文摘
背景和目标精密的一种新的算法来建立一个标准化的方法来定义被切断脑脊液生物标志物的阿尔茨海默病(AD)验证算法对CSF分类源自PET成像。
方法低和高水平的CSF磷酸化τ是首次发现建立最佳达标CSFβ-amyloid (Aβ)肽生物标志物。这些Aβ短裤被用来确定切断CSFτ和磷酸化τ标记。我们这个算法参考方法相比,基于τ和淀粉PET成像状态(ADNI研究),然后该算法应用于10大型临床群病人。
结果共有6922名患者脑脊液生物标志物数据包括(平均(SD)年龄:70.6(8.5)年,51.0%的女性)。ADNI研究人口(n = 497),分类基于我们之间的协议算法和基于淀粉/τPET成像高,与科恩kappa系数在0.87和0.99之间。将该算法应用于10大群病人(n = 6425),广告的人的比例从25.9%到43.5%不等。
讨论该小说,务实的方法来确定脑脊液生物标志物有切断广告不需要评估其他生物标记或假设有关病人的临床诊断。使用标准化的算法可能会减少广告分类的异质性。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- AUC=
- ROC曲线下的面积;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- p-Tau 181=
- τ181苏氨酸磷酸化;
- 中华民国=
- 接受者操作特性;
- SUVR=
- 标准摄入值比
阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的最常见原因,目前在全世界影响4000万多人。疾病神经病理特点是extraneuronalβ-amyloid积累(Aβ)大脑中肽(淀粉样斑块),τ病理学intraneuronal存款的形式(神经原纤维缠结)和周围神经突瘠薄的斑块,大量的突触丢失,和神经元死亡。1疾病的临床后果需要进行性认知功能的恶化导致痴呆。
广告在卫生保健机构的诊断和人口研究主要是基于临床标准,进行阶段的痴呆2或轻度认知障碍(MCI)。3临床标准特异性差4因为相似的症状之间许多退化性和nondegenerative紊乱。5特定的生物标志物的发现广告neuropathologic病变过去2年,主要包括脑脊液生物标记和PET成像放射性配体,6,7提高了广告的特异性诊断和可能发挥着至关重要的作用在未来治疗解决方案的细化。8τ和Aβ肽生物标记已经包含在新的研究AD的诊断标准,2目的是增加生物诊断病例的同质性。9研究标准是基于A / T / (N)分类与标记Aβ沉积(A),病理τ(T)和神经退行性变的(N)10;每个生物都是归类为积极或消极屈服广告诊断不使用临床诊断标准。11
存在CSF-based措施Aβ肽(CSF Aβ42,CSF Aβ42/40比率)和蛋白质τ(总τ:脑脊液τ,磷酸化τ:脑脊液p-Tau 181),这是适合A / T / (N)分类。12生物标志物越来越被用于诊断AD,先前的研究表明,面对临床表现之间的差异和生物标志物概要文件最后的诊断是基于生物标志物概要文件在75%的情况下。13biomarker-based诊断的可靠性和准确性影响临床医生诊断和患者参与广告。主要问题是相当intersite使用标准的ELISA方法,生物标志物水平的变化14导致建议每个生物化学实验室建立了自己的短裤来确定积极的状态在这些生物标记。2,15,16尽管最近的努力从制造商开发自动化的化验17,18从研究小组标准化程序和计划,16,19普遍被切断CSF广告的生物标志物仍有待建立。在国际系统回顾40中心参与广告诊断在世界范围内,只有16%使用制造商提供的达标,4%使用基于文献所规定,剩下的使用内部被切断。20.尚不清楚,因为所规定的方法用来确定这些共识的标准方法来确定被切断指定积极的生物标志物的地位尚不存在。21几个参数参与脑脊液生物标记的观察到的变化,包括聚丙烯管用于腰椎穿刺。22
最常见的方法来确定阈值用于脑脊液Aβ42积极性与淀粉PET成像比较。23另一种方法涉及使用rank-based阈值(90或95)一样CSF Aβ42和τ。24其他方法包括比较广告和non-AD患者根据临床标准,14后期neuropathologic标准,25或切断基于CSF Aβ42整个人口的分布。26这些方法都有局限性,他们中的一些人不容易重现。
