文摘
摘要目的:的证据表明,减少几行脑脊液β淀粉样蛋白的浓度42(Aβ42阿尔茨海默病)是一种潜在的生物标记事件。相比之下,研究等离子Aβ1-40和Aβ1-42肽水平产生了矛盾的结果。在这里,我们探讨了痴呆和等离子Aβ事件之间的联系1-40和Aβ1-42肽浓度的前瞻性,以人群为基础的征(3 c)的研究。我们也评估了等离子体浓度的截断Aβ(Aβ之间的联系n-40和Aβn-42)和老年痴呆症的风险。
方法:随后四年随访期间,257人提出事件从8414名参与者痴呆,和1185个人没有subcohort痴呆了控制人群。等离子体水平的Aβ1-40,Aβ1-42,Aβn-40,Aβn-42测量使用xMAP-based测定技术。血浆Aβ肽水平之间的关系和痴呆的风险评估使用Cox比例风险模型。
结果:Aβ各种Aβ变量分析1-42/ Aβ1-40和Aβn-42/ Aβn-40比率呈现最严重的痴呆的风险:Aβ很高的人1-42/ Aβ1-40或Aβn-42/ Aβn-40比例降低患痴呆症的风险。这些协会限制个人在2年的随访和Aβ诊断n-42/ Aβn-40比率主要是与混合/血管性痴呆的风险。
结论:等离子体Aβ肽浓度和Aβ1-42/ Aβ1-40和Aβn-42/ Aβn-40比率可能是有用的标记来表示个人容易受到短期患上痴呆的风险。
术语表
- Aβ=
- β淀粉样蛋白;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CI=
- 置信区间;
- dsm - iv =
- 精神疾病诊断与统计手册(第四版) ;
- 高密度脂蛋白=
- 高密度脂蛋白;
- 人力资源=
- 风险比;
- INSERM=
- 国家卫生研究所et de la医学;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 3 c=
- 征。
许多研究表明,CSF水平低(Aβ42-amino酸β淀粉样蛋白的片段42)是与当前的阿尔茨海默病(AD)或广告的未来发展在轻度认知障碍(MCI)患者。当结合脑脊液tau蛋白质化验,这个工具是现在开始用于临床诊断支持。1、2然而,由于脑脊液抽样通常被视为入侵和耗时的过程,有了越来越浓的兴趣建立等离子体水平的量化是否Aβ肽也有关。
然而,结果在这方面是矛盾的;人的单基因形式的广告,Aβ的血浆浓度1-40和Aβ1-42可能会增加,3而在散发病例,研究各种报道不变的等离子Aβ水平,增加血浆Aβ的水平1-42和/或Aβ1-40,低水平的血浆Aβ1-42。42
在此背景下,我们试图评估之间的关系的风险事件一方面痴呆和等离子Aβ1-40和Aβ1-42浓度在其他征(3 c)研究,前瞻性,以人群为基础的队列研究的男性和女性年龄在65岁及以上。我们也评估了等离子体的截断Aβ肽水平之间的联系(Aβn-40和Aβn-42)和痴呆的风险事件在一个大的人口基数的第一次,我们所知。截断Aβ物种代表所有Aβ超过60%的物种在老年痴呆症病理的最早阶段。14这些截断物种已被证明产生学习障碍和神经细胞凋亡在注射小鼠模型。15此外,有人建议,CSF的截短肽在AD的诊断价值。16
方法
3 c研究以人群为基础的前瞻性研究血管因素之间的关系和痴呆。17它在3法国城市:波尔多葡萄酒(法国西南部),蒙彼利埃(法国南部),和第戎(法国东部中部)。样品管控的对象比65年从每个城市的选举名单中随机选出的。1999年1月至2001年3月,9686例符合入选标准同意参与。招聘后,392名受试者退出研究。因此,9294例终于研究中(2104年的波尔多葡萄酒,4931年的第戎,2259在蒙彼利埃)。所有科目,或者在那些大量的认知障碍,照顾者,法定监护人或其他代理给书面知情同意参与这项研究。综述了研究协议和批准-比塞特尔大学医院的伦理委员会。
