摘要
脑干综合征可在出现视觉障碍、不协调、步态问题、言语和吞咽困难以及新发睡眠症状的患者中识别。亚急性发作的脑干疾病(在6-12周内发病和进展伴有致残缺陷的积累)通常是自身免疫、感染性、炎症性或浸润性肿瘤引起的。自身免疫性或传染性脑干疾病可称为脑干脑炎或菱形脑炎。我们描述了一例副肿瘤自身免疫性菱形脑炎患者，其诊断线索包括:不同的视觉和睡眠症状，历史上的咬关和窒息;拉锯式眼球震颤、眼斜视、构音障碍、颌肌张力障碍和发作性喉痉挛;脑干和上颈髓的T2 MRI细微但纵向和非增强异常;和脑脊液中的寡克隆带。他的运动障碍特异性神经IgG谱显示ANNA-2(抗ri)和KLHL-11-IgG。两者都是副肿瘤脑干脑炎的生物标志物。据报道，KLCHL-11-IgG伴随生殖细胞肿瘤，在本例患者中发现左侧腹股沟淋巴结的孤立转移，并伴有左侧睾丸萎缩。 Multidisciplinary treatment (autoimmune neurology, sleep medicine, ophthalmology, and physiatry) led to significant clinical improvements. This case provides a framework for the evaluation of patients with subacute-onset brainstem syndromes and the investigation and management of those with paraneoplastic and other autoimmune diseases.
第一节
43岁男性，既往左侧睾丸扭转，表现为2周不平衡，步态不协调，重影和视力模糊，眩晕，右下肢无力。他否认精神错乱、定向障碍或相关的记忆问题。在初步评估中观察到眼球运动异常和共济失调，CSF白细胞计数和蛋白升高，导致米勒费雪综合征的诊断。他接受了IVIg治疗，并伴有眩晕的改善。8周后，出现复视和示波障碍，患者出现开口困难、咬牙切齿和多涎。他需要进食泥状食物，随后需要胃造口管来补充营养。他出现了严重的白天嗜睡和与睡眠相关的复杂运动行为，包括剧烈的肢体运动，尖叫和喊叫。他在可能的孤立性癫痫发作后短暂住院，但从未得到证实(脑电图未显示癫痫样放电)。发病16周后，他出现窒息发作、夜间喘鸣和缺氧。他又住院了。 He developed acute respiratory failure necessitating mechanical ventilation.
经检查，他有水平面眼麻痹(未克服前庭眼反射)、内斜视、拉锯式垂直眼震(视频1)，以及叠加的光阵爆发(视频2)。他经历了混合性弛缓性多动构音障碍和合颌构音障碍(视频2)。他经历了口腔期和咽部吞咽困难。他被轮椅束缚着，只能借助助行器走路，并得到最大程度的帮助。他有中度上肢运动障碍(下肢最小)，肢体张力和力量正常。下颌抽搐和深腱反射活跃，感觉检查正常。霍夫曼和巴宾斯基征为阴性。左侧腹股沟肿块。发作性呼吸短促伴发绀(喉痉挛)。气管造口术排除了多导睡眠图研究。
视频1
抽搐跷跷板眼球震颤，观察当病人在ICU早期在他的疾病。循环往复，一只眼睛上下转动，另一只眼睛向下转动，然后是同样的动作。下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/200950_Video_1
视频2
三个连续的视频片段显示阵挛、构音障碍、闭颚肌张力障碍和咬牙。下载补充视频2通过http://dx.doi.org/10.1212/200950_Video_2
第二节
在6-12周内导致严重残疾的发病和进展符合亚急性疾病。1遗传性疾病和退行性中枢神经系统疾病的发病年龄和进展速度不典型(克雅氏病除外，其中共济失调可能突出且进展迅速)。
虽然步态、平衡困难和四肢无力不能很好地定位，但双侧水平凝视性麻痹伴眼斜视、拉拉式眼球震颤、喉痉挛、颌肌张力障碍、构音障碍、吞咽困难和可能的REM睡眠行为障碍有助于脑干综合征的定位。拉动式跷跷板眼震发生在脑髓或中间脑，而摆式跷跷板眼震发生在脑干-中间脑交界处。2可能的癫痫发作提示中枢神经系统多灶性，尽管这一事件可能代表脑干定位的高丛性或全身性张力障碍姿势。虽然亚急性周围神经系统疾病，如重症肌无力、Lambert-Eaton综合征和Miller Fisher综合征被考虑，但由于存在中枢神经系统体征，没有疲劳性无力和自主神经病变体征，因此被排除在外。脑干紊乱是适当的定位综合征。亚急性发作的脑干疾病的鉴别诊断包括毒性、感染性、肿瘤性、炎性和自身免疫性病因(表格)。眼阵挛(伴或不伴肌阵挛)除了免疫介导的病因外很少遇到。3.
