文摘
客观的评估存在剂量-反应关系10 20和40毫克ponesimod ponesimod 20毫克使用的长期疗效和安全性的分析结合第二阶段的数据核心和扩展研究患者的复发缓和多发性硬化(名RRMS)。
方法在核心的研究中,464名患者被随机分配(1:1:1:1):安慰剂(n = 121), 10毫克(n = 108), 20毫克(n = 116),或40毫克ponesimod (n = 119)每天一次24周。病人完成了核心研究过渡到扩展研究,曾治疗期1 (TP1;96周)和TP2 TP3(432周)。40毫克剂量中断是由于低耐受性TP1年底,和10毫克剂量随后停止由于其低剖面vs 20毫克的TP2。所有患者接受10或20毫克TP2期间,紧随其后的是TP3 20毫克。年复发率(ARR), 6个月确认残疾积累(CDA),复发时间首次确认,核磁共振的结果,和安全进行评估。
结果共有435名患者接受≥1剂量ponesimod(第一个随机剂量:10毫克= 139,20毫克= 145,和40毫克= 151)在任何时候在核心和/或扩展研究。截至2019年3月31日,214名患者仍在ponesimod治疗。ponesimod暴露(范围)的中位数是7.95(0 - 9.36)年。Ponesimod 20毫克,从核心TP3,与持续低临床活动(ARR对确诊复发:0.154;在432周,kaplan meier对确诊复发的估计是43.9%,和6个月CDA是20.4%)和MRI疾病活动,和超过64%的患者仍然没有确认复发。最常见的不良事件是鼻咽炎(30%)、头痛(24%),上呼吸道感染(21%)。
结论对多发性硬化疾病控制的影响与ponesimod保持20毫克大约8年没有新的安全问题。
证据的分类这项研究提供了四级的证据,在名RRMS患者,长期治疗ponesimod 20毫克与持续低确诊复发年率432(0.154周),剩下64%的患者无复发。
试验注册信息EudraCT号码2008-006786-92(核心研究)和EudraCT号码2009-011470-15(扩展研究)。
术语表
- ALT=
- 丙氨酸转氨酶;
- 加勒比海盗=
- 年复发率;
- CDA=
- 证实了残疾积累;
- 是多少=
- 结合独特的活跃的病变;
- 菲律宾=
- 舒张压;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 测试结束=
- 治疗结束;
- 残=
- 在1秒用力呼气量;
- FS=
- 功能系统;
- FVC=
- 用力肺活量;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 不是=
- Ponesimod分析组;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
- SBP=
- 收缩压;
- SOC=
- 系统器官类;
- TEAE=
- 治疗诱发的不良事件;
- TP=
- 治疗期;
- URTI=
- 上呼吸道感染
多发性硬化(MS)是一种慢性,渐进,免疫介导性疾病,其特征是在中枢神经系统脱髓鞘和复发性炎症导致严重残疾。1,2复发缓和多发性硬化症(名RRMS)是最常见的表现型约占所有病例的85%在疾病的发作。3,4有十多个疾病修饰治疗通过不同机制的行动,有效性、安全性和耐受性。在女士这样的慢性疾病,长期调查结果告知治疗决策至关重要。
Ponesimod是一种口服活性,选择性S1P1调制器,诱发快速、存在剂量依赖的相关性和可逆循环淋巴细胞计数减少通过防止淋巴器官的淋巴细胞出口。524周多中心,双盲研究阶段2 b核心研究ponesimod 10、20和40毫克每天一次对安慰剂明显和剂量依赖性降低炎症MRI活动,有利于名RRMS患者临床结果的影响。6长期持续的扩展研究的患者进行转变的核心研究。本报告介绍了结果导致剂量选择的过程中研究和长期(大约8年)临时疗效和安全性的结果连续ponesimod 20毫克组分析的基础上结合核心数据和扩展名RRMS患者的研究。这里给出的数据覆盖整个ponesimod治疗期的核心和扩展研究,包括共有435名患者接受至少1 ponesimod剂量;安慰剂时期核心研究排除在外。
主要研究问题
评估存在剂量-反应关系10 20和40毫克ponesimod ponesimod 20毫克使用的长期疗效和安全性的分析结合第二阶段的数据核心和扩展名RRMS患者的研究。
方法
病人
包含和排除标准为核心的研究一直在前面描述的。6病人完成了24周的治疗核心研究都有资格进入前瞻性,多中心、随机、multiple-dose,与这些相应平行的组织扩展研究。合格标准的细节eAppendix 1中总结,links.lww.com/WNL/C110。
研究设计
