摘要
目的:在临床前阿尔茨海默病(AD)中，淀粉样蛋白β (Aβ)病理增加与早期认知功能障碍之间的关联存在相当大的异质性。在这个阶段，一些人没有表现出认知功能障碍的迹象，而另一些人则表现出明显的衰退迹象。解释这种异质性的因素对于理解阿尔茨海默病的进展尤为重要，但在很大程度上仍然未知。在这项研究中，我们在两个大型队列中研究了一系列可能影响Aβ、大脑结构和认知表现之间关系的遗传变异。
方法:在A4研究的2953名认知功能未受损的参与者中，评估了遗传变异与18F-Florbetapir PET标准化摄取值比(SUVR)之间的相互作用，以预测临床前阿尔茨海默氏症认知复合(PACC)。在A4研究中发现的遗传变异在阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI, N=527)中进行了评估，以确定其与纵向认知和脑萎缩的关系，无论是认知功能未受损的参与者还是轻度认知功能受损的参与者。
结果:在A4中，四种遗传变异显著调节了Aβ负荷与认知之间的关联。随着Aβ SUVR的增加，三个变异的次要等位基因与PACC评分的额外降低相关(rs78021285， β =-2.29, SE=0.40, p罗斯福=0.02，最近的基因ARPP21;rs71567499， β =-2.16, SE=0.38, p罗斯福=0.02，最近的基因PPARD;rs10974405， β =-1.68, SE=0.29, p罗斯福=0.02，最近的基因GLIS3)。较小等位基因rs7825645与Aβ SUVR升高时PACC评分下降较少相关(β =0.71, SE=0.13, p罗斯福=0.04，最近的基因FGF20)。与rs78021285连锁不平衡的遗传变异rs76366637在A4和ADNI中均存在。在A4中，rs76366637与PACC评分降低和Aβ SUVR升高密切相关(β =-1.01, SE=0.21, t=-4.90, p<0.001)。在ADNI中，rs76366637与认知能力加速下降(χ2=15.3, p=0.004)和随着时间的推移而萎缩(χ2=26.8, p<0.001)相关，并伴有Aβ SUVR升高。
结论:由于特定的遗传变异，认知功能障碍增加和萎缩加速的模式可以解释临床前和前驱AD认知的一些异质性。附近的基因变异ARPP21与A4认知评分较低、认知能力下降加速以及ADNI脑萎缩相关，可能有助于识别阿尔茨海默病加速进展风险最高的人群。
- 收到了2022年7月27日。
- 接受最终形式2023年3月3日。
- 版权所有©2023作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
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