文摘
客观的评估功能变化在淋巴细胞剧目和随后的临床意义推迟发布富马酸二甲酯(DMF)治疗多发性硬化症患者。
方法利用几个临床试验的DMF,外周血免疫细胞子集是量化使用流式细胞仪。对一些病人来说,淋巴细胞计数在DMF停药后评估。不良事件的发生率,包括严重的机会性感染,是评估。
结果DMF-treated患者,绝对淋巴细胞计数(美联冠军赛)演示了一个模式,其次是稳定下降,这也反映在全球循环功能淋巴细胞数量减少的子集。循环记忆T和b细胞的相对频率下降和幼稚细胞数量有所增加。没有发生严重感染或恶性肿瘤的发病率增加患者观察DMF,即使分层酒精度或t细胞频率子集。由于淋巴细胞减少的患者停止DMF,美联冠军赛DMF停药后增加;恢复时间不同酒精度水平在停药。t细胞亚群与美联冠军赛密切相关的纵向和横向分析。
结论DMF的immunophenotype循环淋巴细胞转移的子集。美联冠军赛与CD4密切相关+和CD8+t细胞计数,这表明淋巴细胞子集监控不是必需的安全警戒。没有观察到严重的感染风险增加患者的低t细胞计数子集。监控酒精度仍是最有效的方法确定患者随后发展长期的风险中度到重度的淋巴细胞减少,渐进多焦点的的危险因素DMF-treated患者脑白质病。
试验注册号码EUDRA CT 2015-001973-42,NCT00168701,NCT00420212,NCT00451451,NCT00835770。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- 酒精度=
- 绝对淋巴细胞计数;
- 加拿大广播公司=
- 全血细胞计数;
- 循环流化床=
- 从基线;
- 确认=
- 疗效和安全性研究口服BG00012复发缓和多发性硬化的有效参考;
- 定义=
- 口腔复发缓和多发性硬化的BG00012的临床疗效和安全性;
- DMF=
- 推迟发布富马酸二甲酯;
- 支持=
- BG00012单一治疗安全性和有效性扩展研究多发性硬化症;
- 搞笑=
- 免疫球蛋白;
- LLN=
- 正常的下限;
- NK=
- 自然杀伤细胞;
- PML=
- 渐进多焦点的脑白质病;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
- SAE=
- 严重不良事件;
- Th=
- 辅助T
推迟发布富马酸二甲酯(DMF)是一种口服治疗复发缓和多发性硬化患者的批准(名RRMS)。患者在DMF,绝对淋巴细胞计数(ALC)下降通常发生在治疗的第一年和稳定。1早期酒精度滴与后来发展严重的,长期的淋巴细胞减少(酒精度< 0.5×109/ L > 6个月)在治疗;然而,酒精度变化程度并不表明反应,患者和没有淋巴细胞减少了类似的减少复发率和安慰剂在关键的试验。1,- - - - - -,3此外,没有整体严重感染的发生率增加,包括机会性感染,观察与DMF对安慰剂控制的关键试验。2,- - - - - -,5罕见的渐进多焦点的脑白质病(PML)与DMF的使用已报告在中度到重度的存在,长期的淋巴细胞减少。6
初步数据表明,DMF-associated淋巴细胞减少导致immunophenotype转移,导致循环减少中部和效应记忆T细胞数量和随之而来的幼稚T细胞。7,- - - - - -,9我们目前的数据从长期数据的综合分析,从DMF临床研究(BG00012单药治疗安全性和有效性扩展研究多发性硬化[支持]综合分析)和6个月临时发现未来的审判(宣告)评估患者淋巴细胞剧目的早期动态和比较长期接触DMF和不同程度的淋巴细胞减少,进一步理解这些变化对其的影响DMF的概要文件。
方法
研究设计和参与者
宣告分析