在核心的研究中,464名患者被随机分配(1:1:1:1),2009年10月至2010年11月,10、20、40毫克ponesimod,或安慰剂为24周每天一次。6病人完成了核心研究过渡到扩展研究2010年5月到2011年7月。扩展研究包括3个治疗周期(TPs)。TP1期间,病人随机ponesimod核心研究期间继续相同的剂量,而患者接受安慰剂在核心研究rerandomized(比)接收10,20或40毫克ponesimod长达96周。两步uptitration方案应用的核心研究也跟着在起始治疗的扩展研究。所有患者在10毫克剂量的ponesimod发起第一个7天的治疗。病人在20毫克手臂收到20毫克剂量从第八天开始。患者40毫克的手臂收到天8到20毫克剂量14和40毫克剂量从15天开始。模拟uptitrations进行维护盲人。结合核心和扩展数据的初步分析后2011年,赞助商决定停止ponesimod 40毫克剂量由于耐受性差TP1年底。在进入TP2,患者在40毫克TP1是rerandomized(1:1)到10或20毫克,和患者10或20毫克继续同样的剂量。 Following a benefit-risk assessment of the 10 and 20 mg groups in 2016 and a corresponding recommendation from the Independent Data Monitoring Committee, it was decided to discontinue the 10 mg dose due to a lower benefit-risk profile vs 20 mg and switch all patients to 20 mg in TP3. The overall duration of TP2 and TP3 was up to 432 weeks. Following the final analysis of the Core study, the sponsor was unblinded to the Core treatment assignment and consequently TP1 assignment for patients who had received ponesimod in the Core study. Subsequently, the sponsor was unblinded to the TP1 assignment for the remaining ex-placebo patients and to the TP2 assignment for the ex–40 mg patients. The investigators and patients remained blinded to Core/TP1/TP2 treatment assignments. During TP3, blinding rules were not applicable as only the 20 mg dose was administered. Follow-up was performed at 7 and 30 days after the end of treatment (EOT) visit (for patients who discontinued during TP1 or who completed TP1 but chose not to enter TP2) or at 8, 30, and 90 days after the EOT visit (for patients who discontinued during TP2 or TP3 or who completed TP2 and chose not to enter TP3) (图1)。研究提供了二类证据关于长期疗效,安全性、耐受性ponesimod 10、20和40毫克。
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究是根据国际会议协调,进行良好的临床实践指南,《赫尔辛基宣言》。研究协议和修改都是独立的伦理委员会和/或批准的机构审查委员会在每个参与研究中心。所有病人提供书面知情同意在进入核心(EudraCT号码:2008-006786-92)和扩展(EudraCT号码:2009-011470-15)研究和在重大协议的修正案。
数据可用性
这项研究的数据共享政策赞助商,詹森强生制药公司,是可用的janssen.com/clinical-trials/transparency。如前所述在这个网站,请求访问提交的研究数据可以通过耶鲁公开数据访问(尤达)。
研究结果
功效
探索性疗效终点是年度(确认)复发率(ARR),首次确认复发时间,时间6个月确认残疾积累(CDA)。复发被定义为急性事件的发生一个或多个新的症状或现有的女士的症状恶化,不伴发热或感染,持续至少24小时后一段稳定的至少30天。
确认复发是复发伴随着增加(即从之前的临床稳定评估。,performed ≥30 days after the onset of any previous relapse) of ≥0.5 point in the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score or 1 point in the score for ≥1 of the functional system (FS) scores (excluding the bowel and bladder and mental functional system). The confirmatory EDSS score assessment must have been performed ≤7 days of onset of a new symptom or worsening of an existing symptom of MS.