进行了全面的评估，包括血液检查、核磁共振成像、脑脊液分析和脑电图。一般检查(全血细胞计数、电解质、空腹血糖、c反应蛋白、肝功能检查、尿检和胸片检查)结果正常。二线血液检查也显示正常(维生素B)12，甲基丙二酸，叶酸，抗核抗体结缔组织病级联，抗中性粒细胞细胞质抗体血管炎面板，和乳糜泻血清学)。不明显的，纵向广泛的T2高信号，位于脑桥和髓质被，延伸至颈髓(图中,得了)，无肿块效应，无强化，已报道在副肿瘤疾病。3.没有典型的脱髓鞘疾病特征和CLIPPERs(脑桥血管周围增强)。4脑脊液检查显示白细胞37个/μL(正常，<5个/μL, 92%)，淋巴细胞优势，蛋白59个(正常，≤35 mg/dL)，葡萄糖正常，IgG指数和合成率正常，4个CSF特异性寡克隆条带(正常，<2)。感染性脑膜脑炎也可能出现白细胞计数升高，但脑脊液特异性寡克隆带(或脑脊液游离kappa轻链升高)提示中枢神经系统炎症。5革兰氏染色、好氧、厌氧培养、细胞学检查均为阴性。疱疹病毒、莱姆病和李斯特菌的脑脊液检测也呈阴性。脑电图显示弥漫性、全身性、非特异性减慢。左腹股沟超声示睾丸萎缩，淋巴结肿大。全身CT未见恶性。
MRI脑(T2 FLAIR)和颈髓(T2)显示脑桥(A)和髓质被(B)的T2高信号，箭头延伸至颈髓上段(C)。(D.a) 43岁男性睾丸肿块左侧腹股沟淋巴结活检显示转移性肿瘤成分(苏木精和伊红染色)。肿瘤细胞形态多变。大多数肿瘤细胞显示大核，核仁突出(图b，图a的放大图)。(E.a)免疫组化显示肿瘤细胞有明显的SALL4免疫反应性，与生殖细胞瘤一致(E.b放大图)。(F.a)肿瘤细胞无KLHL11免疫反应性(F.b放大图)。(G.b和G.c)肿瘤细胞在细胞核内表现出明显的NOVA1免疫反应(放大图)。酒吧规模:100µm(范围内,地方检察官,E.a G.a), 50µm (G.b), 20µm (D.b、后代e.b. F.b,里)。
第三节
亚急性发作、综合征特征和脑脊液炎症使“菱脑炎”一词恰当。阵挛、腹股沟肿块、气管病变MRI表现和csf特异性寡克隆带的存在使自身免疫性副肿瘤病因最有可能。要求在血清中检测与副肿瘤和其他自身免疫运动障碍相关的神经抗体(表格)，显示抗神经元核抗体2型(ANNA-2，或抗ri)和kelch样蛋白11 (KLCHL11)-IgG。左侧腹股沟淋巴结的切除活检显示肿瘤成分(图中,d)。免疫组化观察到明显的SALL4反应性，与生殖细胞肿瘤一致。细胞核中可见NOVA1 (Ri，而非KLCHL-11)免疫反应性。PET-CT未显示腹膜后受累。患者行左睾丸切除术(未加化疗)。病理显示睾丸纤维化，周围有萎缩和硬化的精管，无恶性肿瘤。FDG PET-CT连续随访1年(计划再随访2年)未发现肿瘤复发。免疫治疗(静脉注射甲基强的松龙1 g/周，持续12周，环磷酰胺1 g/m2每月一次，持续6个月)，眼球震颤和斜视基本消失。随访6个月后，患者活动能力逐渐改善，可使用步态带行走，并计划进一步康复。内斜视采用25棱镜屈光度菲涅尔棱镜治疗，但患者继续经历明显的水平凝视麻痹。联合使用肉毒杆菌毒素、氯硝西泮和替扎尼定治疗，颌骨肌张力障碍仅得到轻微改善，需要持续的胃造口喂养支持。患者接受无创双水平气道正压通气治疗睡眠呼吸障碍。夜间使用氯硝西泮改善患者可能的快速眼动睡眠行为障碍，白天使用哌醋甲酯改善嗜睡。
讨论
副肿瘤菱形脑炎应考虑在亚急性发作的患者步态，协调，视觉，语言和吞咽困难。1广义而言，脑干脑炎可能以共济失调为主(伴有眩晕和其他视觉症状)，也可能类似于非典型神经退行性帕金森病，以核上凝视性麻痹、姿势不稳定和跌倒为主。虽然感染性原因(如李斯特菌病)、肿瘤和其他炎症性疾病(如结节病)可表现为亚急性，但脑成像通常表现为肿块效应、基底脑膜薄层或实质增强。其他主要类型的脑癌可因其发病、超急性(中风或出血)或隐匿性(如原发性脑肿瘤或进行性核上性麻痹)而很大程度上被排除。
