文摘
背景:PET成像使用[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)和(11C]匹兹堡化合物B(加以提出了作为阿尔茨海默病(AD)的生物标志物,为42个氨基酸的CSF措施(Aββ-amyloid蛋白质1-42)和总和磷酸化τ(t-tau和p-tau)。生物标志物和疾病严重程度之间的关系是不完全理解。
方法:十个科目与广告、11个对照组和34个科目的轻度认知障碍的阿尔茨海默病的神经影像学进行临床评估;CSF Aβ测量1-42、t-tau p-tau;PIB-PET和正子扫描。数据分析使用连续的回归和二分结果与学科分类为“积极的”或“消极的”广告基于达标患者建立广告从其他组和控制。
结果:两个分类显示PIB-PET和CSF Aβ之间实质性的协议1-42措施(91%的协议,κ= 0.74),适度的协议PIB-PET和p-tau(76%的协议,κ= 0.50)和最小协议其他比较(κ< 0.3)。细微精神状态检查得分显著正相关,但不与PIB-PET或脑脊液Aβ1-42。回归模型调整的诊断显示,与AβPIB-PET显著相关1-42、t-tau p-tau181便士只有Aβ,而正相关1-42。
结论:宠物和脑脊液生物标志物Aβ同意彼此相关但不认知障碍。(18F] pet适度相关相关生物标志物,但更好的认知。不同的生物标志物阿尔茨海默病提供不同的信息从一个另一个可能是互补的。
术语表
- 一个=
- 42个氨基酸β-amyloid蛋白质;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- CI=
- 置信区间;
- 前的=
- (18F氟脱氧葡萄糖);
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 先生=
- 核磁共振;
- 加以=
- (11C]匹兹堡化合物B;
- p-tau=
- 磷酸化τ;
- 中华民国=
- 接受者操作特性;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- SUVR=
- 标准摄入值比;
- t-tau=
- 总τ;
- WMS-R=
- 韦氏记忆量表——。
感兴趣的生物标志物对于阿尔茨海默病(AD)源于最新进展显示潜在的用于诊断和预测的广告,以及有效的疾病修饰治疗的承诺需要早期、准确的诊断。特别是,42个氨基酸amyloid-β肽(Aβ1-42)是减少患者的CSF广告,总τ(t-tau)和磷酸化τ(p-tau)增加。1这些CSF措施已经被提议作为生物标记物可能是有用的在AD的诊断或预测的可能发展。2 - 4
宠物与代谢示踪剂(18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)或Aβ显像剂(11C]匹兹堡化合物B(加以5也可能是有用的生物标志物。正显示了有关减少代谢neuropathologic和临床诊断的广告。6 - 8PIB-PET也可能是有用的诊断和预测痴呆。9 - 11虽然一些研究已经评估的一些成像和CSF生物标记物之间的关系,12 - 14结果并不完全一致。
阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)是一个多中心的项目由美国国立卫生研究院,私营制药公司和非营利组织的主要目标评估MRI,宠物,CSF和临床措施作为生物标志物监测轻度认知障碍(MCI)的发展和广告。我们使用数据从ADNI探讨脑脊液之间的关系和宠物生物标志物与临床疾病的严重程度。
方法
科目。