时间6个月CDA是基于持续增加的基线eds在连续6个月期间的成绩。残疾积累被定义为增加≥1点在eds得分(如果基线eds得分是1.0 - -5.0),增加≥1.5分(如果基线eds比分是0),或增加≥0.5分(如果基线eds分数≥5.5)。其他勘探(MRI-related)终点包括累积的钆增强(T1 Gd +)病变T1,累积大量的新/扩大T2病灶,结合独特的活跃的损伤的累积数量(是)和随时间变化百分比从脑容量的基线。临床和MRI评估时间表eAppendix 1所示,links.lww.com/WNL/C110。
安全
安全结果包括治疗诱发不良事件(流泪),临床实验室检测(血液学、血清化学、尿液和怀孕测试),12导ecg,收缩压和舒张压(SBP和菲律宾),和肺功能测试(击球:[FEV在1秒用力呼气量1)、用力肺活量(FVC), FEV1/ FVC, FEV预测百分比1和FVC)。不良事件的特殊利益(包括AESI)对心率和节律的影响(包括低血压),高血压、肝胆的障碍/肝酶异常,肺功能、黄斑水肿、严重或严重感染、疱疹的感染,皮肤恶性肿瘤,nonskin恶性肿瘤和癫痫发作。安全评估计划中描述eAppendix 1,links.lww.com/WNL/C110。
统计方法
分析是由第一个随机ponesimod剂量3期(无论后续分配):(1)累积的数据核心通过扩展分析了TP1 ponesimod 10、20和40毫克;(2)累计的数据核心通过扩展分析了TP2其ponesimod 10和20毫克;和(3)累计数据的结束TP3(整个ponesimod治疗周期)进行了分析评估ponesimod 20毫克的长期疗效和安全性。安慰剂时期的核心研究被排除在分析(图1)。分析了截止日期是3月31日,2019年。
基线分析被定义为第一剂ponesimod前的最后评估。所有数据为所有病人至少1剂ponesimod在任何时间包括(ponesimod分析[不])。疗效和安全性分析的细节将在eAppendix 1中,links.lww.com/WNL/C110。ARR探索性分析进行评估(确诊复发)过早停止或完成了治疗的患者与那些治疗持续的在每一个时期各自的分析。研究方案和统计分析计划可供eSAP 1和eSAP 2进一步参考。
结果
病人
总共435名患者接受≥1剂量ponesimod(第一个随机剂量:10毫克,n = 139, 20毫克,n = 145, 40毫克,n = 151)在任何时候在核心和/或扩展研究,包括在不。
人口统计数据和基线疾病特征所示表1。总的来说,基线疾病特征包括临床和MRI发现一般均衡的治疗组。截至2019年3月31日(大约8年的治疗),214名患者不是(49.2%)仍在ponesimod治疗和186年(42.8%)已经过早地停止治疗,2例(0.5%)治疗中断由于怀孕计划,和33(7.6%)完成了治疗按协议的一个治疗周期的核心或扩展研究(图2)。较高的治疗过早停药观察40毫克组(47.7%;比20毫克(n = 72) 39.3%;n = 57)和10毫克(41.0%;n = 57)组(图3一)。最常见的原因过早停药治疗耐受性原因/不良事件(AEs) (34.4%;64/186)和病人的决定(29.0%;54/186)。
一个10毫克剂量组的一个病人记录从核心研究但停止继续接收ponesimod 10毫克的扩展研究。b一个病人没有过渡到TP3截止的时候临时分析3月31日,2019年,由于对计划中断怀孕TP2和TP3之间。c一个病人在TP3中断治疗计划怀孕。TP =治疗期。
分析Ponesimod 10、20和40毫克:结合核心/扩展TP1时期
功效
中值(范围)接触核心的扩展TP1 10, 20和40毫克是2.0(0 - 2.57),2.1(0 - 2.76),和1.9(0 - 2.59)年,分别。一致的剂量依赖性降低疾病活动观察临床参数(ARR对确诊复发,复发时间首次确认,和6个月CDA)与高剂量(40 - 20毫克ponesimod)比10毫克剂量(表2)。TP1年底,证实复发被报道在29.5%,26.2%,和20.5%的患者在10,20和40毫克组,分别。
剂量依赖性降低T1 Gd的平均数量+病变每人MRI观察时间点。至于新的或扩大的T2病灶,是增加效益的20毫克vs 10毫克剂量观察,但没有额外的好处是观察40 vs 20毫克。新的或扩大的T2病灶的平均数量是每人每年1.85,0.68,和1.68的10、20、40 mg剂量组,分别为(表2);40毫克组增加vs 20毫克由于极端的异常值。