除了亚急性发作和进展外，自身免疫的线索还包括阵挛(下颌闭合性肌张力障碍和喉痉挛，报道有ANNA-2、IgLON5和KLCHL-11抗体)。6，-，8进行性脑脊髓炎伴强直和肌阵挛(通常为甘氨酸受体抗体阳性)时也可出现锁颌。9睡眠障碍和发作性喉痉挛在脑干脑炎中很常见，应及时发现并治疗。睡眠呼吸障碍的早期症状可能是夜间呼吸骤停的先兆，特别是在Ma2和IgLON5自身免疫中。10，1140%的KLCHL-11患者出现早期听力损失。8共济失调、眩晕、听力损失和耳鸣在KLHL11脑炎中比Ma2脑炎更常见。DPPX脑炎可表现为腹泻和体重减轻。121型糖尿病或甲状腺疾病和僵硬人现象可能在GAD65自身免疫中预先存在或共存。13一些副肿瘤神经系统疾病患者可能会出现多灶表现，并且大多数自身抗体(如IgLON5自身免疫，可能出现舞蹈病、共济失调或帕金森脑干综合征)都会出现不同的表型。7
神经IgG谱不仅有助于确认自身免疫诊断，还有助于预测副肿瘤病因患者的癌症类型。ana -2的典型伴发是乳腺腺癌或肺小细胞癌，KLCHL-11的典型伴发是精原细胞瘤(睾丸或睾丸外)和生殖细胞睾丸肿瘤(如本例患者)。KLHL-11的含量低于Ri蛋白，这可能解释了缺乏肿瘤染色的原因。虽然在血清中进行自身抗体诊断，但通常建议在血清和脑脊液中进行神经表型特异性自身抗体评估。1由于睾丸萎缩，患者有患睾丸瘤的危险。14
根据以往的临床经验，神经IgG谱也为治疗决策和预后提供信息。例如，DPPX- igg与DPPX钾通道亚基的胞外结构域结合可能具有致病作用。15接受消耗抗体血浆交换和利妥昔单抗治疗可改善神经系统症状。1相反，KLCHL-11和Ri蛋白是核蛋白，不受igg的影响。相反，这些igg似乎是CD8的生物标志物+细胞毒性T细胞介导的病理生理，可能更适合癌症治疗和T细胞抑制化疗，皮质类固醇和环磷酰胺。1，6，8
总之，亚急性发作的眼动异常和姿势不稳定应提示考虑脑干脑炎，特别是当伴有构音障碍、吞咽困难、睡眠障碍、牙关紧闭和喉痉挛的一种或多种症状时。神经抗体检测可以帮助自身免疫神经系统和癌症诊断。
研究资金
本研究由NIH拨款NS126227和NS120901资助。
信息披露
D. Dubey和a . McKeon正在申请KLCHL-11-IgG的专利。其他作者报告没有相关披露。去首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Whitley Aamodt，医学博士，公共卫生硕士。
- 收到了2022年1月7日。
- 最终接受2022年5月23日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名-非商业性-非衍生品许可4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和分享论文，前提是论文被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。
参考文献
信件:快速在线通信
需求
如果你要上传关于文章的信件:
您必须在六个月内更新您的披露:http://submit.首页neurology.org
您的合著者必须发送一份完整的出版协议表格来首页(对于主要/通讯作者不需要填写以下表格即可)，然后再上传您的评论。
如果你在回复一篇关于你最初撰写的文章的评论:
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露，因为作者表格仍然有效
并适用于信件。
提交规格:
- 文章必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你所评论的文章。
- 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)
- 只可提交发稿日起6个月内发表的文章。
- 不要冗余。在提交之前阅读文章上已经发布的任何评论。
- 提交的意见在发表前须经过编辑和编辑审查。
