文摘
目的:我们检查了脑脊液β淀粉样蛋白肽(Aβ)浓度之间的关系和广告严重程度在31个病人和探索是否可能的广告APOE基因型修改这种关系。
背景:Aβ沉积在广告的大脑与疾病严重程度和相关APOE-ε4等位基因频率。很少有研究调查的影响APOE基因型CSF Aβ和疾病严重程度之间的关系在一个临死前的样品。
方法:患者进行临床诊断的可能的广告,没有严重的疾病,现在或过去的情绪障碍,诊断精神分裂症或酗酒,或者当前的精神病症状。细微精神状态检查(MMSE)管理的3个月内患者CSF集合。CSF分析Aβ1-40和Aβ1-42夹心elisa,和APOE基因型是由PCR从血液运行。之间的相关性进行MMSE评分和Aβ1-40 Aβ1-42浓度虽然控制了潜在的混杂变量。
结果:CSF Aβ1-40和Aβ1-42浓度相互关联(r= 0.56,df= 28日p< 0.01)。CSF Aβ1-40和Aβ1-42浓度与MMSE评分呈正相关。负关联CSF Aβ措施在控制了年龄和疾病严重程度仍然显著(Aβ1-40和MMSE得分:r= 0.46,df= 28日p= 0.01;Aβ1-42和MMSE得分:r= 0.35,df= 28日p= 0.05)。在APOE-ε3/3比如有显著的正相关关系只有Aβ1-42之间和MMSE评分(Aβ1-42,r= 0.94,p= 0.02;Aβ1-40,r= 0.79,p= 0.11)。
结论:我们假设一个增加Aβ沉积的斑块导致减少脑脊液Aβ浓度。MMSE评分和CSF Aβ之间的关系越强,特别是在APOE-ε3/3比如,表明患者APOE-ε3/3比其他基因型基因型可能有不同的致病机制Aβ沉积或间隙。
已经取得了显著的进展在理解如何在淀粉样前体蛋白(APP)处理干扰导致的病理生理学的广告。β淀粉样蛋白肽(Aβ),翻译后的产物应用乳沟,1,2总是出现在老年斑。3Aβ已被证明有体外神经毒性效应,4和Aβ负担被观察与认知障碍的程度。5的关系Aβ广告一直在研究病人的脑脊液。6然而,临床调查结果变量要比在后期研究中观察到的。一些研究显示浓度增加患者的CSF Aβ早发性广告。7其他调查没有发现AD患者Aβ浓度的增加与控制。8- - - - - -13CSF Aβ浓度已被证明是在有些痴呆严重程度成反比,10,14但并不是所有的研究。7,8这些临床调查的相互矛盾的结果可能是由于不同Aβ片段被测量,不同的分析技术,不同的患者群体。
广告是一种遗传异质性的疾病。几个基因,包括APOE4 presenilin 1 presenilin 2,和应用程序,一直与疾病。15APOE-ε4已经涉及到早,晚发性、家族和零星的广告。15- - - - - -19的APOE-ε4等位基因也与发病年龄下降有关,早期死亡率,和更严重的疾病。15APOE基因型与老年斑密度和增加淀粉样蛋白沉积在大脑神经病理证实广告。18,20.,21
的影响APOE基因型对CSF Aβ和广告之间的关系严重不完善。一项研究中,样本规模小,没有发现的影响APOE基因型对CSF Aβ和疾病严重程度之间的关系。10很少有研究Aβ之间的关系,APOE基因型,在同一广告组和广告严重程度。CSF Aβ和广告之间的关系的理解程度以及所带来的影响APOE-ε4在这个机械有重要影响对疾病发病机理的关系。我们进行这项研究调查CSF Aβ和疾病严重程度之间的关系的影响APOE基因型在这种关系的临死前的样品31日可能AD患者。
方法。
患者纳入本研究参与者在临床和生物研究西奈山(n = 8)或华盛顿大学(n = 23)阿尔茨海默氏症研究中心(ADRC)。入选标准为本研究可能的广告使用的临床诊断研究所神经和交际障碍和Stroke-Alzheimer病及相关疾病协会标准22并没有严重的疾病,现在或过去的情绪障碍的诊断,精神分裂症或酗酒,或者当前的精神病症状。患者没有接受药物被认为改变Aβ浓度或参与认知加强型药物临床试验(他克林或其他胆碱能复合)或神经保护代理(即。、抗炎和抗氧化剂代理)。所有的病人(或监护人)签署书面知情同意。此外,所有患者同意研究过程。家庭成员提供有关患者的发病年龄信息。细微精神状态检查(MMSE)23是由一个训练有素的管理病人CSF收集的3个月内研究助理。