ADNI对象进行临床评价和MRI扫描基线,然后根据诊断,在6、12、24、36个月(控制);6、12、18、24、36个月(MCI患者);6、12和24个月(AD)患者。这份报告的数据包括所有PIB-PET ADNI受试者扫描和脑脊液生物标记测量到2008年底。大约50%的所有ADNI招募受试者脑脊液样本获得的基线考试。一个“附件”研究使用PIB-PET开始第一年的末尾PIB-PET ADNI项目,招募了103名受试者的成像;因此,大多数招募受试者没有他们最初在实际加以扫描基线检查但在月12或24。所有受试者接受加以扫描也配合扫描在同一时间点以及在基线检查。最后的样本反映出所有的组合PIB-PET主题和腰椎穿刺率约50%,55科目(10,11控制和34 MCI诊断研究招生)是提供一个完整的数据集包括加以和摄影,脑脊液生物标记和临床评价。
患者可能的广告。广告达到标准15细微精神状态检查,(MMSE)得分20 - 26和临床痴呆评定(CDR) 0.5或1的分数。16MCI患者MMSE得分24至30和CDR得分0.5,必须有一个记忆投诉验证了一个线人,记录异常记忆功能在一段回忆韦氏记忆量表——(WMS-R)段回忆,17和保存一般认知。正常对照组被要求MMSE得分24到30,没有记忆抱怨,和正常记录WMS-R记忆功能和逻辑内存II次生氧化皮。可以找到更多的信息www.adni-info.org。
标准协议的审批、登记和病人同意。
本研究的过程是所有参与机构的机构审查委员会批准。书面知情同意了所有的参与者或代理人。
CSF和宠物测量。
CSF收购和生物标志物的方法测量报告之前对于此示例。18总之,CSF收集,转移到聚丙烯管,和干冰冷冻后一个小时内收集。样品被分成整除宾夕法尼亚大学ADNI生物标志物核心实验室,储存在−80°C,并使用多路测量xMAP Luminex平台(Luminex集团、奥斯丁TX) Innogenetics (INNO-BIA AlzBio3,根特,比利时)免疫测定kit-based试剂如前所述。19Aβ特定试剂包括单克隆抗体1-42(4 d7a3) t-tau (AT120)和p-tau 181苏氨酸磷酸化(AT270)和analyte-specific检测器(HT7 3 d6)的抗体。因为结果t-tau p-tau181便士类似的,我们一般t-tau报告结果,在适当的地方注意的相似点和不同点。
PET扫描进行多个宠物不同分辨率的工具。加以扫描收集4×5分钟帧从50到70分钟后注入约15 mCi的示踪剂。FDG扫描收集当天加以扫描,6×5分钟帧从30到60分钟后注入约5 mCi的示踪剂注入加以后(120分钟)。扫描是纠正与分段传输数据或CT扫描,根据仪表。所有扫描进行了质量控制和重新和平均强度归一化平均使用科目的面具和体素1,强度标准的取向和体素的大小,和平滑半峰的常见的8毫米宽屏分辨率。可以找到更详细的信息http://www.loni.ucla.edu/ADNI/Data/ADNI_Data.shtml。
所有宠物数据分析使用感兴趣的区域(roi),被指定的先验。FDG首次强度归一化数据参考ROI是由平均脑桥、小脑蚓部。前的分析,我们生成的一组roi基于地区频繁引用的文献显示广告和控制患者之间的差异。这些地区包括双边角形脑回,后扣带/楔前叶,伪劣两半球的颞叶皮层。roi是使用坐标定义蒙特利尔神经学研究所的阿特拉斯。每个单独的PET扫描然后空间规范化SPM5宠物模板,和意味着FDG数量从每个ROI提取。这些ROI的意思是数量然后平均到形成一个“复合”FDG ROI是所有摄影分析中使用的变量。
加以数据规范化小脑创建标准化的吸收比率(SUVR)图像。20.roi都画在一个结构磁共振(MR)模板从一个79岁的MCI主题扫描匹兹堡大学(一个“普通”老年个体代表萎缩和心室大小)。每个主题的PIB-PET数据coregistered使用SPM5他或她的磁共振成像。个人的先生当时规范化MCI模板使用线性和非线性参数实现SPM5;这些参数被用于转换话题的PIB-PET扫描模板空间。PIB-PET数据维MCI模板的尺寸,和标准化的数量从每个ROI提取。总共有14个roi使用MCI模板生成的;对于这份报告,我们平均双边皮质roi中加以吸收此前被证明发生:前扣带,前额,侧颞,顶叶皮层和后扣带/楔前叶。这产生了一个意味着皮质加以SUVR,9日21这是所有PIB-PET分析中使用的变量。