宣告(EUDRA CT 2015-001973-42 (clinicaltrialsregister.eu ctr-search /搜索?查询= 2015-001973-42];6个月临时分析)是一个持续的、潜在的非盲、96周,3 b期研究评估DMF 240毫克每天2次(投标)在成人与名RRMS患者18 - 65岁。淋巴细胞动力学特征在子集后前6个月的DMF治疗病人宣告。患者入选标准主要包括18 - 65岁和一名RRMS诊断(麦当劳的标准)。10前主要排除标准接触DMF;积极为艾滋病患者或乙肝血清学或C;药物或酒精滥用的历史之前1年内筛选;30天内任何临床重大传染性疾病筛查;临床上重要的共病的疾病史或条件;白细胞< 3.5×109/ L,酒精度值≤正常(LLN, 0.91×10的下限9/ L),或丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮转氨酶或天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸的转氨酶≥2×正常上限的筛选;或接触环孢霉素,硫唑嘌呤,甲氨蝶呤,霉酚酸酯,静脉注射免疫球蛋白(Ig)、血浆置换,或另一种试验性药物在6个月的基线。≥6个月随访患者或停止研究治疗在任何时间点都包含在这个分析中。
收集血液样本在基线和每4星期前3个月,之后通过第一年每12周,第二年每24周,并在最后的随访中,104周。分析主要的淋巴细胞亚群和功能执行的每个子集表型特征的动态变化的免疫细胞剧目在DMF早期治疗的患者参与宣告≥24周的随访或停止研究治疗在任何时间点。
宣扬的主要终点是淋巴细胞亚群的变化在DMF的最初48周治疗。中等和探索性端点包括酒精度的变化和搞笑抗体超过48周的DMF处理和安全。安全是衡量严重不良事件(AEs)和AEs(节约)和基于24周中期分析。
支持综合分析
一个集成的分析阶段2 b研究(NCT00168701(clinicaltrials.gov / ct2 /显示/ NCT00168701]),关键阶段3复发缓和多发性硬化的疗效和安全性口服BG00012(定义)(NCT00420212(clinicaltrials.gov / ct2 /显示/ NCT00420212]),疗效和安全性研究口服BG00012复发缓和多发性硬化的积极参考(确认)(NCT00451451(clinicaltrials.gov / ct2 /显示/ NCT00451451])的研究,正在进行第三阶段支持(NCT00835770(clinicaltrials.gov / ct2 /显示/ NCT00835770)扩展的研究定义/确认母公司的研究是评估长期数据进行的,称为支持本文综合分析。数据从第一次接触DMF包括在分析中。支持的数据截止日期为10月1日2016年。研究的细节设计和目标定义/确认之前已经出版。2,- - - - - -,4,11
支持扩展研究期间,病人收到DMF 240毫克每日3次、每次出价或在父继续研究这个剂量,和那些接受安慰剂(定义/确认)或glatiramer醋酸(确认)re-randomized 1:1 DMF出价240毫克或每天3次。DMF的营销授权后,所有病人转向开放标签DMF 240毫克。
酒精度变化评估使用血液样本收集与DMF基线和治疗。酒精度数据被收集在基线和每4周(2 b阶段),每4星期前3个月,此后每12周2年(定义/确认),至少每12周和12年(支持)。
病人在停止服用DMF任何理由的支持,和有酒精度< LLN在他们最后的研究访问,收集血液样本每12周48周后他们最后的剂量,或直到酒精度≥LLN,哪个是早些时候。类似于治疗酒精度监测计划,停止规则的引入,要求病人停止治疗如果严重,长时间的发生淋巴细胞减少,之后介绍了应用回顾性研究已经开始,因此,在治疗期间停止治疗的患者的淋巴细胞减少的变化与DMF和保持酒精度后续治疗。
淋巴细胞亚群的支持综合分析在本质上是横向的,和第一批样本收集探索性子集分析毕竟活跃的病人已经支持至少∼4年。这个分析,患者酒精度≥LLN只有一个血液样本,一个患者酒精度> 0.5到0.91×109/ L血液样本收集每12周,患者和一个酒精度≤0.5×109每4周/ L血液样本收集。这个横断面分析使用第一次的血液样本进行了血液学和流式细胞术。因此,实际为每个病人持续接触DMF的时间不同。
支持的主要目的是评估DMF的长期安全性。勘探目标包括评估DMF对淋巴细胞亚群的影响,以及描述停药后淋巴细胞重建的DMF。
血液学和流量仪分析