腰椎穿刺(LPs)进行患者承认进入临床研究中心前一晚(西奈山)或上午(华盛顿大学)的过程。之间的所有有限合伙人进行9我和中午。在西奈山,14毫升的CSF收集和分离成多个整除0.25到1.5毫升的CSF的18整除。整除4到11被用于这项研究。华盛顿大学的25毫升的CSF收集在五5毫升注射器和1.0分为25毫升整除。整除8到14被用于这项研究。这池示例最小化的脑脊液浓度梯度的可能性发生在多个收集整除。所有样品都冻结在−80°C到分析报告的作者之一(林亭汝)。这最小化冻融循环,可能改变样本的有效性。8CSF分析Aβ1-40和Aβ1-42夹心elisa(如前所述)。24APOE基因型是由PCR17从血液运行。
人口统计变量和其他病人特征两个站点之间的比较。部分之间的相关性进行MMSE评分和Aβ1-40 Aβ1-42浓度虽然控制了潜在的混杂变量(例如,年龄)。病人被分类APOE基因型和MMSE评分之间的关系和CSF Aβ1-40 Aβ1-42浓度检查。变量之间的关系进行评估使用双尾参数和非参数的相关性和回归分析,控制其它变量的兴趣。使用费舍尔的CIs的95%计算z转换。分析运行Windows软件SPSS。25
结果。
患者平均发病年龄为67±7年。疾病持续时间(计算是LP年龄和年龄之间的差异在出现症状)6±4年。意思是MMSE得分17±7范围1到29岁(表1)。百分之四十八的病人(n = 15)APOE-ε3/4杂合子,26% (n = 8)APOE-ε4/4比如,19% (n = 6)APOE-ε3比如。一个病人都有APOE-ε2/3和APOE-ε2/4基因型。两个站点的病人没有年龄差异,性别、年龄痴呆发病,病情持续时间、或疾病严重程度(MMSE分数)(数据没有显示)。
CSF Aβ1-40和Aβ1-42浓度相互关联(r= 0.56,df= 28日p< 0.01)。CSF Aβ1-40和Aβ1-42浓度与MMSE评分呈正相关。因为更高的分数在MMSE表明那么严重障碍,相关反映了- CSF Aβ浓度与疾病严重程度之间的关系。负关联CSF Aβ措施在控制了年龄和疾病严重程度仍然显著(Aβ1-40和MMSE得分:r= 0.46,df= 28日p= 0.01;Aβ1-42和MMSE得分:r= 0.35,df= 28日p= 0.05)。
确定的交互作用APOE,我们分类基于他们的病人APOE基因型和检测CSF Aβ和疾病严重程度之间的关系在控制了年龄(表2)。我们消除了单一的患者APOE-ε2/3或APOE-ε2/4从这个分析基因型。在APOE-ε3/3比如有显著的正相关关系只有Aβ1-42之间和MMSE评分(Aβ1-42,r= 0.94,p= 0.02;第1 - 40 Aβ,r= 0.79,p= 0.11)。相比之下,APOE-ε4/4比如,APOE-ε3/4杂合子有无足轻重的这些变量之间的关系(图)。的APOE-ε3/3比如Aβ1-42明显不同APOE-ε3/4杂合子(p= 0.0002)或APOE-ε4/4比如(p与Aβ1-42 = 0.03)。的APOE-ε3/3比如Aβ1-40没有显著不同APOE-ε3/4杂合子(p= 0.31)或APOE-ε4/4比如(p与Aβ1-40 = 0.43)。图
讨论。
这项研究展示了明显的逆CSF Aβ肽浓度和痴呆严重程度之间的关系在一群31可能AD患者。更严重的疾病,患者估计MMSE评分,降低了CSF水平的Aβ当控制了年龄。有几种解释这些发现。我们假设一个增加Aβ沉积的斑块导致减少脑脊液Aβ浓度。另外,这些发现可能代表生产Aβ神经元的数量减少。尽管解剖的研究没有证明临床相关性疾病严重程度和斑块数,20.斑块密度相关广告严重程度,5发生和斑块的形成是一个动态的过程,甚至后期的广告。26