在基线临床检查,血液样本是从8414人获得代表人口来源。后续检查在2001 - 2003和2003 - 2005。在随访期间,257人发展事件痴呆。痴呆诊断使用的3步过程。18训练有素的心理学家管理电池的神经心理测试。接下来,所有参与者在波尔多和蒙彼利埃被神经病学家基线检查,而在第戎,只有那些筛选阳性痴呆接受进一步检查(因为大量的参与者的中心)。在随访中,参与者疑似事件痴呆(他们的神经心理测试结果的基础上)被一个神经学家检查。最后,一个独立委员会的痴呆的神经学家和事故案例回顾了所有潜在的普遍获得共识状态的诊断和病因,根据标准中给出dsm - iv。痴呆的分类是基于国家研究所的神经和交流障碍和Stroke-Alzheimer病及相关疾病协会广告标准和美国国家神经疾病和中风协会国际歌倒说是et l 'Enseignement en血管性痴呆的神经科学标准。月19 - 21日广告主题具有典型的历史(进行性恶化的内存或其他认知功能)和记录中风被划分混合痴呆。诊断支持通过MRI或CT检查时可用。以确保足够的权力,混合痴呆和纯血管性痴呆池(27混合痴呆和24纯血管性痴呆)。
case-cohort研究年底建成4年随访期间,调查潜在的,小说痴呆的风险标记(图e 1上首页®网站www.首页neurology.org)。在目前的工作,研究人口是基于subcohort 1254受试者随机选择从源样本共计8414人(即。分层抽样率为15%),中心,5年年龄阶级,和性。29 subcohort受试者被诊断出患有老年痴呆症在基线,因此被排除在我们的分析。事件痴呆诊断在40 subcohort中。然后我们subcohort以外的科目痴呆症患者的人数增加了217,总共给257例事件痴呆:公元167例,51例混合/血管性痴呆,15例老年痴呆症和帕金森症,和其他类型的痴呆24例(路易体痴呆:8;其它痴呆(与多发性硬化症、酗酒等):11;未定义的痴呆:5)。
subcohort, 121人被排除在外,因为缺乏信息从基线的痴呆状态(后续的死亡或损失)。个人来说,至少1 Aβ血浆浓度(n = 64)或covariable (n = 4)测量是失踪被排除在外,连同个人表现出至少1异常Aβ血浆浓度测量(n = 11)。这些选择步骤允许我们定义一个控制的985人。
例痴呆为谁至少1 Aβ血浆浓度(n = 11)或covariable (n = 10)失踪了也排除在外,一起案件表现出至少1异常Aβ血浆浓度测量(n = 3)。这些选择的步骤使我们获得233例事件痴呆(121诊断在两年的随访中,112 4年):公元154例,46例混合或血管性痴呆,33例其他类型的痴呆,8其它痴呆,11个未定义的痴呆。
主要的基线特征样本来源,控制队列,事件痴呆人群所示表1。
Nonfasting血浆样本中收集管含盐ethylenediaminetetra-acetic酸作为抗凝剂在基线。离心后,血浆样本分为整除的聚丙烯管,储存在−80°C,只有立即解冻之前Aβ量化。等离子Aβ肽测定进行了使用一个INNO-BIA工具包(Innogenetics,根特,比利时)基于多路复用xMAP (Luminex、奥斯汀、TX)技术。Aβ1-40和Aβ1-42(格式)和Aβn-40和Aβn-42(格式B)同时分析。7在这个层次上,重要的是要注意,亲和力的抗体用于格式(3 d6)和B(4八国集团)Aβ是不同的,它很难比较完整的形式的绝对水平截短形式。没有可供Aβ等离子体测量6个人在控制队列和3的人口患有痴呆症。
数据统计分析使用SAS软件(9.1版本,SAS研究所Inc .,卡里,NC)。Covariables被选为附录e 1中描述的调整。例老年痴呆症和控制比较等离子Aβ1-40,Aβ1-42,Aβn-40,Aβn-42,Aβ1-42/ Aβ1-40,Aβn-42/ Aβn-40浓度的协方差分析(ANCOVA),采用了一般线性模型(GLM)过程调整(或不)年龄、中心、性别、教育水平、糖尿病、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、体重指数(BMI), APOEε4等位基因的存在与否。比例风险模型与延迟条目,随着年龄的增长随着时间尺度,并根据的倒数加权抽样比例的人口来源,如前所述,21被用来估计等离子Aβ浓度之间的关系和痴呆的风险。我们分析了Aβ协会1-40,Aβ1-42,Aβn-40,Aβn-42,Aβ1-42/ Aβ1-40,Aβn-42/ Aβn-40与老年痴呆症的风险进入这些变量线性条件(/ SD)。此外,tertiles定义(表e 1)和最低被用作参考。风险率系统调整的中心,年龄,性别,和教育水平(模式1)。分析随后被调整为其他血管混杂因素,正如上面定义:糖尿病、高密度脂蛋白胆固醇、体重指数,以及APOEε4等位基因的存在与否(模型2)。同样,我们分析了等离子体Aβ之间的联系1-42/ Aβ1-40和Aβn-42 / Aβn-40一方面和发病率的风险水平的各种痴呆亚型。