数据分析。
生物标志物之间的比较(CSF措施,加以-和摄影),我们评估关系既连续又二分的措施。二分措施使用达标定义从样本中获得比这些ADNI其他科目。CSF的变量,建立了这些被切断与接受者操作特征(ROC)分析执行在一组受试者autopsy-confirmed广告和52认知正常的老年人控制评估和随后在宾夕法尼亚大学的阿尔茨海默病临床核心使用相同的CSF分析协议作为ADNI样本。18在这些个体,Aβ1-42值192 pg / mL上限诊断AD的敏感性为96.4%,特异性为76.9%。t-tau,最优截止93 pg / mL(敏感性69.6%,特异性92.3%),和p-tau181便士,这是23 pg / mL(敏感性67.9%,特异性73.1%),上面被定义为有广告。PIB-PET扫描定义为积极的还是消极的,我们使用数据从一个单独的20国集团(g20)患者正常对照组和20个广告在伯克利的扫描和分析ADNI使用方法相同。中华民国的方法定义这个截止加以SUVR 1.465意味着皮质ROI的敏感性和特异性均为90%。21正,我们进行ROC分析所有ADNI控制和AD患者基线正子扫描不主题在这个报告(85 AD患者和91名对照)。最优组合ROI的截止为1.21,收益率的敏感性为82%,特异性72%。值为每个生物标志物是因此被认为是“积极的”如果他们下跌范围内定义为广告由这些被切断。对比方法协议以及κ百分比统计95%可信区间(CI)。κ统计比较2之间的协议技术与协议,预计将偶然的机会,一个重要的修正,因为积极的结果在不同形式的比例。比较方法也使用连续与回归模型的结果。在这些模型中,二次分析包括年龄、教育、和诊断组不检查之间的混杂变量。
结果
表1显示了这个示例的特点。CSF测量进行基线所有科目的考试,和大多数个人加以扫描1年后。前的扫描和临床评估进行基线和12 - 24个月的时间点。结果,所有报告比较同期对比CSF和PIB-PET除外。组比较而言,年龄,性别,和教育,尽管CSF Aβ1-42也不是τ测量不同跨组(方差分析,p> 0.15)。许多病例加以+无论诊断组。
图1显示之间的关系PIB-PET、脑脊液和FDG扫描的临床组,和表2显示数值的协议。43例分为加以+ 40 CSF Aβ也分为广告1-42测量,19日被t-tau测量分为广告,和28被FDG分为广告。的12例分为加以−10被CSF Aβ归类为负1-4211被CSF t-tau归类为负,和6被FDG归类为负。因此,有91%协议(κ= 0.74,可信区间0.53 - -0.95)加以和CSF Aβ之间1-42,55%的协议加以和t-tau(κ= 0.21,可信区间0.05 - -0.37),76%为p-tau协议181便士(κ= 0.50、可信区间0.25 - -0.75)和62%协议加以FDG(κ= 0.12,CI−0.13到0.37)。有趣的是,3/5的分歧加以和CSF Aβ之间1-42涉及对象的值非常接近削减点分化;这不是之间的差异加以和其他变量(图1)。回归分析包括所有受试者表示,意思是皮质加以SUVR与Aβ相关1-42(r= 0.73,p< 0.0001),t-tau (R= 0.42,pp-tau = 0.001)181便士(R= 0.49,p= 0.0001),但是配合复合ROI (R= 0.28,p= 0.04)。此外,Aβ1-42和t-tau与另一个(R= 0.38,p= 0.004)。
图1意思是皮质(11对CSF AβC]加以SUVR绘制1-42(A)和CSF t-tau (B)和复合摄影(C)测量所有科目