酒精度测量通过常规临床实验室研究使用全血细胞计数(CBC)微分过程。免疫细胞亚群在全血量化多参数流式细胞术分析(表e 1;doi.org/10.5061/dryad.d065rr9)。Fluorescence-activated细胞扫描实验设计基于人类Immunophenotyping Consortium-recommended标准化Immunophenotyping面板12全血样品分析,优化和验证与肝素钠样品稳定真空采血管建立了48 - 72小时后集合(表依照;doi.org/10.5061/dryad.d065rr9)。数据采集是由LabCorp临床试验在BD FACSCanto II (BD生物科学,圣何塞,CA)流式细胞分析仪。
统计分析
宣告
纵向宣告分析,淋巴细胞亚群的变化在DMF治疗24周和中位数(四分位25%,75%)百分比变化从基线在24周计算。相应的p使用魏克森讯号等级测试值计算。平均值和标准错误计算了Ig抗体。
支持综合分析
DMF的安全性的综合分析是评估患者的支持综合分析使用描述性统计人口安全(所有病人≥1剂量研究的药物)来计算AEs和节约的几率。
酒精度变化随着时间的推移也支持综合分析评估,但只包括患者基线酒精度,≥1酒精度记录治疗期间。温和,长期淋巴球减少症定义为酒精度0.5 - < 0.8×109/ L≥6个月和严重的,长期的淋巴细胞减少,酒精度< 0.5×10所示9/ L≥6个月。淋巴细胞亚群的评价仅限于只有患者认可。患者根据酒精度类别进行了分析。酒精度和CD4之间的相关性+和CD8+早期计算评估使用皮尔森和斯皮尔曼相关系数。
分析酒精度DMF中止后,患者有资格列入分析如果他们≥1酒精度DMF停药后的记录,无论理由中止。
标准协议的审批、登记和病人同意
研究相关的机构审查委员会批准的为每一个研究地点,并且每个研究符合赫尔辛基宣言,Harmonisation-Good临床实践指南的国际会议,所有适用的法律法规。所有参与者提供书面知情同意前研究过程。
数据可用性
宣布,2 b期研究,定义、确认,认可注册ClinicalTrials.gov (EUDRA CT 2015-001973-42,NCT00168701,NCT00420212,NCT00451451,NCT00835770)。请求数据支持这篇文章应该报生原体临床数据请求门户(biogenclinicaldatarequest.com)。
结果
人口和基线临床特点
宣告分析DMF的前6个月治疗,163名患者被包含在临时分析(表1)。人口和2513年患者基线特征大体一致的所有4研究中支持综合分析,正如前面。2,- - - - - -,4,11患者在宣扬老比的定义/确认;62%的病人在宣告≥40岁在招生的时候,相比之下,46%支持综合分析。DMF的平均持续时间(SD)治疗对患者是30.2(10.3)周宣布,201(154)周支持综合分析。
淋巴细胞
美联冠军赛的监控
酒精度分析,2470例≥1 postbaseline酒精度价值,因此被列入支持集成分析。初始下降的模式之后,稳定的酒精度24周后一般保持在10年的后续支持,和绝大多数(60.2%)的患者仍> LLN (0.91×109/ L;图1一个)。温和,患者长期淋巴球减少症仍在治疗平均(SD) 4.0(2.3)年;2.9(1.7)年严重,患者长时间的淋巴细胞减少。
(一)美联冠军赛超过8年的DMF治疗。意思是(±SE)和95%置信区间(CIs) (n = 2470)。正常的下限(LLN) (0.91×109/ L)是由虚线所指的。一个数据不是< 10个病人。(B)淋巴细胞亚群CD4酒精度的类别+LLN = 0.2×109/ L;CD8+LLN = 0.1×109/ L。中位数(CIs值在酒吧)和95%。研究期间收集的数据分层的美联冠军赛(酒精度0.5 < 0.8×109/ L≥6个月(温和,长期淋巴球减少症);酒精度< 0.5×109/ L≥6个月(严重,长期淋巴球减少症);酒精度总是≥0.91×109总/ L (≥LLN])。患者分为有中度到重度的长时间的淋巴细胞减少,如果他们满足这些标准在任何时间在学习。NK =自然杀伤。