我们提出一个新的方法来规范规定的程序用于确定脑脊液生物标记。目标是开发一个简单的算法,不需要除了脑脊液生物标记和生物标记物可以被他人使用同质化所规定的方式确定。我们的策略包括使用CSF p-Tau 181,一个特定的生物标志物的广告,27β-淀粉样蛋白生物标记来确定截止值允许生物标志物之间的交叉验证。我们首先比较结果的算法和基于淀粉样蛋白和τ所规定的宠物成像使用数据从阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)研究中,然后,我们应用我们的10个病人群来自记忆中心的方法。
方法
研究人群
ADNI研究中,成立于2003年,是一个全球性的研究涉及63个网站在美国和加拿大,旨在描述广告的发展在人类的大脑与临床、成像、基因,和biospecimen生物标志物正常衰老的过程,MCI痴呆,或者广告。28
记忆中心患者来自几个研究中心在欧洲(法国(巴黎,里尔和蒙彼利埃),瑞典哥德堡,西班牙(巴塞罗那)、比利时(布鲁塞尔)和荷兰(阿姆斯特丹))。这项技术用于脑脊液生物剂量是相同的在每一个中心。所有患者脑脊液生物标志物评估认知障碍是调查的一部分。
标准协议的审批、登记和病人同意
伦理批准获得了所有参与机构审查委员会的网站。所有参与者提供书面知情同意。
评估脑脊液生物标志物
脑脊液浓度Aβ42,Aβ40,总τ,p-Tau 181与商用分析测定,使用制造商的过程。四种不同的使用方法:(1)Elecsys分析使用cobas e601分析仪(罗氏诊断GmbH)。(2)INNOTEST免疫测定(Fujirebio欧洲、绅士、比利时)。(3)Lumipulse G1200 (Fujirebio欧洲、绅士、比利时)。(4)Euroimmun分析器I-2P (Euroimmun AG, Luebeck,德国)。
一些中心(蒙彼利埃巴黎和里尔)贡献了2病人军团因为他们使用两种不同的方法随着时间的生物标记物的剂量。脑脊液样本ADNI研究分析使用Elecsys免疫测定。我们决定不包括老CSF ADNI Luminex平台的数据由于长时间的推迟,大约5年,CSF和τ宠物之间的措施。更完整的信息在线CSF ADNI中的数据可用。29日
淀粉样蛋白和τ的宠物成像(ADNI)
我们使用的数据ADNI研究参与者与脑脊液生物标记和至少1 PET成像数据的贝塔淀粉样和tau放射性示踪剂;进一步信息采集的宠物数据ADNI ADNI网站上提供。29日淀粉PET成像是使用florbetapir执行(AV-45)放射性配体,30.我们使用以下数据:ucberkeleyav45_05_12_20 - 2. - csv。积极为florbetapir PET成像是由全球标准定义吸收价值比率(SUVR)高于1.11使用整个小脑作为参考;这截被定义为上层95% CI高于平均在一群年轻的,认知正常控制横截面分析。31日
积极为τPET成像决心使用flortaucipir (av - 1451)成像,32我们使用以下数据:UCBERKELEYAV1451_05_12_20.csv。Flortaucipir SUVR地图生成使用小脑灰质作为参考。32积极性flortaucipir被定义为一个SUVR Braak 1和2组合地区高于1.32,已发现最优削减点分离Aβ+ AD患者Aβ−老年人控制横截面分析。33
算法CSF截止的决心
之前定义的算法是数据分析、基于手稿的作者之间的共识;这一组包括临床和生物学家在广告领域的生物标志物方面有广泛的经验。算法的步骤所示表1。
第一步是识别参与者与“低CSF p-Tau 181”(10至30日百分位的CSF p-Tau 181分布)和“高CSF p-Tau 181”(第80和第100百分位之间),分别在每个队列。参与者之间的值0到10百分比从分析中删除,以避免异常低的值反映了测量误差或正常压力脑积水。34然后我们决定的能力CSF Aβ42/40比率和/或脑脊液Aβ42区分参与者“高CSF p-Tau 181”和“低CSF p-Tau 181”使用接受者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC)。最佳达标CSF Aβ42/40比和CSF Aβ42被定义为最低距离左上角的ROC曲线。已知的分析变异的CSF Aβ42化验意味着值附近截止很难分类为正常或异常,导致几个团队使用术语“灰色地带”来描述在阈值10%。12,35我们使用值≤90%来确定参与者“低CSF Aβ42/40比”和≥110%为“高CSF Aβ42/40比率”,然后执行ROC曲线分析确定AUC和最佳达标CSFτ和CSF p-Tau 181来区分这些2组(高与低CSF Aβ42/40比率)。在缺乏数据CSF Aβ42/40比率,我们使用CSF Aβ42。
