文摘
酰coa氧化酶的酶1 (ACOX1)是一种酶的参与机会very-long-chain脂肪酸。虽然损失的函数ACOX1先前描述的那样,功能的变化ACOX1基因被最近才确定,缺乏已知的情况。功能变化导致生产过剩的活性氧,导致进步与离散复发神经退化。我们报告的情况下,一个19岁的妇女5年历史的纵向广泛后占主导地位的脊髓病,双边角膜疤痕,和白质病变提供首次发作,进步感音神经性听力损失,ichthyosiform皮疹,和马尾综合症。广泛的检查是模糊的。病人没有反应高剂量类固醇但稳定和改善回到基线和丙种球蛋白和低剂量霉酚酸酯超过6个月。Whole-exome测序完成4年之前nondiagnostic,但随后再分析揭示了杂合的变化ACOX1基因(NM_004035.6: c。710一个>G, p.Asn237Ser), now considered to be pathogenic. This case reports a rare condition and highlights the importance of reanalysis of previously nondiagnostic genome/exome sequencing data. Furthermore, the patient's clinical stability for over 1 year on immunotherapy raises the possibility of disease modification in an otherwise universally fatal condition.
脂肪酸机会是一个生理稳态的重要功能。尽管大多数机会发生在线粒体内,very-long-chain脂肪酸的新陈代谢(VLCFAs)发生在过氧化物酶体。第一步是通过酰coa氧化酶1 (ACOX1),产生过氧化氢和产生活性氧(ROS)作为副产品。鉴于高能源需求在中枢神经系统内,这种酶在胶质细胞特别礼物。功能障碍的这种酶被认为是次要功能丧失的变化ACOX1基因(MIM: 264470)。这是一种常染色体隐性疾病表现为癫痫发作和张力减退快速临床恶化。1,- - - - - -,3功能形式最近才被描述,缺乏的情况。1,4临床表现,称为米切尔综合症(MIM: 619860),是一种常染色体显性遗传,渐进退化过程与感音神经性听力损失,多神经病,认知能力下降和癫痫发作。1,4本文介绍了米切尔的综合症和提供了一个重要的提醒再分析遗传数据,因为每年更多的病理基因识别。
病例报告
19岁的女人面对进步神经赤字包括肢体无力、感觉赤字,感音神经性听力损失,和视力模糊。她出生一个不起眼的历史和足月出生通过剖腹产的产妇子痫前期。她有一个平凡的童年,除了严重的颧骨皮疹诊断为湿疹在婴儿期,这提高了年龄1年。
她最初在14岁,步态不稳,频繁的下降,和下肢的感觉。神经系统检查显示减少振动和本体感觉在下肢积极伯格测试。她还在下肢反射减弱。评估包括完整的代谢面板中,血清维生素B12、叶酸和methylmalonic都在正常范围内。传染病检查包括快速血浆反应素和艾滋病毒是负面的。CSF研究显示没有脑脊液细胞增多,正常的蛋白质和葡萄糖,消极的文化,没有寡克隆乐队,一个正常的免疫球蛋白G指数(Ig)。
脊髓神经影像展示了纵向广泛T2信号hyperintensity整个脊髓,更加突出影响背线。没有限制扩散或对比度增强。脑部核磁共振成像显示一些点状的T2 hyperintensities (图)。她用四甲基强的松龙,没有导致任何改善症状。另一个核磁共振2周后持平。
矢状视图(A)。轴向视图上颈椎(B),上胸(C),胸(D)水平较低。脑部核磁共振成像显示点状的T2 /天赋hyperintensities在幕上的白质(箭头;艾凡:轴向T2 /天赋,F:日冕T2)。天赋= fluid-attenuated反转恢复。
重复腰椎穿刺1年之后,15岁年,显示同样nondiagnostic CSF。广泛的代谢疾病的检查,包括血清和CSF乳酸/丙酮酸、氨基酸、酰肉碱,和尿液有机酸、不起眼的。获得了染色体微阵列,不起眼的。肌电图和神经传导研究(摘要)进行,这是不起眼的,除了缺席的F波在下肢,上肢和减缓F波,与脊髓病一致。病人后来收到丙种球蛋白在2 g / kg,导致一些振动在左下肢的回归。
病人接受了一个广泛的多种评价。全身成像没有透露任何肿瘤。血清中多种面板是弱阳性神经元电压门控钾通道和谷氨酸脱羧酶,它被认为是临床上无关紧要,因为最近的丙种球蛋白。她负髓少突细胞糖蛋白和aquaporin-4抗体。重复神经影像学表现稳定后1个月。病人也逐渐视力模糊。眼科检查有关两国中央角膜炎和角膜瘢痕。她收到了支持管理。
近一年后,病人进入一段稳定的症状,这持续了三年。在此期间,病人使用轮椅和依赖于她的家人对于大多数日常生活活动虽然她仍然认知完好无损。其他调查包括神经病变基因小组发现一个意义不明的变体(VUS开头)SBF2基因(NM_030962.4: c。3283A>G, p.Ser1095Gly), followed by whole-exome sequencing (WES), which detected a VUS in theCOL6A3基因(NM_004369.3: c。8359 g > A, p.Ala2787Thr)。