在宣布,中位数酒精度为1.82×109在基线和1.24 / L×10924周后/ L,代表一个中等−33.6%从基线变化(图2),减少观察早在星期4。将继续通过第二年随访患者评估酒精度的长期动力学。
对于每个箱线图,顶部和底部框边对应于第一和第三个四分位数,n = 163。盒内的黑线表示中位数。顶部和底部须行马克的最大和最小值的数据集,分别。虚线代表正常的下限(LLN)(对于那些子集建立了截止值)。绝对淋巴细胞计数(ALC) LLN = 0.91×109/ L;CD4+LLN = 0.2×109/ L;CD8+LLN = 0.1×109/ L。7,26相应的p值计算使用Wilcoxon符号秩检验。重要的p值是标有星号(*p< 0.05 vs基线;* *p< 0.01 vs基线;* * *p< 0.001 vs基线;* * * *p与基线p < 0.0001)。NK =自然杀伤。
淋巴细胞动力学改变子集在DMF早期治疗
在宣告,循环主要淋巴细胞亚群的数量下降后开始DMF处理,符合酒精度的下降(图2)。b细胞计数最初经历的最大速度和比例下降,发现早在开始治疗后4周(−10.4%值改变基线(CFB),p< 0.0001),在达到最低点后12周(−29.9%循环流化床中值,p< 0.0001),其余低于基线。第八周,循环的CD4细胞数量减少+和CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞观察(平均循环流化床,p价值:−12.6%,p< 0.0001;−16.4%,p< 0.0001;−6.1% NS)。一致的模式在B细胞,NK细胞计数的下降似乎稳定后12周(−11.2%平均循环流化床,p= 0.001),剩余的低于正常,而CD4细胞+和CD8+T细胞数量持续下降从基线到24周和CD8+T细胞的最大位数百分比减少。24周,不成比例的影响观察t细胞亚群的证据;CD8+比CD4 T细胞表现出更大的相对下降25%+从基线(CD8 T细胞+:−44%;CD4+:−33%,p< 0.0001)。单核细胞和粒细胞细胞数量显著增加在第一个24周的治疗,虽然仅略(< 10%,p< 0.001)。
每个主要淋巴细胞子集(T、B、NK细胞)功能子集的进一步以精制immunophenotyping中描述图3。正如所料,减少的绝对计数功能子集24周后观察,从基线下降百分比中值最大的T - b细胞记忆人口和最天真的T -和b细胞(子集图3)。而最伟大的中位数百分比减少CD138观察24周+浆细胞(−100%,p< 0.0001),这也是最困难的人口正常可靠和精确测量非常低的循环数。13然而,整体降低血浆细胞终末分化人口支持循环CD27的减少+记忆B细胞,nonclass-switched (CD27+IgD+)和class-switched (CD27+IgD−)的子集。值得注意的是,在T细胞,最大的中位数百分比减少观察24周的记忆T细胞室:中央内存(CD45RA−/ CCR7+)CD8+T细胞(−73%,p< 0.0001),内存(CD45RA效应−/ CCR7−)CD8+T细胞(−65%,p< 0.0001),内存(CD45RA效应−/ CCR7−)CD4+T细胞(−61%,p< 0.0001)。大幅削减绝对项T辅助(Th) 1 (CXCR3+/ CCR6−)和Th17 (CXCR3−/ CCR6+)CD4+T细胞也被观察到的人口(CXCR3与Th2-enriched相比−/ CCR6−)。天真(CD45RA的数量+/ CCR7+)CD4+(−7%,NS)和CD8+(−29%,p< 0.0001)T细胞,以及监管(CD25天真+/ CD127低/−)CD4+T细胞(0%,p< 0.05),是影响最小DMF治疗24周。有趣的是,只有两种群扩大在DMF治疗24周:过渡(CD24的数量高CD38高)B细胞(+ 29%,p< 0.0001)和CD56明亮的NK细胞(+ 25%,p< 0.0001)。