统计分析
参与者被检查在每个队列的特点;比例计算为分类变量和连续变量均值和SD。
图1说明了研究的整体设计。第一步是验证该算法使用数据从ADNI研究通过比较脑脊液生物标志物积极性决定使用我们的算法与基于τ和淀粉PET成像。淀粉样蛋白的积极性ADNI定义使用florbetapir淀粉PET成像(截止SUVR = 1.11),然后,CSF的AUC Aβ42/40比和CSF Aβ42被用来区分正面和负面的情况下。最优切断CSF Aβ42/40和CSF Aβ42建立最低距离的左上角ROC曲线。我们使用相同的方法来确定切断CSFτ和CSF p-Tau 181使用flortaucipirτPET成像(τ积极如果SUVR≥1.32)。算法和宠物之间的协议方法确定达标检查使用科恩kappa系数38和整体协议,百分比定义为真阳性的数量和真阴性除以总数量的参与者。
Aβ=β-amyloid;ADNI =阿尔茨海默病的神经影像学;AUC = ROC曲线下的面积;p-Tau 181 =τ在苏氨酸磷酸化181;中华民国=接收机操作特点。
在第二个步骤中,我们应用算法(表1)到10病人群来自记忆诊所。我们比较ROC曲线的AUC CSF Aβ42/40比率和CSF Aβ42之间区分高和低水平的CSF p-Tau 181使用一种基于协方差矩阵估计的非参数方法(占据“roccomp”命令)。39我们估计的可靠性有切断使用以下规则:强大的可靠性,如果3 AUC用于截止决心高于0.85,中等可靠性如果使用至少1 AUC是在0.75和0.85之间,和低可靠性如果至少1 AUC是降低到0.75。
然后应用建立的达标比例来确定每个队列的患者的脑脊液生物标志物概要文件使用(N)分类:+ (CSF Aβ42/40比率或脑脊液Aβ42低于截止)和T + 181 (CSF p-Tau高于截止)。
用来确定的阈值低和高水平的p-tau 181(步骤2,表1)和Aβ标记(步骤5中,表1)有些武断,在敏感性分析我们研究其他阈值测试算法的鲁棒性。这些分析是进行ADNI比较结果与τ和淀粉样宠物的标准。
所有的结果p价值观是2-tailed,p< 0.05被认为是具有统计学意义。统计分析使用占据统计软件:发布14 (StataCorp LP,大学城,TX)。
数据可用性
数据可用于复制过程和结果的目的从相应的作者的请求。
结果
特征的参与者
共有6922名患者脑脊液生物标记从11组数据包含在本研究;他们的特点是eTable 1所示(links.lww.com/WNL/C64)。(SD)的平均年龄的病人范围从62.8(7.1)到72.7(8.0)年平均细微精神状态检查(SD)之间的得分是20.0(5.7)和27.2(2.0),和女性的比例从43.3%降至56.2%。痴呆患者各种人群的百分比从13.3%到54.6%不等。Fujirebio Lumipulse在4组,Fujirebio INNOTEST和罗氏Elecsys 3军团,和Euroimmun 1组。脑脊液生物标记的分布在所有军团eFigure 1所示。
验证算法的ADNI研究
ADNI,脑脊液生物标志物评估使用Elecsys分析;均值(SD)脑脊液生物标志物评估和τPET成像之间的延迟是0.77(1.9)和2.9(2.8)年淀粉PET成像。表2显示了AUC和相应的最优切断ADNI脑脊液生物标志物的研究使用2方法:1基于淀粉样蛋白和τPET成像和基于我们的算法。这两个方法之间的协议是高,与科恩kappa系数大于0.85(范围0.87 - -0.99)和总体百分比大于0.90协议对所有生物标志物(范围0.93 - -0.99)。的混淆矩阵的分类ADNI参与者使用2方法eTable 2所示(links.lww.com/WNL/C64)。
CSF Aβ标记区分高低CSF p-Tau水平
CSF Aβ42能力和CSF Aβ42/40比歧视“高CSF p-Tau 181”从“低CSF p-Tau 181”10个病人群体提出了eTable 3 (links.lww.com/WNL/C64)。相关的AUC CSF Aβ42/40比率范围从0.86到0.99,而相关的AUC CSF Aβ42从0.55到0.87不等。中心,CSF Aβ42/40比率比181年从高到低依次歧视CSF p-Tau CSF Aβ42 (p< 0.001);图2说明了ROC曲线的比较这两个标记的4组。