她又提出了在18岁急性广义红斑的脱皮皮疹和结膜炎。她也发现感音神经性听力损失。她也有一个初次广义tonic-clonic发作。一个广泛的自身免疫/炎症检查是模糊的,正常的炎症标记物,包括红细胞沉降率、c反应蛋白、铁蛋白、细胞因子面板。自身抗体是阴性,除了积极的抗核抗体(1:640)。血清补充都是正常的。糖基化和溶酶体酶的先天性疾病筛查是负的。VLCFA水平是正常的。她接受了活检的皮肤损伤,这显示ichthyosiform皮炎没有脂质包含的证据。
她于急性尿潴留的发病。脊柱MRI显示马尾神经根的新增强。她完成了一个课程的丙种球蛋白在2 g /公斤。重复nc显示减少振幅和下肢的速度减少,符合主要是轴突神经病变。
由于复发缓和,皮肤表现往往比神经症状的发作,免疫治疗方案被认为是试验,包括月度丙种球蛋白、与霉酚酸酯(MMF)低剂量(300毫克/米2)。这些放电后继续治疗。
她2021年韦斯的再分析,4年在最初的研究中,显示一个杂合的变化ACOX1基因(NM_004035.6: c。710一个>G, p.Asn237Ser). At follow-up in July 2021, she was noted for improvement of her lower extremity strength, vision, hearing, and upper extremity functionality. She was also able to discontinue nasogastric (NG) tube feeds and fully eat and drink by mouth without dietary modification. In August 2021, she was started on high-dose N-acetylcysteine (NAC), awaiting Food and Drug Administration authorization for N-acetylcysteine amide (NACA).
讨论
这种情况下增加了先前描述的功能变化ACOX1导致进行性神经系统疾病。这个病人的诊断仍不清楚,尽管广泛的检查和韦斯最初在2017年执行。2021年韦斯再分析之后,我们确定的功能变化ACOX1基因,这是新2020年。1我们的病人的演讲和课程是一致的与之前报道患者类似的变化(表)。1
这种疾病的病理生理学被认为是通过过多的活性氧。1使用项目已经证明了果蝇在限制疾病活动是有益的抗氧化效果。1因为项目没有批准供人类使用,使用NAC相反;然而,患者以这种方式继续恶化认为是继发于可怜的血脑屏障NAC的外显率。1
我们已经发起MMF剂量低于典型的免疫抑制剂量,治疗皮肤病建议的类似的皮肤病。然而,MMF报道施加低剂量的抗氧化性能。5,6这是研究肾移植的设置,MMF是用来防止活性氧积累在他克莫司的设置。6此外,丙种球蛋白可以起到抗氧化和神经保护作用在体外和体内。7病人也开始等疗法针对抗氧化效果补充肉碱和维生素(泛醌,硫胺素,核黄素,生物素,维生素b12,维生素d3)。我们假设疗法的使用产生了抗氧化作用可能是有益的减缓疾病的进展。因此,她继续MMF和丙种球蛋白,连同这些补充剂。
值得注意的是,在MMF和丙种球蛋白,她的部分改善症状和没有任何症状的进展。在有症状的谷底,她沮丧的意识水平,oral-motor障碍迫使NG胃管喂食,无法走动或2/5的力量,distal-upper肢体力量,视力模糊,感音神经性听力损失。这份报告的时候,大概开始后的12个月的治疗,她完全清醒,从事自发的和健壮的谈话,不再需要一个NG管,并且能够走动短距离与强度的改善,视力和听力。在她的神经平静的时期,这是最长的时间,她已经没有症状的恶化和最大的复苏她以来首次演讲。病人的临床稳定在1年免疫疗法提高利用率的可能性普遍致命的条件。我们承认,很难知道这种缺乏症状进展确实是一个治疗的结果或其他疾病的休眠期。因为她的静止期持续了几年之前,需要时间来评估她是否真正将受益于这种治疗计划。
目前,由于缺乏有关此综合征的临床病例,变化ACOX1除了损失函数不定期报告。时间和说明额外的情况下有必要更好地理解这些功能患者的临床过程ACOX1疾病。
学习点
进步神经病因不明的疾病,患者酰coa氧化酶1变化应考虑设置的感音神经性听力损失,皮疹,眼部症状。
再分析之前进行的whole-exome和全基因组测序应该考虑是否怀疑基因或神经退行性疾病。
Immune-modulating治疗具有抗氧化特性,包括每月霉酚酸酯、丙种球蛋白,可以在米切尔综合症患者是有益的。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是惠特利Aamodt博士英里。
- 收到了2022年1月10日。
- 接受的最终形式2022年5月19日。
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