对于每个箱线图,顶部和底部框边对应于Q1和Q3。盒内的黑线表示中位数。相应的p值计算使用Wilcoxon符号秩检验。重要的p值是标有星号(*p< 0.05;* *p< 0.01;* * *p< 0.001;* * * *p< 0.0001)。Ig =免疫球蛋白;NK =自然杀伤;Q =四分位数;= T辅助。
除了评估淋巴细胞子集在数量上的变化,其余的淋巴细胞的功能成分曲目被评估评估每个子集人口的相对比例。在两个CD4+和CD8+t细胞车厢,在24周,有显著的比例相对减少中央内存和效应器内存表型和相应的显著增加天真的表型(图4中,A和B)。而效应CD8的比例+T细胞仅略减少星期24,CD8的比例+与一个激活T细胞表型(CD38+HLA- - - - - -博士+与基线相比显著增加(51%,循环流化床中值,p< 0.0001)。同样,CD4细胞的比例+与一个激活T细胞表型(CD38+HLA- - - - - -博士+)也增加了(17%平均循环流化床在24周,p< 0.0001)。重要的是,相对比例的调节性T细胞CD4之一+t细胞的人口稳定在DMF治疗(7.7%平均循环流化床在24周,p< 0.0001)(图4 c)。相应地,相对衰落的促炎Th1和Th17子集(图4 c)和增加Th2-enriched表现型。在B细胞室中,过渡和幼稚的B细胞的相对比例增加而nonclass切换(IgD+)和类切换(IgD−)记忆b细胞显著减少从基线到24周(子集图5一个)。最后,在免疫调节CD56明亮的NK细胞群,有一个绝对的(循环流化床中值25%,p< 0.0001)和相对(87%平均循环流化床在24周,p< 0.0001)增加(图3和5 b)。总的来说,DMF治疗似乎有选择地调节促炎和antigen-experienced淋巴细胞,观察到的这些变化与许多早在DMF启动后4周。在一个平行评估、细胞内细胞因子染色也执行。由于数据的分析变异,这些结果没有显示未达到统计上的显著水平;然而,观察到的模式是符合细胞趋化因子receptor-defined辅助亚型的细胞表面染色(例如,CXCR3)。
宣告(n = 163)和BG00012单一治疗安全性和有效性的扩展研究多发性硬化(支持)综合分析(n = 694)。对于每个箱线图,顶部和底部框边对应于第一和第三个四分位数。盒内的黑线表示中位数。顶部和底部须行马克的最大和最小值的数据集,分别。宣告(白色阴影),箱形图代表了纵向轨迹在早期治疗淋巴细胞亚群(从基线(提单)星期24 [W24])。支持集成分析(阴影灰色),箱形图代表了横断面观察淋巴细胞亚群在病人接触DMF∼5年来,分层的绝对淋巴细胞计数(ALC)类别。支持综合分析,数据被酒精度分层分类(酒精度总是≥0.91×109/ L(≥正常的下限(LLN)];酒精度< 0.8 -0.5×109/ L≥6个月(温和,长时间的淋巴细胞减少,< 0.8 - -0.5);酒精度< 0.5×109/ L≥6个月(严重,长时间的淋巴细胞减少,< 0.5)。患者分为有中度到重度的长时间的淋巴细胞减少,如果他们满足这些标准在任何时间在学习。p值计算使用Wilcoxon符号秩检验,而淋巴细胞的绝对变化量相对比例在24周与基线子集宣告,计算使用成对2-sample Wilcoxon测试和比较相对的绝对变化为中度和重度的淋巴细胞亚群比例,延长淋巴球减少症与美联冠军赛≥LLN BG00012单药治疗的安全性和有效性扩展研究多发性硬化(支持)综合分析。重要的p值是标有星号(*p< 0.05;* *p< 0.01;* * *p< 0.001;* * * *p< 0.0001)与基线宣告星期24或vs≥LLN支持综合分析酒精度类别。(一)天真的CD4细胞+T细胞(CD4+/ CD45RA+/ CCR7+),效应CD4+T细胞(CD4+/ CD45RA+/ CCR7−),中央CD4记忆+T细胞(CD4+/ CD45RA−/ CCR7+),内存CD4效应+T细胞(CD4+/ CD45RA−/ CCR7−)和CD4激活+T细胞(CD4+/ CD38+/ HLA- - - - - -博士+)。