早期的研究并没有表明APOE基因型修改影响Aβ浓度和痴呆严重程度之间的关系。5,10,17例如,19日晚发性AD病人的研究发现一个逆痴呆严重程度之间的关系(如用祝福痴呆评定量表和测量功能测量)和CSF Aβ水平。10但是,与我们的研究结果,APOE基因型没有修改的关系在这个温和的样本。10neuropathologic AD病人的研究,在颞上沟Aβ存款增加协会APOE-ε4;然而,APOE-ε4没有痴呆进展相关。18另一项研究表明积极的疾病严重程度和应用程序之间的关系在脑脊液分泌片段病人的独立的APOE基因型。27有争议等。13获得广告患者CSF和控制,发现没有明显的CSF Aβ浓度和MMSE分数之间的关系。他们没有检查APOE样品的状态。
我们的发现与早期研究发现没有效果APOE基因型对疾病严重程度和CSF Aβ浓度之间的关系。10在我们的研究中,有一个更强的MMSE评分和CSF Aβ之间的关系APOE-ε3/3该比有那些APOE-ε4比如或APOE-ε3/4杂合子。的存在APOE-ε4等位基因可能减弱Aβ浓度和疾病严重程度之间的关系。这些数据可能表明患者APOE-ε3/3比其他基因型基因型有不同的致病机制Aβ沉积或间隙。缺席的情况下APOE-ε4可能允许Aβ毒性疾病的发病机理中发挥更大的作用。
相互作用的机制APOE3或APOE4和Aβ还不清楚。第1 - 40的Aβ和1-42氨基酸片段可能自发地聚合成纤维,最终斑块。28APOE3和APOE4影响的速率Aβ形成原纤维29日,30.因为APOE4结合更有效地比APOE3Aβ,31日导致原纤维形成体外的增加。30.此外,APOE3抑制成核更强烈APOE4,26建议另一个条件是恩惠APOE4在原纤维形成。尽管纤维更容易形成核种子反应的存在,没有细胞核的存在也不存在APOE所需Aβ形成原纤维。这个证据表明形成鲜明对比APOE4更有可能诱发Aβ原纤维形成比吗APOE3,目前的发现可能建议的可能性更加健壮的CSF Aβ1-42和MMSE分数之间的关系APOE-ε3该患者至少有一个APOE-ε4等位基因。很难使广泛或更多关于这些关系的明确的概括,因为样本量限制了我们的研究结果的鲁棒性。空斑形成的发病机制可能不同APOE-ε3比如,患者至少有一个APOE-ε4等位基因。缺乏APOE-ε4可能允许Aβ1-42在疾病发病和进展有增强作用。的机制的存在APOE-ε4等位基因变弱的关系尚不清楚。的APOE-ε4病人存活可能未知的选择因素影响CSF Aβ水平通过改变Aβ沉积率,尽管这种关系的机制尚未阐明。没有一个APOE-ε4等位基因或存在的APOE-ε3/3基因型可能允许Aβ早有毒性作用的疾病。至今无法辨认的基因产物APOE-ε3/3子群可能修改影响CSF Aβ和痴呆严重程度之间的关系。一个类似的机制可能与一个特定的手术antichymotrypsin等位基因修改的影响APOE4基因型在AD发病年龄和疾病严重程度。32,33
观察到的APOE-ε4等位基因频率与其他人口研究的研究是一致的。34然而,APOE-ε4频率高于所报道社区- AD患者和以人群为基础的研究,包括老年群体。16,19,35因此,结果的影响APOE在Aβ浓度可能并不适用于普通人群的广告。然而,这个横断面相关性研究的初步数据生成假设值得进一步纵向调查。例如,CSF Aβ系列措施和痴呆严重程度将测试的有效性CSF Aβ广告发展的一个标志。此外,未来的研究使用体内Aβ措施可能导致我们对AD发病机制的理解和识别患者早期或临床前阶段的疾病。
确认
支持部分由国家卫生研究院的基金M01 RR00071, ag - 05136 ag - 05138和ns - 27941。
- 收到了1997年9月16日。
- 接受1998年10月17日。
