文摘
背景:常见的链球菌感染的因果关系和儿童神经精神疾病已被提出。
摘要目的:测试假说增加率的链球菌感染前神经精神疾病的发病。
方法:病例对照研究的初级保健的数据库比较可能的链球菌感染患者2-25岁强迫症(OCD),图雷特综合症(TS)和抽搐,在控制与年龄,性别,和实践每例(20)。我们还研究了社会人口因素的影响。
结果:之前没有整体的风险增加可能的链球菌感染患者诊断为强迫症,TS,或抽搐。亚组分析显示,强迫症患者有一个稍高的风险比控制有可能的链球菌感染没有处方的抗生素强迫症的发病前2年(优势比为2.59,95%置信区间1.18,5.69;p= 0.02)。例TS或抽搐并没有更可能来自更富裕或城市地区,但更多情况下住在更大的地区,白人人口比例(p趋势值= 0.05)。
结论:本研究不支持一个强大的关系链球菌感染和神经精神症状,如强迫症和图雷特综合症。然而,可能是一个弱协会(或更强的协会在一个小敏感族群)没有发现由于nondifferential误分类的暴露和有限的统计力量。更大的数据与先前的报道是一致的白色人群的图雷特综合症的诊断或抽搐。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- 全科医生=
- 一般实践;
- 强迫症=
- 强迫症;
- 或=
- 优势比;
- 熊猫=
- 儿童自身免疫性神经精神障碍与链球菌感染有关;
- 如果=
- 链球菌感染;
- TS=
- 图雷特综合症。
链球菌感染(SI)可以诱导自身免疫性神经精神障碍,典型的障碍被西德汉姆舞蹈病。在一些小的诊断研究中,它最近表明poststreptococcal神经精神障碍的表型可能是更广泛的比西德汉姆舞蹈病,也许还包括抽搐障碍、强迫症(OCD),和其他神经精神障碍发生在儿童期。1 - 5这些神经障碍提出了发展如果由分子模仿的过程,即针对细菌抗原的抗体crossreact大脑的目标。Anti-basal ganglia抗体已被牵连在这个过程中,尽管这不是一个普遍的观察。6、7直接因果关系,如果因此被假定。抽搐障碍和相关神经精神行为障碍是常见的,通常开始于童年。然而,一般是未知的图雷特综合症(TS)或强迫症后如果发生,是否这些发挥重要作用在这些疾病的发病机制人口水平。小心流行病学研究需要评估如果和这些疾病之间的联系。8 - 10到目前为止,只有一个流行病学研究已经开展。这个病例对照研究,在42岁儿童,发现病人接受第一次诊断TS,强迫症,或者抽搐症的两倍(优势比2.2[或])之前有SI在发病前的3个月。11风险较高的与多个SIs在12个月内(或3.1)的风险。然而,这项研究有一个宽的可信区间(CI),较低的估计是一致的仅仅是一个相对几率增加5%。因此,我们检查喉咙感染之间的关系在儿童和年轻成人和TS /强迫症的发病使用大型初级保健数据库。我们假设喉咙感染儿童和年轻人与TS /强迫症的发病有关。
方法
病人。
从卫生改善网络获得数据(薄,史诗数据库研究中,伦敦,英国)。这是一个世界上最大的计算机化数据库的匿名纵向从初级保健医疗记录。包括在这项研究中,提取数据从所有实践的一群病人年龄2到25年1月1日期间1995 - 2007年1月1日。患者注册不断从至少2岁前确保没有第一诊断登记(如病人不能追踪实践之间)。2岁被选为是非常不可能的诊断为强迫症,抽搐或TS会在这个年龄之前了。失踪一天,月(n = 12)出生日期在7月1日估算失踪一天只有15 (n = 6)。结果数据提取包括678862例患者平均随访5.08年,从330年实践,全科医生咨询数据自2岁儿童(2岁后加入一个实践下降)。这个提取用于嵌套匹配的病例对照研究。
情况下定义。
我们定义的情况下,患者被诊断为1月1日期间1997 - 1月1日,2007年,抽搐,TS,或强迫症,确定使用医学阅读代码,使用代码E272300 TS (n = 771);码E272000 (n = 19), E272200 (n = 15), E272100 (n = 11), E272z00 (n = 6),和F133.00抽搐(n = 4);和代码E203.00 (n = 1627)强迫症(n是集的数量,而不是孩子的数量)。患者必须登记他们的实践至少2年在他们的第一个事件集,允许调查可能的如果在前一集。如果药物治疗抽搐、强迫症或TS被规定在第一集之前,这个案子作为第一诊断认为早些时候下降(n = 16)。九patients-6强迫症和3 TS-had没有记录发作,被取消。