天真的CD8 (B)+T细胞(CD8+/ CD45RA+/ CCR7+),效应CD8+T细胞(CD8+/ CD45RA+/ CCR7−),中央CD8记忆+T细胞(CD8+/ CD45RA−/ CCR7+),内存CD8效应+T细胞(CD8+/ CD45RA−/ CCR7−CD8)和激活+T细胞(CD8+/ CD38+/ HLA- - - - - -博士+)。(C)天真的调节性T细胞(CD4细胞+/ CD25+/ CD127低/ -/ CD45RO−),效应调节性T细胞(CD4细胞+/ CD25+/ CD127低/ CD45RO+),Th1表型(CD4细胞+/ CXCR3+/ CCR6−),Th2-enriched表型(CD4细胞+/ CXCR3−/ CCR6−),Th17表型(CD4细胞+/ CXCR3−/ CCR6+)。= T辅助。
宣告(n = 163)和BG00012单一治疗安全性和有效性的扩展研究多发性硬化(支持)综合分析(n = 694)。对于每个箱线图,顶部和底部框边对应于第一和第三个四分位数。盒内的黑线表示中位数。顶部和底部须行马克的最大和最小值的数据集,分别。宣告(白色阴影),箱形图代表了纵向轨迹在早期治疗淋巴细胞亚群(从基线(提单)星期24 [W24])。支持集成分析(阴影灰色),箱形图代表了横断面观察淋巴细胞亚群在病人接触DMF∼5年来,分层的绝对淋巴细胞计数(ALC)类别。支持综合分析,数据被酒精度分层分类(酒精度总是≥0.91×109/ L(≥正常的下限(LLN)];酒精度< 0.8 -0.5×109/ L≥6个月(温和,长时间的淋巴细胞减少,< 0.8 - -0.5);酒精度< 0.5×109/ L≥6个月(严重,长时间的淋巴细胞减少,< 0.5)。患者分为有中度到重度的,长时间的淋巴细胞减少,如果他们满足这些标准在任何时间在学习。p值计算使用Wilcoxon符号秩检验,而淋巴细胞的绝对变化量相对比例在24周与基线子集宣告,计算使用成对2-sample Wilcoxon测试和比较相对的绝对变化为中度和重度的淋巴细胞亚群比例,延长淋巴球减少症与美联冠军赛≥LLN支持综合分析。重要的p值是标有星号(*p< 0.05;* *p< 0.01;* * *p< 0.001;* * * *p< 0.0001)与基线宣告星期24或vs≥LLN支持综合分析酒精度类别。(一)过渡B细胞(CD19+/ CD24嗨/ CD38嗨),天真的B细胞(CD19+/ CD27−/ IgD+),IgD+记忆B细胞(其他类型的切换)(CD19+/ CD27+/ IgD+),IgD−记忆B细胞(类切换)(CD19+/ CD27+/ IgD−),plasmablasts (CD19+/ CD27+ +/ CD38+ +),CD138+浆细胞(CD19+/ CD27+ +/ CD38+ +/ CD138+)。(B) CD4+T细胞(CD3+/ CD4+),CD8+T细胞(CD3+/ CD8+),B细胞(CD19+)、CD56明亮的自然杀伤(NK)细胞(CD19−/ CD3−/ CD16+/ CD56嗨)和CD56昏暗的NK细胞(CD19−/ CD3−/ CD16+/ CD56低)。Ig =免疫球蛋白。
淋巴细胞亚群的酒精度计数在长期DMF治疗
评估长期DMF对淋巴细胞功能的影响,以及识别任何差异长期淋巴球减少症患者,是在支持患者进行横断面分析至少4年的DMF曝光。时第一个流式细胞仪样本,平均(SD)接触DMF为6.6(1.3)年中度患者,长期和6.0(1.3)年严重,长时间的淋巴细胞减少。患者长时间中等(n = 145)或严重的淋巴细胞减少(n = 26),绝对较低CD4细胞计数+和CD8+T、B、NK细胞亚群患者相比酒精度总是高于正常(n = 372,图1 b)。重要的是,CD4之间有高度的相关性+计数和酒精度和CD8+计数和酒精度(斯皮尔曼相关系数,分别为0.90和0.81)。值得注意的是,大多数(> 50%)的患者严重,长期CD4淋巴球减少症+和CD8+t细胞计数低于0.2×109/ L和0.1×109分别/ L(中位数,CD4细胞+t细胞数:0.135×109/ L和CD8+t细胞数:0.055×109/ L)。