CSFτ和p-Tau区分高低CSF Aβ水平
eTable 4 (links.lww.com/WNL/C64)显示相对应的AUC CSFτ和CSF p-Tau 181区分“低Aβ淀粉样”和“高Aβ淀粉样。“总的来说,CSF p-Tau 181年与高AUC值来区分低从高CSF Aβ42/40比率(范围从0.84到0.97),而略低AUC是观察脑脊液τ(范围从0.79到0.90)。
算法的应用在病人军团从记忆中心
脑脊液生物标志物被切断了该算法提出了表3。CSF Aβ42,达标范围从505 - 978 pg / mL,根据中心和所使用的技术。达标的可靠性是强大的7 10组,中2组和低1。
CSF广告的比例配置文件(+ / +)T在每个中心eFigure 2所示(links.lww.com/WNL/C64),范围从25.9%到43.5%的人在这些中心。
敏感性分析
我们重新分析了使用其他阈值定义高/低水平的磷酸化τ标记(步骤2,表1)和β-淀粉样蛋白肽标记(步骤5中,表1在算法);结果eTables 5和6所示(links.lww.com/WNL/C64)。总的来说,这些分析并没有显示出改善的阈值选择算法。
讨论
使用一个大型多中心研究的6000名参与者,我们提出一个新的方法来确定被切断脑脊液生物标志物在临床的设置,这是对淀粉样蛋白和τPET成像进行验证。我们的方法的优点是适用于其他研究设置,因为它是基于简单的统计分析,不需要临床或生物标志物脑脊液生物标记以外的数据。我们的方法,包括提出一个方法来同质化的决心被切断,将允许更大的透明度诊断的生物标志物的使用广告。两个主要教训也可以从我们的结果。,尽管最近自动检测的发展,有一个重要网站之间的绝对生物标志物的变化阈值,和进一步规范程序应该追求的,特别是对于preanalytic参数。因此,我们的算法并不旨在为脑脊液生物标志物提供普遍的被切断。2,我们的结果恳求CSF Aβ42/40比率的使用而不是CSF Aβ42孤独,至少对于患者的鉴别纤维τ病理学。淀粉样蛋白比善于识别个人水平高、低磷酸化τ,AUC高于0.95在大部分的中心,而单独使用CSF Aβ42较低的歧视。这翻译的程度诊断的优越性CSF Aβ42/40比率对CSF Aβ42仅在临床的设置还有待证实。
定义生物标志物阈值在医学上是一种常见的挑战,但它是广告诊断特别具有挑战性,因为正常和病理条件之间的差异并不总是清楚,还有测量生物标志物的变化。当前黄金标准使用淀粉PET成像来确定CSF Aβ达标。然而,这种方法需要识别基于宠物的正面和负面的情况下的结果,为宠物问题如何定义被切断,这样定义的准确性。更担心的是,一些研究显示淀粉PET成像和CSF Aβ评估之间的差异40因为后者可以显示异常疾病过程中反映在早些时候CSF Aβ42低价值和正常的淀粉PET成像。41
切断基于临床诊断(广告、non-AD分类)也被提出,但它的局限性,因为缺乏特异性诊断标准,大约30%的假阳性与neuropathologic发现。4磷酸化τ似乎是最特殊的标记广告,尽管水平升高在罕见的疾病如慢性创伤性脑病。42低水平的CSF Aβ42已报告在其他频繁的痴呆的原因,包括路易的身体疾病43和血管性痴呆。44越来越多,正尝试识别blood-based生物标志物的广告,45特别是等离子的磷酸化τ亚型。46blood-based生物标志物在临床设置是否有用的诊断病人仍不清楚,47特别是对于确定达标。基于生物标志物之间的交叉验证我们的方法可能是有用的在这个上下文。
我们的方法是基于交叉验证的生物标记物,首先确定Aβ标记区分能力的高与低水平的磷酸化τ。生物标记已经使用先前定义的交叉验证成像生物标志物被切断,使用淀粉PET成像的结果定义τ宠物,摄影,和结构磁共振成像生物标志物。33这种方法的一个缺点是,个人与τ的广告可以有变化程度和Aβ病理学,和我们使用的方法可能分类一些人。存在的多个病理,包括蛋白质如TDP-43或α-突触核蛋白,可能导致疾病的临床表现,但不太可能影响广告的分类。48,49我们的目标不是比较脑脊液生物标记和PET成像对AD的诊断。这两种技术各有优缺点,都可以用来定义/ T / N状态。10尽管PET成像信息本地化neuropathologic病变的变化在随着时间的推移,脑脊液生物标记物更容易获得许多诊断中心,因为成本和可行性问题。