匹配。
为了最大化的权力,我们的目的是20控制情况下,匹配情况下的惯例(GP)(从而控制诊断咨询实践之间的差异),性别和出生年份。
暴露的定义。
情况下被认为是暴露于可能的如果如果他们已经向他们的医生之日起前2年内第一个发生抽搐,强迫症,或与一种疾病可能造成SI TS。医学读码被用来定义接触(见表e 1首页®网站www.首页neurology.org)。控制,我们用他们的抽搐发作日期,强迫症,或者TS作为一个时间标记。症状出现时间可能的如果最近有后续感染时使用。一系列的计划subanalyses用不同的定义方式进行曝光。首先,我们分析可能的风险SIs在5年前第一个强迫症的发病率,TS,全科医生或抽搐因为登记。第二,subanalysis完成对于后续的3周内访问,因为这可能意味着一个更严重的感染。第三,我们通过是否分层患者抗生素可能是的,因此可能表明处方治疗的医生是细菌感染的诊断更有信心。我们考虑使用更客观的标志如果但很少有病人的记录支持诊断证据从咽喉拭子(n = 67)和麻生太郎滴度(n = 6)作为SI的更好的标记。我们还进行了灵敏度分析使用更多的限制范围的曝光代码,如果是明确提到减少nondifferential错误分类(43 ee的风险。00 65 q6.00 A34.00、A340.00 A340000, A340100, A340200, A340300, A340z00, A341.00, A341.11, A341.12 A34z。00,A3B0.00、A3BX100 A3BX600、Ayu3T00 H023.00, H023z00, H035.00, H035z00 H060700)。
混杂变量。
分析的目的,我们年龄分组到一个4层序数变量(2到4.99岁,5到9.99年,10到14.99岁,和15 - 25.99年)。邮政编码区域指标不足(汤森昆泰),田园风光(农村和城市地区分类),和民族,源自2001年的人口普查,。汤森指数是一个综合分数基于成年人失业的比例,不拥有车子、房子,生活在拥挤的条件下。更高的汤森昆泰剥夺水平表明更大的区域。我们分类田园生活到城市,城市/边缘,和村庄/隔离区域。我们种族分类变量到昆泰这样排位最高的由地区最大比例的白色的个人。
统计方法。
使用条件逻辑回归分析的数据,允许情况下的匹配和控制,与案件或控制指标作为结果变量。我们用一个二进制的SI指标和序数措施后续SI和抗生素是否规定如果作为解释变量。姐姐被认为是限制在2年期间TS发作之前,强迫症,或抽搐,考虑到可能的延迟性报告,局限于发病前5年时间。汤森五分位数的可能的干扰,田园风光,种族比例控制的协变量的回归模型。所有分析为例进行了定义为出现症状(回顾性记录;控制和n = 4774)和定义首先咨询(控制和例n = 4488)。类似的关联出现在两组分析,因此症状出现,展示了强大的关联,提出了这里。分析使用占据10议员(大学城,TX: StataCorp LP;2007)。
标准协议的审批、登记和病人同意。
我们收到了东南亚研究伦理委员会的批准。病人参加参与手术能够选择数据收集,但个人同意不从患者获得初级保健数据库数据是匿名的。
结果
我们发现255例,129例(51%)诊断为强迫症,108(42%)的TS, 18(7%)的抽搐(表1)。抽搐的病例数很小,我们结合的TS组,导致联合组126例(称为TS /抽搐为简单起见)。这些都是匹配4519控制(2211对于强迫症情况,2308例TS /抽搐;表2)。
表1介绍案件的社会人口特征和控制。正如所料,病例和对照组比较年龄和性别,2匹配的变量。有一个大多数男性强迫症的病例中,和一个预期,大多数病例中TS /抽搐。强迫症的病例,平均发病年龄为15.8岁,平均年龄为9.3岁,相比在TS /抽搐情况。没有证据表明情况与条件更有可能来自较富裕的地区或城市地区。有一些证据表明,TS /抽搐病例更有可能生活在一个更高比例的人口是白人(p趋势= 0.05;表1)。类似的协会例强迫症是明显的,但支持较弱的证据(表1)。