每个主要的功能表型淋巴细胞在酒精度也评估类别子集。总的来说,功能的变化组成的T - B -, NK细胞车厢观察在宣告早期在DMF处理是一致的长期接触DMF患者认可。在一个ALC-dependent方式,CD4的相对比例+和CD8+中央记忆T细胞下降(表e - 3;doi.org/10.5061/dryad.d065rr9),而活化的CD4细胞的比例+和CD8+T细胞增加。在B细胞室,过渡和天真的B细胞的比例增加,而记忆B细胞ALC-dependent地拒绝进一步子集。此外,CD56的比例明亮的和CD56昏暗的NK细胞ALC-dependent地增加。重要的是,在所有酒精度类别与DMF长期治疗期间,有一个持续的维护和增加免疫调节细胞的相对比例:这包括CD4细胞+调节性T, CD56明亮的NK,和潜在的过渡B细胞,与il - 10的表型+B细胞,推测与监管功能。14
有趣的是,有一些实质性的分歧在功能性免疫曲目特别严重,患者长时间的淋巴细胞减少。值得注意的是,天真的CD4细胞的比例+和CD8+T细胞减少,而CD4的比例+和CD8+记忆效应,CD8+效应、效应调节性T和Th1 T细胞只增加患者严重,长时间的淋巴细胞减少。
从基线值百分比变化绝对计数和搞笑的抗体水平
尽管循环变化与DMF治疗b细胞剧目,对IgM几乎没有影响,IgA,免疫球蛋白,24周和免疫球蛋白子类1 - 4水平,在观察期间保持稳定(图e 1和表的军医;doi.org/10.5061/dryad.d065rr9)。
安全
治疗淋巴细胞减少的临床意义
为病人接触DMF 10年(10196(总),严重的感染,带状疱疹感染,恶性肿瘤和支持总体较低,综合分析和类似的跨组当病人被治疗分层酒精度水平(表2)。同样,没有严重感染或带状疱疹发病率增加当分层治疗组CD4之间观察到的+和CD8+t细胞计数(表2)。一个机会性感染(PML)的致命病例发生在严重的淋巴细胞减少的设置(酒精度范围0.3 - -0.6×109/ L) 3.5年的时间,之前已经报道过了5;没有其他机会性感染报道日期。
安全概要AEs(79%的患者)和节约(4%的患者)在宣布与已知的DMF安全性一致。2,3,66个月的随访,没有机会性感染或严重感染已报告在研究过程中,虽然接触时间是有限的。
淋巴细胞停止和重新认可的综合分析
有限的数据可用来评估停药后淋巴细胞的DMF的调整。在分析患者≥1酒精度< 0.8×109/ L在DMF(不包括治疗患者< 0.5×109/ L≥6个月),≥1酒精度DMF在中断(n = 207),大部分患者达到≥0.8×10的酒精度9/ L(82%)或0.91×109/ L (LLN;DMF停药后68%);63%和53%的患者达到的水平(4 - 5周内表3)。然而,这是不可能的,以评估这些患者淋巴细胞子集重建,作为数据是有限的。
严重,患者长时间的分别分析了淋巴细胞减少由于长时间在DMF治疗淋巴细胞减少。一旦这些49例有酒精度< 0.5×109/ L为6个月,他们继续接受治疗与DMF的中断治疗前2.9年。这种淋巴细胞减少持续时间延长相对于当前临床实践由于修改处方指南。然而,这些病人,15≥3停药后单独测量记录的t细胞亚群的DMF。15的患者数据,选择个别患者t细胞亚群的情节描述重构酒精度的重构提出了(图飞行;doi.org/10.5061/dryad.d065rr9)。高酒精度之间的相关性观察和t细胞亚群在治疗停药后可能会显示一个持久效果;然而,由于收集的自发性和小的病人数量,这不是可行的做相关分析,这也没有被证实。
讨论
这些发现从2633名RRMS患者DMF-treated 2临床试验,其中一些人已经和DMF长期治疗,继续反映淋巴细胞计数下降的很好模式其次是稳定和确证之前较小规模的研究报告减少循环淋巴细胞亚群与酒精度下降早在治疗的过程中,1,7,- - - - - -,9,15,16进一步说明这些变化在长期的维护治疗。这些数据表明子集的变化是密切与整体酒精度的动态变化,特别是展示很强的相关性之间的酒精度水平和t细胞计数子集,这突显出监测的临床效用和充分性酒精度常规CBC在DMF治疗水平。
