文摘
鞘氨醇1-phosphate受体(S1PRs) G protein-coupled受体表达的许多细胞类型,包括免疫和神经细胞。这些受体承诺目标免疫调节和可能neuromodulatory疗法。Fingolimod (FTY720)是一个鞘氨醇模拟,当磷酸化,成为典型的S1PR调制器。它最近被批准作为第一个口服治疗复发的多发性硬化症在一些国家形式。Fingolimod记录了对淋巴细胞的影响出口,有选择地保留淋巴结内淋巴细胞。此外,fingolimod可以进入中枢神经系统,并将其作为S1PRs表达了大多数神经血统。在本文中,我们讨论最近的结果支持这一概念,S1PR调节器可能在中枢神经系统发挥神经保护和再生操作以及有抗炎作用。
鞘氨醇1-phosphate (S1P),鞘脂类的代谢有重要的信号功能的免疫和心血管系统和中枢神经系统,通过5 G protein-coupled受体亚型介导,S1P1 - 5。所有S1P受体(S1PRs)表达在中枢神经系统。如图,少突胶质细胞主要表达S1P1和S1P5,1,2和星形胶质细胞主要表达S1P1和S1P3。3,4所有5受体神经元血统可以表达,而表达S1P小胶质细胞出现1 - 3。5星形胶质细胞和神经元释放S1P已被证明。在这里,我们总结的角色在特定中枢神经系统细胞S1P信号类型,fingolimod的调节效应(FTY720) S1PR信号及其与多发性硬化症(MS)。
在接下来的讨论中,引用fingolimod活动隐式地假定代谢转换其活性形式,fingolimod磷酸。比较时要考虑的一个重要因素的影响S1P fingolimod是药物的行为:虽然fingolimod行为最初作为一种兴奋剂,持续接触downmodulates S1PRs。这减少了受体介导S1P信号,已经被记载在免疫系统。6因此,持续接触的条件下,fingolimod可能产生影响的结果从抑制S1PR活动而不是S1PR激活。然而,内化的影响fingolimod-bound S1PRs S1P1没有探索,它似乎是合理的,fingolimod可以协同或反对S1P的影响,取决于特定S1PR亚型特异性表达和信号级联。
S1P和中枢神经系统的细胞功能
少突胶质细胞。
少突胶质细胞myelin-forming中枢神经系统的细胞,来源于少突细胞前体细胞(信息公开化。S1P的影响和S1PR调节器对少突胶质细胞和信息公开化是复杂的,影响物种的发展阶段和治疗剂量和持续时间。S1P和通过S1P fingolimod促进少突胶质细胞的生存5Akt介导和/或细胞外signal-regulated激酶(ERK)信号通路。7,8在一定条件下,fingolimod也可能促进OPC生存,尤其是在对炎性细胞因子的反应。9在人类的信息公开化和少突胶质细胞,似乎是由S1P营养行动1和S1P5分别,这将意味着在S1PR-dependent生存发育开关响应。10
S1P信号还参与调节OPC迁移和分化。S1P和fingolimod通过S1P抑制信息公开化的自发迁移5介导ρGTPase /ρ激酶途径7,8因此可以提供方向性指导线索迁移信息公开化。髓鞘蛋白的表达是由fingolimod增强在低浓度和高浓度抑制。2,8Fingolimod也诱发细胞骨架duration-dependent浓度和治疗方式的变化。9一般来说,S1P5调节过程收缩,而S1P1提高过程延长,表明对细胞骨架元素相互影响。1,- - - - - -,4有可能分化的早期阶段会更加S1P的强烈影响1信号。在后期,S1P的激活5会抑制OPC迁移,促进少突细胞生存,允许修剪少突细胞过程与轴突未能建立联系。缺乏髓病理学,然而,在S1P5零突变体1,2建议至少某种程度的功能冗余S1PRs中信息公开化和少突胶质细胞。