20(15.5%)例强迫症已经暴露在可能的如果在2年之前诊断(表2)。中有一个非常相似的感染控制,因此没有证据表明强迫症与SI (p= 0.69)。有很少的实例重复咨询可能如果第一,3周内没有明显区别的强迫症和控制在接触这些潜在的更严重的感染。预期之间的联系可能的SIs使用抗生素治疗强迫症并没有观察到。而不是抗生素处方区分那些暴露集细菌引起的治疗医生更自信,更符合的数据抗生素预防感染的并发症。虽然人数不多,强迫症的情况下更有可能有可能如果没有抗生素治疗与控制(p= 0.02)。重复这些分析与暴露在可能的SIs在5年内强迫症的诊断之前被认为是给了非常相似的结果(表2)。
13(10.3%)例TS /抽搐已经暴露于可能的如果在2年之前的诊断,没有证据表明较高的感染在这些情况下相比,控制(p= 0.15;表3)。没有TS /抽搐病例已经暴露于更严重的感染,反复磋商在3周内显示。一旦感染使用抗生素治疗没有关联变得明显从那些没有中分离了出来。考虑可能的SIs在5年之前的诊断TS /抽搐也未能支持积极的协会,虽然上面的CI与适度的风险增加是相一致的。单独分析局限于TS(而不是TS和抽搐的总和)给了相似的结果。感染的敏感性分析使用限制范围产生了类似的结果(如果2年内原油结果为强迫症或= 3.62,95% CI 0.77, 17.0,p在5年或= = 0.10,3.14,95% CI 0.90, 11.0,p= 0.07)。没有足够的数据来计算TS /抽搐使用口服补液盐这些时间窗口,但与任何终身暴露或为0.92 (95% CI 0.19, 4.40,p= 0.92)。
讨论
这项研究无法证实神经精神疾病协会与SIs在一个大型社区的儿童和年轻人样本2到25年。例TS、抽搐或强迫症会更加有可能的姐姐,作为临床诊断。唯一协会发现,例强迫症更有可能有可能SIs 2年没有使用抗生素治疗前诊断比控制。然而,考虑到数量的统计比较,这一发现对预测的相反方向,必须谨慎对待这一发现这可能反映了一个错误的机会。
在之前报道的以人群为基础的结果来自美国,11例两倍多比控制之前如果强迫症,TS,或抽搐。当前的研究结果是基于一个更大的样本和255例近20倍的控制,因此有更大的统计力量。前瞻性地收集了数据暴露在一个完全没有和普通人群的综合样本,代表的英国人(http://www.epic-uk.org),12因此召回和选择性偏差不能操作。然而,在研究设计有差异,可能导致不同的结果在2研究:较小的人口研究的干预等。11文章可能导致一个错误,或者,本研究的方法学问题(见下文)可能导致II型错误在这个研究。特别是,由于低数量的实验室确诊病例,该研究依赖于临床诊断与实验室确认SI和神经精神病学的诊断依赖于医生的记录。原油发病率观察到我们的人口是4.0 3.6强迫症和TS /每100000人每年抽搐。相比之下同样的利率干预等。11研究中,33和47例强迫症和TS被确定在一个8年时间内从一个人口约75000名儿童4岁至13年(每100000人每年利率5.5和7.8)。11以前出生队列分析从丹麦也确定252和95例强迫症和TS 127782孩子出生在1990年或1991年,2004年12月。假设追踪损失或审查,这将导致1788948人年的观察(超过14年的随访),年均发病率14.1和5.3每100000人每年为强迫症和TS。13
我们的分析使用的更广泛的接触时间窗口(2年和5年)以前的学习(3个月和1年)。我们选择这些症状出现时间之间的差距,因为不可避免的延迟,识别症状,卫生保健寻求行为,和全科医生或专家诊断。
我们还可以调整为潜在的社会人口因素可能混淆的风险SIs和神经精神障碍或其临床诊断。TS或抽搐的诊断更频繁的在大量的白人人口的地区,建议要么是这些疾病的发病率较低的少数民族或少数民族的孩子不太可能给他们的医生或被诊断比白人孩子,虽然我们的变量是生态而不是基于个人的种族。整合与先前的观察,白色的个体有较高的TS与非洲黑人孩子,可能孩子从远东地区。14、15
有几种方法学的因素需要考虑接受我们的负面结果的确凿证据之前没有因果联系。1)结果是基于GP记录,因此无法证实诊断的有效性。大多数全科医生不太可能让这些专家诊断,并将参考患者的诊断。一项研究使用相同的方法来诊断自闭症的诊断发现,93%的被证实。16然而,它是公认的患病率研究筛查出利率远高于基于现有的临床诊断。17-24我们可能错过了疾病病情较轻的病例中,尽管如果他们包含会进一步减毒结果如果我们假设与之前如果是更强大和更绚丽的或严重的病例。2)TS的发病、抽搐或强迫症依靠回顾性的开始日期。3)TS的发病、抽搐和强迫症通常是阴险的,因此难以建立正确的发病时间,和发病年龄较晚表明发病年龄有提前报道。