CD8+T细胞CD4相比表现出更大的相对衰落+T细胞,与以前的观测。17CD8的它已经被很好的描述+T淋巴细胞是细胞介导的抗病毒免疫的关键。7,18然而,除了罕见的PML在中度到重度的设置,延长淋巴球减少症临床试验中观察到的和实际的设置,数据从这个人口众多的临床试验患者多年来与DMF没有展示任何严重感染或机会性感染的发生率增加,不管酒精度或t细胞水平子集。
这些数据也证实了DMF转移免疫T细胞和B细胞的循环,导致相对幼稚和免疫调节细胞的扩张。1,7,- - - - - -,9,15,19的相对比例总调节性T细胞CD4之一+t细胞人口稳定在DMF治疗,建议一个适当的t - reg: t效应比将维持免疫耐受机制的支持。有趣的是,也相对增加CD8的激活状态+和CD4+T细胞。增加CD4的激活状态+和CD8+T细胞可能反映了增加自我平衡的扩张。20.,- - - - - -,23这增加了一个“激活”表型可能表明主动免疫重建的患者T细胞在DMF的下降。值得注意的是,最显著的下降在接触DMF CD8似乎+中央内存,CD8+和CD4+效应记忆T细胞,class-switched记忆B细胞,这或许可以解释为什么没有DMF-treated病人观察感染的发生率增加。这DMF-mediated转向抗炎状态可能导致疾病的改善活动,类似于b细胞室所指出。19这些相对变化观察不管细胞绝对计数或酒精度类别。因为临床数据显示淋巴细胞减少的存在不需要女士relapse-reduction功效,降低酒精度的水平或长期淋巴球减少症不可能DMF的主要机械的司机;累积的分摊影响subset-specific变化仍须进一步探讨。虽然一些研究提出具体机制负责免疫细胞的损失,7,8,15,24,25可能存在多个DMF行动机制,以及patient-intrinsic因素,目前不是很好理解,导致异构DMF对免疫系统的影响。
尽管挑战患者中收集数据从研究药物停药后大部分患者中断研究药物同时中止临床试验,这个数据集提供了第一个机会来描述post-DMF酒精度动力学> 200人口的患者。DMF治疗停药后在温和的淋巴球减少症患者在治疗中,淋巴细胞计数通常随时间增加。大多数病人实现了酒精度> 0.8×109/ L停药后约1个月。相比之下,时间调整严重患者是更长的时间,长时间的淋巴细胞减少,可能是因为患者有严重的时间,长时间在治疗淋巴细胞减少。CD4的比例会增加+和CD8+记忆效应,CD8+效应、效应调节性T和Th1 T细胞只在患者严重,长时间的淋巴细胞减少,一起增加激活T, B,过渡和CD56明亮的NK细胞,可能反映了未遂的活跃的动态免疫系统重建期间长期lymphopenic状态。
当前分析受固有的局限性与整合相关数据从试验设计可能有重要的区别,患者人群,数据提取过程和统计方法。此外,进入临床试验的患者可能不完全反映患者在临床实践中,因此继续使用DMF在真实的人口将进一步描述其DMF的概要文件。尽管存在这些局限性,合并病人数据的综合分析提供了一个增加样本容量,提供了观察到的结果一致。
综上所述,这些数据提供了关键的上下文的临床影响t细胞变化子集DMF-treated病人和结合酒精度之间的关联度和t细胞亚群,继续支持,不需要额外的t细胞亚群监测或必要的安全监测患者的日常临床实践DMF。这些分析的结果加强初始观测记录DMF对淋巴细胞亚群的免疫调节作用。最重要的是,这些研究DMF的安全性符合其在成人的已知影响患者复发形式的女士,并继续积极支持其剖面观察患者在临床试验和实际DMF。
研究资金
这项研究是由生原体。
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作者感谢研究参与者。生原体为医学写作提供了资金支持本文的开发;DeYoung克里斯汀从Excel copyedited科学解决方案和设计手稿杂志的要求。生原体检查和提供反馈意见作者的文章。作者文章的编辑控制,并提供所有内容的最终批准。
附录的作者
脚注
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- 收到了8月2日,2018年。
- 接受的最终形式2018年12月4日。
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