达标的加以SUVR和每个生物标志物在每个轴和被定义在不同的人群中描述的文本。加以=匹兹堡化合物B;SUVR =标准摄入值比率;Aβ1-42= 42个氨基酸β-amyloid蛋白质;t-tau =总τ;FDG = [18F]氟脱氧葡萄糖;MCI =轻度认知障碍;广告=阿尔茨海默病。
图2展示了摄影和CSF措施之间的关系,并再次数值协议表2。33例分为广告摄影,有积极的CSF Aβ28日1-4216有积极的结果和CSF t-tau结果。22 FDG扫描列为负面广告,CSF Aβ81-42负的,和18 t-tau负的。因此,协议是65%(κ= 0.23,CI−0.02到0.48)配合和CSF Aβ之间1-42,62%(κ= 0.28,可信区间0.05 - -0.5)FDG和t-tau之间,p-tau为65%181便士(κ= 0.25,CI−0.01到0.51)。在连续分析,配合综合ROI与CSF Aβ1-42(R= 0.33,p= 0.01),略微t-tau (R= 0.24,pp-tau = 0.08),也181便士(R= 0.34,p= 0.01)。
图2值复合正ROI中定义的文本,对CSF Aβ绘制1-42(A)和CSF t-tau (B)
截止值标记在每一个轴和被定义在不同的人群中描述的文本。FDG = [18F]氟脱氧葡萄糖;ROI =感兴趣的地区;Aβ1-42= 42个氨基酸β-amyloid蛋白质;t-tau =总τ;广告=阿尔茨海默病;MCI =轻度认知障碍。
图3显示4生物标志物和认知之间的关系状态与MMSE来衡量。MMSE Aβ并不相关1-42(R= 0.01,p= 0.48)或意味着皮质加以SUVR (R= 0.20,p= 0.13),但与p-tau181便士(R= 0.28,p= 0.04),有关略微t-tau (R= 0.26,p= 0.055),是最密切相关的FDG在基线(R= 0.37,p= 0.005)的时间加以扫描(R= 0.63,p< 0.0001)。这些结果没有显著影响,通过调整年龄和教育,但调整诊断导致失去意义MMSE和p-tau之间的关系181便士、t-tau和基线(但不是后续)正。相同的分析使用阿尔茨海默病评定量表的认知次生氧化皮和听觉言语学习测试相关措施产生的结果是相同的。
图3认知功能(MMSE)和CSF Aβ1-42(A), CSF t-tau (B),意思是皮质加以SUVR (C)和复合正单变量分析(D)
正的回归显示与基线相比MMSE基线检查。报告重大关联的文本。MMSE =细微精神状态检查;Aβ1-42= 42个氨基酸β-amyloid蛋白质;t-tau =总τ;加以= [11C]匹兹堡化合物B;SUVR =标准摄入值比率;FDG = [18F]氟脱氧葡萄糖;投资回报率=感兴趣的地区。
因为生物标记物之间的关系也可能混淆诊断组,二次分析包括年龄、教育、回归模型和诊断组。PIB-PET仍与Aβ有关1-42(p< 0.0001),t-tau (p< 0.0007),p-tau181便士(p< 0.0005)。然而,摄影PIB-PET和t-tau之间的关系不再是重要的诊断的包容,和摄影和p-tau之间的关系181便士边际(p= 0.06),而摄影和Aβ之间的关系1-42保持(p= 0.04)。
讨论
这些数据显示不同模式之间的关系之间的生物标记和生物标志物和MMSE。2措施大脑Aβdeposition-obtained宠物和CSF-were显著相关,无论评为连续或二分变量,不管年龄,教育,和诊断。相比之下,有更少的协议加以和τFDG和其他生物标志物;在这些情况下,协议的分类对象一般都是相似的,通常用κ值从0.1到0.3表明只有公平的协议,除了加以和p-tau之间的关系181便士,在温和的协议。结果出现了一种不同的模式与认知的关系,因为患者是最强烈的正相关,而不是Aβ测量。连续单变量分析表明,FDG与加以相关显著,τ变量和Aβ1-42诊断组的,而包含在模型中否定这种关系加以t-tau,表明葡萄糖代谢与这些变量之间的关系与疾病诊断或阶段。总的来说,结果表明PIB-PET和CSF Aβ测量相同的过程和不抱愧蒙羞的诊断类别,而葡萄糖代谢轨迹不同的过程,认知障碍有关,当与其他生物标记物诊断抱愧蒙羞。τ测量似乎中间,适度协会Aβ和认知。葡萄糖代谢诊断组之间的差异也许可以解释摄影之间的关联和生物标志物如τ时评估小组的主题有不同的诊断。