额外的复杂性在寡树突胶质细胞S1P信号,信息公开化起源于相声与神经营养因子和lysophosphatidic酸受体表达在这些细胞。例如,S1P信号有助于neurotrophin-3-induced增强OPC的生存。11S1P1血小板源生长因子也调节,导致其对信息公开化的促有丝分裂的影响。2,8髓鞘形成很可能需要通过生长因子受体和信号协调lysophosphatidic酸受体。12
综上所述,几项研究已经证明了功能复杂性和之间的交互S1P / fingolimod和S1PRs寡树突胶质细胞/信息公开化的细胞生存,过程动力学(扩展/收缩),细胞迁移和分化,与神经营养因子相声,remyelination。
星形胶质细胞。
星形胶质细胞与复杂的支持,专门的神经胶质细胞代谢和中枢神经系统内稳态的角色。最近的报告表明,星形胶质细胞在中枢神经系统炎性疾病可能扮演看似矛盾的角色,比如女士他们不仅能够增强免疫反应和抑制髓修复,但也可能被限制保护中枢神经系统炎症,支持少突胶质细胞,并为remyelination创造一个宽松的环境。星形胶质细胞在病理或修复的影响似乎依赖于许多因素,包括疾病的阶段、类型和病变的微环境,与其他细胞类型和交互。13,14中枢神经系统损伤后,提出了反应性星形胶质细胞急性有益的作用,但后来作为中枢神经系统的抑制剂再生。15
星形胶质细胞异常增殖,称为astrogliosis,发生在应对创伤、缺血、炎症。S1P和fingolimod刺激通过ERK通路的激活星形胶质细胞增殖。16,- - - - - -,18注入体内,S1P中枢神经系统引发astrogliosis。19基因敲除小鼠的研究表明,可以由S1P astrogliosis1或S1P3。20.,21除了扩散,星形胶质细胞的迁移和生存是增强通过S1P fingolimod1体外。17,22S1P信号的其他后果包括抑制缝隙连接通讯23和神经胶质细胞衍生神经营养因子的分泌增加。24Fingolimod也降低了生产的炎症趋化因子单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)星形胶质细胞。25因此,S1PR调制在星形胶质细胞可能有神经保护和抗炎作用。
小胶质细胞。
小胶质细胞构成大约有20%的脑胶质细胞,虽然他们来自non-CNS细胞谱系。小胶质细胞存在于一个未激活的状态,产生了促炎介质分化成活化的小胶质细胞。S1PR表达式是调制在这些细胞基于他们的激活状态。3S1P增加释放促炎因子和一氧化氮在培养大鼠小胶质细胞和小胶质细胞,26据报道,尽管fingolimod没有影响诱导肿瘤坏死factor-α,白细胞介素- 6 (il - 6)和il - 10生产人类小胶质细胞。27这种差异可能反映了不同的信号由S1P fingolimod;然而,还有其他的变量来考虑,如小胶质细胞的来源、文化条件,用于诱导细胞因子释放的刺激,fingolimod-mediated S1PR vs downmodulation激活。fingolimod是否对小胶质细胞产生促炎和抗炎操作仍有待澄清。S1P水平升高在脑损伤,小胶质积累的网站28虽然这可能是通过吸引有益神经祖细胞迁移到损伤的网站。28S1P信号也会影响中枢神经系统的其他免疫细胞的功能。体外,人类骨髓细胞群在中枢神经系统表现出微分fingolimod的反应,与降低il - 12生产在树突状细胞和巨噬细胞,但在小胶质细胞,27表明fingolimod可能起到抗炎作用在中枢神经系统通过这些细胞类型。
神经元。
S1P对神经发育至关重要,角色在神经元分化,生存,兴奋性,扩展过程,和钙信号。29日S1P可能参与神经突的扩展和收缩,可能通过S1P的互惠行为1和S1P2/ S1P5。30.S1P还参与调节突触传递通过对膜兴奋性神经递质释放的影响。31日,32这些neuromodulatory S1P的影响是介导,通过S1P至少部分1。33基因敲除小鼠的研究表明,S1P2,但不是S1P3也参与神经元兴奋性的规定,S1P的删除2导致癫痫发作在一些老鼠在3 - 7周的年龄背景菌株。34,35