安全
最常报道流泪(≥10%的患者)10,20或40 mg剂量组鼻咽炎,头痛、上呼吸道感染(URTI)、丙氨酸转氨酶(ALT)增加,流感,呼吸困难,头晕,咳嗽,周边水肿(eTable 1,links.lww.com/WNL/C110)。TP1无死亡病例。
患者的比例高TEAE导致治疗中断40毫克组(17.9%;n = 27)与10 mg, 20 mg组(12.2%;n = 17和8.3%;分别为n = 12),最常见的流泪(由系统器官类(SOC)) 40毫克组的呼吸,胸和纵隔疾病(6.0%;n = 9)和调查(5.3%;剂量相关模式观察n = 8)。在短暂的肝和肺的影响效果。报告感染AEs的平衡在剂量组TP1 (59.7%;n = 83, 56.6%;n = 82, 60.3%;n = 91的10、20和40毫克剂量组,分别); however, a dose-related trend was observed in the reporting of serious and/or severe infections (AESI infection; 0%, 1.4%; n = 2, and 6.0%; n = 9, respectively). Ponesimod treatment was associated with transient first-dose effects on heart rate, conduction, and blood pressure following the first ponesimod dose (10 mg); however, the effects observed on repeated administration of ponesimod and following uptitration to 20 and 40 mg on days 8 and 15 were smaller than on day 1.
Ponesimod 10和20毫克其分析:结合核心/扩展TP1 TP2时期
功效
中位数(范围)接触核心的扩展TP2 10和20毫克6.9(0 - 8.12)和6.7(0 - 8.07)年,分别。Ponesimod 20毫克与一致的减少疾病活动在所有分析临床和MRI端点vs 10毫克。均值估计数量的T1 Gd +每人扫描降低了51%,病变的新的或扩大每个病人T2损伤降低了61% 20毫克组和10毫克组。此外,ARR降低了30%,6个月CDA的风险估计为46%的低20毫克vs 10毫克组(表2)。
安全
没有新的安全信号出现在合并后的核心/扩展TP2 (表3)。最常见的流泪(≥10%的患者)在10或20毫克组鼻咽炎,头痛,URTI,尿路感染,疲劳、支气管炎、背痛、流感、ALT增加,头晕,咳嗽、呼吸困难、鼻炎或外围水肿(eTable 2,links.lww.com/WNL/C110)。最常报道严重流泪(SOC和首选项)10和20毫克组肿瘤(2.2% (n = 3;一个基底细胞癌,乳腺癌,子宫颈腺癌)和2.8% (n = 4;一个乳房的浸润性导管癌,乳腺癌,良性葡萄胎,子宫平滑肌瘤])和神经系统紊乱(2.9% (n = 4;一发作,癫痫,嗜睡,紧张性头痛)和1.4% (n = 2;颈神经根病和TIA)各一枚),分别。一人死亡20毫克组研究中被报道;52岁男子与多个心血管危险因素(高血压、血脂异常和吸烟),周围性血管疾病史(腋窝动脉血栓形成)和血管手术后不明原因的突然去世大约6年第一个ponesimod剂量。研究者认为死亡是与学习无关的治疗。患者的比例TEAE导致治疗中断高10毫克(19[13.7%])和20毫克组(15 [10.3%]); the most commonly reported (by SOC) were cardiac disorders (4.3% vs 2.1%), investigations (2.2% vs 2.8%), and nervous system disorders (3.6% vs 0.7%), respectively. A lower proportion of patients in the 10 mg vs 20 mg group had ALT elevations ≥3× ULN (6.5% [9/139] vs 9.1% [13/143]) and a >20% decrease in FEV1(26.1%(36/138)和44.8%(64/143)),分别。