本研究的主要优势是务实的方法来确定被切断的精化脑脊液生物标志物的广告,很容易复制在其他中心。建立了该算法的有效性通过比较发现与淀粉样蛋白和τPET成像。也有一些局限性。,脑脊液生物标志物评估和PET成像没有ADNI同时进行,这是否会影响测定达标尚不清楚。值得注意的是,很少有研究纵向数据,并显示缓慢CSF广告生物标志物的变化。50两个,我们使用宠物生物标记验证算法,但是τ和淀粉样蛋白成像积极性仍然有些武断,和一个真正的黄金标准确定广告和non-AD缺乏。Premortem CSF评估和neuropathologic确认将在未来的研究是有用的。三,我们分析的数据并非来自脑脊液生物标记的一个集中的评估。然而,我们的目标不是为了提出一个通用的截止,但一种标准化的方法,可用于确定在每个研究达标。四,我们假设的分布CSF p-Tau患者提供足够的变化建立可靠的切断CSF Aβ标记。5、算法最适合使用在记忆诊所足够比例的广告和non-AD患者,但这个方法是否适合其他设置,例如,老年人高危人口,仍有待确定。最后,许多参数,如年龄、载脂蛋白e4状态,或疾病的阶段可能影响生物标志物水平,以及这些参数是如何影响广告的诊断需要在将来的研究中调查。
结论,我们提出一种新颖的、务实的方法来确定CSF广告中所规定生物标志物的临床设置,不需要评估的其他生物标记或假设关于病人的临床资料。潜在的原因我们的方法确定图中是一个常见的方法将有助于减少异质性研究和临床设置对广告进行研究。我们的研究结果表明,使用CSF Aβ42/40比率来代替或另外单独CSF Aβ42应该提升为确定Aβ状态基于脑脊液生物标记。
研究资金
h . Zetterberg•瓦伦堡学者支持由瑞典研究理事会(# 2018 - 02532年),欧洲研究委员会(# 681712),瑞典国家支持临床研究(# alfgbg - 720931),老年痴呆症药物发现基金会(ADDF),美国(# 201809 - 2016862)、伦敦大学学院和英国痴呆研究所。k . Blennow支持瑞典研究理事会(# 2017 - 00915),老年痴呆症药物发现基金会(ADDF),美国(# rdapb - 201809 - 2016615),瑞典老年基金会(# af - 742881), Hjarnfonden,瑞典(# fo2017 - 0243),瑞典在瑞典政府和议会之间的协议,在ALF-agreement (# alfgbg - 715986),对神经退行性疾病和欧盟联合项目(jpnd2019 - 466 - 236)。答:阿卡支持国家老化研究所的资助,NIH (R01AG056477 RF1AG06255)。
信息披露
h . Zetterberg曾在科学顾问委员会德纳里峰,罗氏诊断,波,Samumed,西门子Healthineers Pinteon疗法,和CogRx;鉴于座谈会由Fujirebio讲座,AlzeCure,和生原体;创始人之一,是大脑在哥德堡AB生物解决方案(BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分。c . e . Teunissen ADx神经科学和Quanterix合作合同,执行合同从轴突神经科学研究或接受资助,生原体,勃林格,头脑风暴疗法,Celgene公司,EIP制药,Esai,詹森预防中心,罗氏,富山,Vivoryon。t . Lebouvier曾在科学顾问委员会生原体和罗氏在座谈会由生原体给了讲座。k . Blennow担任顾问,顾问委员会,或在数据监测委员会Abcam,轴突,生原体,JOMDD /岛津制作所,朱利叶斯临床、莉莉,MagQu,诺华,罗氏诊断,和西门子Healthineers;创始人之一,是大脑在哥德堡AB生物解决方案(BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分。其余作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
确认
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查员coinvestigators列表中可以找到links.lww.com/WNL/C65。
提交和外部同行评议。处理编辑被Rawan文章,MD, worral布拉德,医学博士,MSc, FAAN。
- 收到了2021年9月8日。
- 接受的最终形式2022年3月30日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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