血脑屏障。
失调的血脑屏障(BBB)是涉及一系列的疾病,包括S1P女士复杂影响内皮屏障外的大脑,促进屏障通过S1P增强1并通过S1P屏障通透性增加2和S1P3。36S1P的BBB的具体效果不是很好理解,尽管fingolimod S1PR调制改善BBB破坏疾病模型。此外,内皮细胞有能力生产S1P和因此可能预测调节S1PR信号以自分泌的方式。
影响大脑ORGANOTYPIC S1PR调节器的文化和动物模型
额外的洞察的作用神经细胞来源于研究S1PRs organotypic小脑片和脱髓鞘疾病的动物模型。Fingolimod治疗小脑片之后lysolecithin-induced髓鞘脱失导致增强remyelination astrogliosis, microgliosis。37fingolimod的影响在remyelination organotypic文化由S1P介导5并可能S1P3,而astrogliosis主要由S1P3。37脱髓鞘的cuprizone模型进一步研究显示,fingolimod治疗导致减毒有毒脱髓鞘和胼胝体的少突胶质细胞数量增加。38这些发现支持这一概念,S1PR调节器可以增强remyelination或施加glioprotective效果。
S1PRs中枢神经系统疾病的贡献是通过条件删除S1PRs进一步研究在神经细胞和实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)模型的女士fingolimod的有益作用,很大程度上归因于downmodulation女士在实验性自身免疫性脑脊髓炎的淋巴细胞S1P1保留循环淋巴结的淋巴细胞,从而减少autoreactive淋巴细胞的再循环和防止渗透进入中枢神经系统会造成损害。36,39,- - - - - -,41除了fingolimod外,其他S1PR调节器,BAF312等可以改善疾病进展。在实验性自身免疫性脑脊髓炎42,43有趣的是,和astrogliosis减毒老鼠的严重性实验性自身免疫性脑脊髓炎S1P的条件删除1从神经细胞,但不是在那些S1P1删除从神经元。20.,44这些发现表明,S1PRs在胶质细胞可能在运算单元的疾病发病机制中发挥作用。
FINGOLIMOD S1P信号在中枢神经系统疾病
改变S1P信号涉及几个中枢神经系统疾病的病理,包括女士,代表了一种新的治疗目标。鞘脂类代谢是摄动的白质MS患者相比,个人的控制。45白质和斑块展览S1P水平降低,增加鞘氨醇女士和神经酰胺水平与正常白质。46这些发现表明,S1P信号缺陷在女士此外,据说S1P水平升高患者的脑脊液。47虽然这海拔难以调和与观察到的减少在白质S1P斑块,这些数据表明,S1P信号是摄动在女士fingolimod能够穿过BBB,有趣的是推测,它可能起到有益作用在中枢神经系统调节异常S1P信号。
有研究脑组织女士支持上述概念和关联结果与体外和动物实验。例如,有一个S1P的显著提高1和S1P3表情反应性星形胶质细胞的活性和慢性病变女士不活跃,这可能是下游接触促炎细胞因子的影响。25同样的研究表明,fingolimod减少炎症趋化因子的生产MCP-1在星形胶质细胞治疗。25因此Fingolimod可能起到抗炎作用在中枢神经系统内,除了保留淋巴结内淋巴细胞。
在女士,自身免疫的最终结果是髓鞘损伤,少突细胞退化,轴突丧失,神经退化。少突细胞生存的影响不仅通过S1PRs信号,而且还通过S1P之间的互变现象,鞘氨醇、神经酰胺。神经酰胺和鞘氨醇少突细胞死亡原因,尽管通过不同的机制。48数据从体外研究表明fingolimod和少突胶质细胞S1P有重叠的影响和信息公开化,这似乎与一个简单的模型不一致的fingolimod-induced downmodulation S1PRs,至少在中枢神经系统细胞。促进细胞存活的fingolimod将防止损失的少突胶质细胞髓鞘脱失期间,提供潜在的治疗中获益。任何积极的影响remyelination,观察organotypic小脑片,37在女士将促进功能恢复。