Ponesimod 20毫克的长期有效性和安全性:结合核心/扩展TP1 / TP2 / TP3时期
功效
累积接触ponesimod从核心到年底TP3(截止:2019年3月31日)在所有剂量是2372 5白细胞数量。20毫克组的累积风险敞口为1230 .8白细胞数量,和中值(范围)剂量为8.0(0 - 9.4)年。Ponesimod 20毫克/大约8年的长期治疗显示持续低水平的疾病活动女士在所有临床分析(加勒比海盗,复发时间首次确认,6个月CDA)和MRI结束点(表2和图3中,B和C)。对确诊复发的ARR显示减少年20毫克组1和2之间,此时ARR稳定(图4)。结束的ARR对确诊复发TP3 20毫克组为0.15,其中ARR的患者停止过早或完成了治疗早期是0.28和患者的治疗持续为0.10 (eTable 3,links.lww.com/WNL/C110)。20毫克组的患者的比例曾经历了6个月CDA TP3年底为15.2%。
安慰剂时期被排除在分析之外。病人总结下他们的第一个随机量的ponesimod;患者最初随机ponesimod 40毫克TP2 rerandomized 10或20毫克;所有患者接受ponesimod TP3 20毫克。ARR =年复发率(每年确诊复发);TP =治疗期。
TP3年底,20毫克组中30.0%的患者没有是。逐渐意味着减少ponesimod基线值的脑容量20毫克组中观察到TP3的结束。在408周,平均(SD)变化百分比ponesimod基线值的脑容量−2.4%(2.56)20毫克剂量组(eTable 4和eFigure 1,links.lww.com/WNL/C110)。
安全
总的来说,流泪是一致的与观察到的核心研究通过TP1和TP2 (表3)。大多数流泪是轻度或中度的严重性。最常报道流泪(≥10%的患者总ponesimod集团)鼻咽炎,头痛,URTI,支气管炎,背部疼痛,尿路感染,ALT增加,疲劳,流感,咳嗽、头晕、呼吸困难(eTable 5,links.lww.com/WNL/C110)。严重流泪(n = 27)中观察到18.6%的患者在20毫克和ponesimod总数的17.7% (n = 77)。没有严重的TEAE报道的发病率> ponesimod群体总数的1%。共16例(11.0%)患者在20毫克和70(16.1%)总ponesimod组经历了≥1 TEAE导致治疗停药,最常见的是呼吸困难(7例),其次是ALT增加(5例)。
总结了最常见的报道AESI eTable 6,links.lww.com/WNL/C110。大多数肺AEs不严重,解决有或没有中断治疗。肝酶异常包括ALT≥3×ULN(15/143[10.5%]患者20毫克,45/432(10.4%)的总ponesimod组)。一个病人在20毫克组有一个ALT和天冬氨酸转氨酶≥3×ULN和总胆红素≥2×ULN与严重的慢性丙型肝炎感染TEAE (PCR证实),导致治疗中断。整个exposure-adjusted感染发病率AESI 20毫克和总ponesimod组每100(分别为0.6和1.1,分别。两个病人(0.5%),总ponesimod组感染AESI导致治疗中断。一个TEAE(生殖器单纯疱疹,0.7%)20毫克组导致治疗中断。没有机会性感染被报道。黄斑水肿的AESI类别报道4例(2.8%)患者在20毫克和总ponesimod组8例(1.8%);8例中只有2经眼科安全委员会。
Nonskin恶性肿瘤报告了8例(1.8%)患者在总ponesimod组:浸润性导管癌(n = 3),乳房乳腺癌(n = 2), b细胞淋巴瘤、宫颈腺癌(n = 1),和食管腺癌(n = 1;病人巴雷特食管)。皮肤恶性肿瘤6例(1.4%)患者的报道总ponesimod组:基底细胞癌(n = 5), keratoacanthoma (n = 1),和皮肤肿瘤(n = 1)。高血压AESI观察15例(10.3%)患者20毫克,50例(11.5%)患者在总ponesimod集团(eTable 6,links.lww.com/WNL/C110)。没有高血压AEs事件是严重的,严重的,或导致停药的研究治疗。