发现Aβ生物标志物之间的协议在不同的诊断有重要价值。许多科目,无论诊断,显示大脑Aβ积累的证据。在这种情况下,没有黄金标准临床医生因为临床分类显然是有问题的。未来的应用生物标志物可能涉及Aβ的检测,τ,或临床下降而不是一个特定的诊断,根据治疗的可用性和有效性。
我们的结果同意先前的报道显示CSF Aβ之间有着紧密的联系1-42和PIB-PET使用二分和持续的相关性,12日,13日,22并同意报告显示2生物标志物之间的差异。23研究也报道之间的关系加以和τ措施,尽管一般来说这些比Aβ更健壮1-42。22摄影和PIB-PET之间的关系是复杂的,这在某种程度上取决于哪些地区比较,因为顶叶皮层显示了一个逆Aβ沉积和葡萄糖代谢之间的关系,而其他地区,尤其是前额叶皮层,没有。5、24变量用于我们的分析总结措施旨在反映每个示踪的全球指数;我们的结果并不能解决ROI的差异关系的模式,但做介绍的诊断可能是一个混杂因素在这些关联。最后,摄影和CSF措施之间的关系之前报道的是变量,一些研究认为FDG和p-tau之间的联系14日,25日,26日但不是Aβ1-4226和其他研究显示没有联系p-tau但是t-tau弱关联。27这些研究是很难比较不同学科组,因为他们使用不同的成像方法,不同的分析,以及不同τ磷酸化网站。
这项研究有一些局限性,最重要的是CSF采样和加以扫描之间的延迟。然而,发现强关联尽管延迟,和先前的报道CSF测量和加以沉积多年的稳定28 - 30缓解了这一问题。使用一个平均的ROI FDG和加以措施是另一个限制,因为区域示踪剂摄取可能提供额外信息的临床意义。然而,我们的目标是总结的发展措施,可以用于葡萄糖代谢的总体评估并加以吸收;类似的措施已经被使用。9ADNI队列被选中代表个体参与临床试验,因此可能不是完全可概括的。报告的优点包括适度大样本,使用单独的组定义截止值,多中心的研究,表明大规模的方法的可行性。
生物标志物的广告是一个强烈的地区的发展,很大程度上是因为乐观的关于潜在的有效的治疗方法。越来越明显的是,每个生物标志物可能扮演不同的角色在诊断、预测、监测。这些结果表明,不同的方法测量β-amyloid产生类似的结果,但葡萄糖代谢和τ反映出不同的过程更好的认知障碍和诊断。这反映了一个新兴的观点在Aβ沉积是一个相对较早,关键事件进展缓慢,引发一连串包括下游τ,改变突触和神经损失,减少葡萄糖代谢,脑萎缩,所有这些都比Aβ本身更好的认知能力下降有关。21日,31日不管精确的机制,这些生物标记物的不同和补充性质表明,他们的结合使用会更比单独使用任何一个测量信息。
信息披露
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脚注
*本文的数据用于制备得到部分的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(www.loni.ucla.edu/ADNI)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与编写这份报告的分析。ADNI调查者列出http://www.loni.ucla.edu/ADNI/Collaboration/ADNI_Authorship_list.pdf。Coinvestigators附录e 1中列出了本研究在神经病学®Web站点首页www.首页neurology.org。
由国家卫生研究院的基金支持AG024904 AG027859。
披露:作者披露提供的文章。
收到2009年1月29日。2009年7月20日接受的最终形式。
