.813 AUROC)在鹿特丹的研究。37尽管完全调整模型,残余混杂可能不能排除,因为FLI包括体重指数。符合这个限制,非酒精性脂肪肝是只在基线评估,没有数据可供非酒精性脂肪肝暴露时间。第三,因为我们只有192例纤维化,可能没有发现一个与事件痴呆。因此,肝脏的连续结果刚度也用来探索事件痴呆的关系;然而,值得注意的是,这可能不仅反映肝损伤本身。第四,非酒精性脂肪肝与认知的横断面研究设计不允许为NAFLD研究因果关系认知。然而,它作为间接证据缺乏非酒精性脂肪肝和痴呆之间的联系的情况下,按照纵向分析。最后,因为非酒精性脂肪肝有明显的关联与生存,幸存者偏见可能发生。然而,老年人,这些效果不太明显,甚至保护非酒精性脂肪肝对死亡率的影响已被观察到;因此,幸存者偏差不大可能影响我们的结果。38,- - - - - -,40

总之,非酒精性脂肪肝患者并没有在这个一般老年痴呆的风险增加人口,也不可能与肝脏刚度或纤维化和痴呆了。此外,非酒精性脂肪肝与老年痴呆症的风险降低后的第一个5年的评估,表明非酒精性脂肪肝的回归可能是痴呆发病之前,这可能是由于痴呆发病前减肥。到目前为止,非酒精性脂肪肝对痴呆的认识可能没有临床意义。进一步的研究应重点关注非酒精性脂肪肝暴露时间,非酒精性脂肪肝轨迹,并随访疗效患上痴呆的风险。

研究资金

本研究在一定程度上作为荷兰的一部分执行财团痴呆症的人群(美国国家气象资料中心),它接收资金的上下文中Deltaplan Dementie从ZonMW Memorabel (projectnr 73305095005)和荷兰老年痴呆症。鹿特丹Erasmus医学中心的研究是由和伊拉斯姆斯大学鹿特丹,荷兰卫生研究与发展组织(ZonMw),老年人的疾病研究所(骑),教育部,文化和科学,卫生部卫生、福利和体育,欧盟委员会第十二(DG)和鹿特丹的直辖市。财政支持也是由肝脏和胃肠道的基础研究,鹿特丹,荷兰。资金来源不影响研究设计、数据收集、分析和解释数据,也没有报告的编写和提交出版的决定。

信息披露

r . de Knegt扬声器Echosens和顾问AbbVie收到AbbVie赠款,基列和詹森。其余作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者欣然承认鹿特丹的研究参与者的贡献,研究助理(特别是Paulien van Wijngaarden执行肝脏超声波),全科医生、医院和药房在鹿特丹。

附录的作者

表

脚注

  • 去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • ↵*这些作者的贡献同样这项工作。

  • 这篇文章加工费由UKB waiver-Erasmus MC。

  • 提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。

  • 零假设的这篇文章发表的协作努力,神经学和CBMRT之间。首页

  • 编辑、页面225年

  • 零假设:NPub.org/Null

  • 收到了2021年12月20日。
  • 接受的最终形式2022年4月8日。

这是一个开放的分布式根据文章知识共享归属许可4.0 (CC),它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

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