初始剂量减少后,淋巴细胞计数随时间保持稳定,这表明缺乏进步的淋巴细胞计数下降和晚发性淋巴细胞减少。淋巴细胞计数回到near-baseline值在随访7天30 (eFigure 2和eTable 7,links.lww.com/WNL/C110)。淋巴细胞计数< 0.2×109/ L报道13例(9.1%)患者在20毫克和36总ponesimod组(8.3%)。后一个小治疗绝对意味着增加从基线SBP和菲律宾,所有治疗组的意思是值基本上回到near-baseline水平在访问30天随访(eFigure 3和eTables 8和9,links.lww.com/WNL/C110)。后存在剂量依赖的相关性下降意味着% FEV预测1和FVC ponesimod治疗期间,部分复苏中观察到所有组在随访7天,并通过最后的随访中值保持相对稳定(eFigure 4和eTables 10和11,links.lww.com/WNL/C110)。
证据的分类
这项研究提供了四级的证据,在名RRMS患者,长期治疗ponesimod 20毫克与持续低确诊复发年率432(0.154周),剩下64%的患者无复发。
讨论
支持这项研究的目标和研究中支持决策的关于最优ponesimod剂量的选择,分析在三个不同时期的核心研究通过扩展TP1, TP2和TP3分别。基于分析的结果TP1,剂量反应趋势观察疗效终点,建议增加效益20和40毫克剂量vs 10毫克剂量。然而,ponesimod 40毫克剂量较低剂量与耐受性降低。整体利益/风险20毫克剂量的有利与40毫克相比,支持的决定停止开发40毫克剂量和rerandomize接受40毫克剂量的病人10毫克或20毫克TP2的条目。
分析结束的TP2建议ponesimod 20毫克组较低的疾病活动和10毫克组相比,与临床上重要的和一致的减少疾病活动所有相关的临床和MRI参数。Ponesimod 10和20毫克组,然而,继续显示一个类似的和良好的安全性和耐受性方面更好。支持的效益/风险分析决定停止10毫克剂量和开关所有的病人20毫克剂量。
结果观察到整个ponesimod治疗期间的临床和MRI参数表明,影响疾病控制与ponesimod保持20毫克/女士长期治疗约为8年。加勒比海盗和T1 Gd数量+病变,新的或扩大的T2病灶,是保持一贯低整个研究。
之间的ARR ponesimod 20毫克组拒绝年1和2,在随后几年保持在低位。患者长期ponesimod 20毫克组经历了确诊复发,平均每6.5年。ponesimod的治疗效果通常是与其他S1P受体调节剂fingolimod和siponimod等。7,8
考虑到长期研究的持续时间,停止或完成治疗的患者的治疗效果和患者持续治疗评估。研究疾病活动的病人停止研究往往高于那些没有停止。基于少量的确诊复发期间观察到90天的治疗后的随访期间患者停止ponesimod治疗,没有反弹疾病活动的证据。在病人停止治疗后疾病活动的分析ponesimod将一个单独的出版物的主题。
证据表明,脑萎缩发生的早期阶段MS和MS患者的速度比健康的参与者。脑容量减少每年0.5% - -1.0%的患者与健康个体的每年0.1% - -0.3%相比女士估计,这似乎与措施的残疾。9,- - - - - -,11大约8年的治疗后(即,一个t week 408), brain volume loss (BVL) was 2.4% in the ponesimod 20 mg group (i.e., an average of 0.3% per year), suggesting that with long-term treatment, the annual rate of BVL was in line with upper estimates in healthy individuals. Furthermore, the disability accumulation with ponesimod treatment was also low over time. Over a period of approximately 8 years of treatment (at week 432), only 20% of patients in the 20 mg group had experienced 6-month CDA.