在这两种情况下,我们与更广泛的时间敏感性分析windows仍然没有找到任何关联。4)如果是基于临床诊断的印象,这是低精度(敏感性39%到87%之间),25日,26日尽管使用改进的指导方针,27而不是链球菌文化或血清学,似乎已经采取或记录极少数感染事件。我们使用了一个相当广泛的诊断代码,这会增加敏感性,但特异性为代价的,因此有可能nondifferential误分类会减任何真正的协会(假阴性)。我们看了这两种不同的方式。可能的SIs的发病率控制在这项研究中(15% - -16%)/ 2年)实际上是低于报道的干预等。11研究(超过1年)11% - -16%,这将是令人惊讶的如果我们的假阳性率高于他们的。然而,鉴于人口人口统计学差异,真正的人口感染的风险,和不同的文化和金融壁垒在寻求一个全科医生诊断在英国和美国之间,很难知道可比这些结果。其次,重复分析使用更小的和更具体的代码,如果是明确提及仍然没有找到任何协会。
只有一个前瞻性研究具有较高的诊断准确性和实验室确认如果能够克服这些问题,但这样的研究需要非常大的样本量,可能会非常昂贵。然而,最近的一项前瞻性研究28检查实验室之间的关系,证实β-hemolytic SIs和儿童抽搐发作和强迫性症状儿童自身免疫性神经精神障碍患者与链球菌感染有关(熊猫)和慢性抽搐障碍或强迫症发作的发现只有少数熊猫组和其他组没有一个与这些感染有关。虽然这些病例已经诊断和一个与SI和出现症状可以不检查,结果反对强有力的因果关系组抽搐的SIs和临床症状或强迫症至少在大多数情况下。作为目前支持的证据不足,熊猫和a组SIs之间的因果关系,美国心脏协会29日目前不推荐常规实验室检测A组如果诊断、长期antistreptococcal预防预防、或免疫调节疗法治疗这种疾病的发作。
承认
作者感谢玛丽·汤普森和CSD史诗的员工的支持和Hjordis博士商船Atladottir帮助丹麦注册研究的解释。
信息披露
施拉格博士是科学顾问委员会Osmotica制药公司和勃林格殷格翰的发言;收到勃林格殷格翰集团资助旅行和议长谢礼;的编辑委员会运动障碍;和接收研究帕金森病的支持英国和安进的社会。r·吉尔伯特和Giovannoni博士报告没有披露。罗伯逊博士接到出版版税精神病学一眼就(著名,2008),你为什么这样做呢(Jessica Kingsley出版社,2006),图雷特综合症:事实(牛津大学出版社,2008年),图雷特综合症的老师,父母和看护者(大卫·富尔顿出版社,2000)。梅特卡夫博士收到酬金和资金从先正达公司股价作为一个独立的数据监测委员会成员;的编辑委员会医学研究统计方法;和接收研究支持来自英国国家卫生服务项目(PI),英国内政部(共同),英国医学研究理事会(主题引导中心进行试验方法),英国国民健康服务研究为了患者利益[(pb - pg - 0807 - 13387(共同)和pb - pg - 0906 - 11179(共同)],药物和保健产品监管机构[(sds - 003(共同)],初级保健研究全国学校卫生部门(共同),图雷特综合症协会(共同),布里斯托尔研究阿尔茨海默病照顾老年人(撑)资助的奖学金(主管),英国癌症研究中心(C18281 / A8145(共同);188金宝慱官网下载C11046 / A10052 (PI)],世界癌症研究基金会(2006/15(共同))。博士Ben-Shlomo接到出版版税一个生命历程慢性病流行病学方法(第二版)(牛津大学出版社,2004年);和接收来自英国癌症研究中心研究支持[C18281 / A11326 (coapplicant)],图雷特综合症协会美国(coapplicant),英国心脏基金会(coapplicant),医学研究委员会,威康信托基金会(coapplicant),经济和社会研究委员会(coapplicant)和支撑慈善(PI)。
脚注
补充数据www.首页neurology.org。
社论,1252页。
2009年9月30日的正式发表前电子版www.首页neurology.org。
图雷特综合症协会的资助,支持美国。
披露:作者披露提供的文章。
2009年2月12日收到。2009年7月31日接受的最终形式。
引用
信:快速的网络通信
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