S1PR调节器是否能够直接保护体内还没有调查轴突。改善电生理学的测量模型的实验性自身免疫性脑脊髓炎,然而,已经证明,即使fingolimod治疗被推迟。49这将是有趣的确定fingolimod治疗会导致逆转或持续改进参数MS患者的诱发电位。
讨论
在一起,这里描述的研究强调的重要性S1P信号在健康的大脑和中枢神经系统的紊乱。Fingolimod暴露可能模仿和反对S1P的行为,根据精确的细胞微环境以及特定S1PRs细胞,通过细胞表面信号级联触发和内化fingolimod-bound S1PRs。fingolimod的有益作用在人类女士被认为是介导淋巴细胞通过改变循环、中枢神经系统中的S1PRs代表的存在另一种可能的机制方面。fingolimod的神经生物学效应可能部分解释脑容量的一致的保存在所有时间点评估在女士3期试验中,50,51与interferon-β治疗并没有观察到。50潜在的直接神经保护和修复效果S1PR调节器是令人兴奋的新途径以及女士治疗,可能其他神经系统疾病,包括中风和脊髓损伤。
信息披露
博士Soliven接收差旅费用报告出席会议(2007年Euroglia会议);对使用专利未决fingolimod (FTY720)自身免疫性疾病和其他神经肌肉疾病;已收到以下资金:1)研究所NS064059 (Solivenπ)07/01/10-6/30/2015;2)NIAID U19 AI056363-06 P09-UCH(克拉克,π);试验项目:Soliven(π)5/1/09-4/30/11;并得到了研究国家多发性硬化症协会的支持。米隆博士报告接收议长酬金和旅游相关费用从诺华(2010),从诺华出席会议差旅费用(感染。(2),ECTRIMS)(2007 - 2009),和演讲酬金和旅游相关费用从Serono座谈会国际(2010);和她的博士后工资是由诺华对她的研究主管Antel教授和诺华提供了药物(fingolimod S1PR调节器)用于基础研究。春博士报告收到来自诺华的旅游相关的支持和咨询费用。
注意添加在证明:进一步支持CNS角色S1P信号可以在崔女士JW, Gardell SE,赫尔博士,et al . FTY720 (fingolimod)功效在多发性硬化的动物模型需要星形胶质细胞鞘氨醇1-phosphate受体1 (S1P1)调制。《美国国家科学院刊2010年12月21日(Epub提前打印)。
承认
本文的准备是由一个独立的医学教育倡议由诺华制药公司。作者没有收到本文开发的谢礼。作者要感谢路易斯Verrall DPhil来自牛津PharmaGenesis™提供编辑和写作服务的准备出版的手稿,作者的指导下。提供了所有临床和科学内容,审查,批准的作者和编辑同行评议的补充。
脚注
这首页®补充不是同行评议。中包含的信息首页®补充代表了作者的意见。这些观点不赞同,也不反映美国神经病学学会的观点,主编或副编辑首页首页®。
-
- BBB
- 血脑屏障
- 运算单元
- 实验性自身免疫性脑脊髓炎
- 的兵
- 细胞外signal-regulated激酶
- 伊尔
- 白介素
- 女士
- 多发性硬化症
- MCP-1
- 单核细胞化学引诱物proein-1
- 信息公开化
- 少突细胞前体细胞
- S1P
- 鞘氨醇1-phosphate
- S1P1 - 5
- 鞘氨醇1-phosphate受体1 - 5
- S1PRs
- 鞘氨醇1-phosphate受体。
- 版权©2011年长企业公司,。