长期治疗ponesimod 20毫克显示一个可接受的安全性和耐受性方面更好,没有新的或意想不到的名RRMS患者安全问题。流泪的总体模式,严重的流泪,或与长期AESI ponesimod治疗相媲美,在核心的研究报道。6ponesimod治疗停药率与低由于耐受性原因或AEs(15%),显示良好的长期安全性和耐受性。的停药率ponesimod相媲美,fingolimod和siponimod各自的第二阶段扩展研究。7,8最常见的流泪观察ponesimod治疗鼻咽炎,头痛,URTI。一例心脏性猝死(评估与研究无关的调查员)治疗的报道第一剂量ponesimod后大约6年。对任何治疗,影响免疫系统,长期观察严重感染和恶性肿瘤是必要的;恶性肿瘤的发病率相当的一般人群中,没有观察到的机会性感染和ponesimod治疗大约8年。
符合ponesimod的药效学作用,淋巴细胞计数减少早期治疗期间,随着时间的推移,效果稳定和快速可逆(7-30日内)后停止治疗,虽然在后续样本量相对较小。同样,增加SBP和ponesimod治疗期间观察到类似可逆治疗后停药。击球参数,FEV1和FVC拒绝ponesimod治疗后,局部复苏击球参数在所有团体治疗停药后观察。符合核心研究的结果和其他S1P受体调节器,7,8治疗ponesimod与瞬态首次剂量影响心率、传导和英国石油公司后第一个ponesimod剂量(10毫克)。这些影响减少重复管理和uptitration 20和40毫克之后在8 - 15天,没有观察到剂量相关趋势,分别显示脱敏。进一步减轻首次剂量效应,逐步uptitration方案,从ponesimod 2毫克,3期研究中实现。
的一个潜在的局限性的研究是必要的截断符号赞助商为病人接受治疗分配TP1 ponesimod核心研究当时的核心研究最终分析和随后TP1分配剩下的ex-placebo病人和TP2 ex-40 mg病人的任务。然而,眩目的病人的所有治疗和调查人员的任务是维护。也,分析MRI扫描由蒙蔽中央阅读设备显示结果与临床一致的参数(加勒比海盗和CDA)、偏见的风险被认为是最小的,没有结果的有效性和完整性试验结果。长期分析的结果可能会受到选择性偏差的影响,对患者和容忍的治疗更有可能留在长期研究。此外,eds的时间分数评估不一致的整个时期和不同从12至48周。缺乏安慰剂或主动控制集团也必须加以考虑。
总之,ponesimod 20毫克似乎是最佳剂量基于良好的效益/风险保持在长期治疗。结果观察到在临床和MRI参数表明,影响疾病控制与ponesimod保持20毫克/女士长期治疗约为8年。没有新的安全问题被识别与治疗ponesimod 20毫克联合研究时期。与持续的好处在疾病活动和良好的安全性在长期期间,ponesimod 20毫克是评估患者的复发多发性硬化症在第三阶段的研究。12基于积极的长期疗效和安全性和数据从3期研究,显示的优越性ponesimod teriflunomide 14毫克,ponesimod被美国食品和药物管理局批准用于治疗成人患者复发多发性硬化症。
研究资金
资金是由詹森研发提供,LLC和Actelion股价制药、支持的研究的一部分,詹森强生制药公司,瑞士Allschwil。
信息披露
m·弗里德曼已经从Actelion股价收到酬金或咨询费,拜耳医疗、生原体,Chugai, EMD加拿大,Genzyme,罗氏公司,默克公司Serono,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和加拿大Teva创新;在顾问委员会任职Actelion股价,拜耳医疗、生原体,罗氏公司,默克公司Serono,诺华,Opexa,和赛诺菲-安万特;并参加了一个扬声器Genzyme的局。c . Pozzilli曾为诺华制药科学顾问委员会,默克公司生原体,Almirall,罗氏公司,和Actelion股价收到资金从生原体旅行和议长谢礼,赛诺菲安万特Genzyme, Actelion股价,从生原体和诺华和研究支持,默克公司诺华和罗氏公司。E.K. Havrdova已收到酬金或咨询费Actelion股价,生原体,Celgene公司,默克公司诺华赛诺菲Genzyme,和梯瓦,捷克教育部支持的研究项目普洛古莱问/ LF1。a . Lemle m . Burcklen a Larbalestier,轩尼诗,t . Sidorenko和a . Vaclavkova Actelion股价的雇员,詹森制药公司的一部分强生,强生和持有股票;t·奥尔森已经收到顾问委员会和/或演讲酬金和/或无限制的女士从生原体研究资助,诺华,默克公司Genzyme, Almirall,阿斯利康,罗氏。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
Ramji Narayanan(圣西罗Clinpharm pvt Ltd .)印度)写作提供援助,由詹森全球服务,LLC和布拉德福德查理斯和罗伯特·奥肯博(詹森全球服务,LLC NJ)提供额外的编辑支持这个手稿的发展。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
Coinvestigators列出在links.lww.com/WNL/C109
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑被伊丽莎白Silbermann博士worral和布拉德,医学博士,MSc, FAAN。
类的证据NPub.org/coe
- 收到了2021年6月11日。
- 接受的最终形式2022年3月11日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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