结果
人在随访期间患上痴呆的基线浓度明显高于有等离子Aβ1-40和Aβn-40和显著降低Aβ1-42/ Aβ1-40和Aβn-42/ Aβn-40比率相比,控制。然而,只有协会Aβ较低1-42/ Aβ1-40和Aβn-42/ Aβn-40covariables比率仍然显著调整后(表2)。
一个高Aβ1-42/ Aβ1-40比降低患痴呆症的风险,不管使用的统计模型;个人上tertile低2倍患痴呆症的风险(表3和飞行)。在分析Aβ获得相似的结果n-42/ Aβn-40比,虽然效果较弱(表3)。重要的是,高Aβ1-42/ Aβ1-40和Aβn-42/ Aβn-40比率显著降低患痴呆症的风险只有在个体诊断2年的随访(表e - 3)。
因为协会Aβ的比率1-40和Aβ1-42是非常重要的,我们看着他们的联合效应的tertiles Aβ吗1-40和Aβ1-42以同样的方式如前所述在鹿特丹的研究。10不过,我们未能发现重大风险增加Aβtertile最高的个人1-40结合Aβtertile最低浓度1-42相比之下,个人两Aβtertiles最低浓度1-40和Aβ1-42(图飞行)。
233事件患者的痴呆,公元154年被诊断出患有,46与混合或纯血管性痴呆,由于其他原因和33个痴呆。一个高Aβ1-42/ Aβ1-40比例能显著降低两种亚型的痴呆的风险(即。、广告和混合/血管性痴呆)(表4)。个人上Aβ1-42/ Aβ1-40tertile低2倍的风险开发广告和低2.9倍的风险混合/血管性痴呆(表4)。相比之下,Aβ很高n-42/ Aβn-40比例只有与风险较低的混合/血管性痴呆(表4)。个人上Aβn-42/ Aβn-40tertile有无足轻重的1.4倍降低广告的风险和风险显著降低3.7倍的混合/血管性痴呆(表4)。重要的是符合我们之前的结果,这些关联似乎局限于个体诊断在2年随访(表的军医);个人上Aβn-42/ Aβn-40tertile低5.9倍混合/血管性痴呆的风险(风险比[HR] 0.17, 95%可信区间(CI) 0.04 - -0.79,p= 0.02;表的军医)。同样,Aβ很高n-42/ Aβn-40比趋势与风险较低的广告(表)的军医。在这种情况下,个体上Aβn-42/ Aβn-40tertile广告的风险降低了1.7倍(HR 0.60, 95%可信区间0.31 - -1.06,p= 0.07;表的军医)。
最后,Aβ之间没有关联1-42/ Aβ1-40或Aβn-42/ Aβn-40比一方面和痴呆由于其他原因(数据未显示)。所有Aβ的关联1-42/ Aβ1-40或Aβn-42/ Aβn-40比例与痴呆症的风险似乎是独立的存在与否APOEε4等位基因(数据没有显示)。
讨论
在这里,我们表明,增加Aβ1-42/ Aβ1-40等离子体比与事件的风险降低痴呆(AD和混合/血管性痴呆)。我们也分析了等离子Aβn-40和Aβn-42水平首次在一个大的前瞻性,以人群为基础的研究和观察到的增加Aβn-42/ Aβn-40率与降低老年痴呆症的风险、特别是混合/血管性痴呆。
几项研究已经发表的评估等离子Aβ和痴呆之间的关系。6-13然而,比较这些不同的报告是困难的原因不同:1)异构与潜在异构种族背景、研究设计和后续的持续时间和统计能力的差异;2)的潜在波动Aβ浓度痴呆发生前症状期间;和3)关于等离子Aβ量化技术问题。
有趣的是,我们的数据从3 c研究同意Aβ之间的关系1-42/ Aβ1-40鹿特丹和痴呆的风险最初报道的研究(即。,Aβ的增加1-42/ Aβ1-40比例是与减少事故的风险密切相关的广告和混合/血管性痴呆)。10这两项研究提出同样的方法学优势:勘察设计、均匀的白色以人群为基础的设置,和大量的参与者。这些结果也符合另一项研究表明,较低的受试者血浆Aβ1-42/ Aβ1-40比率是广告发展的风险更大,6但不与其他3最近的报告。7、12、13所示然而,这些作品是基于异构群包括与变量从227年到1075年的个人和后续的持续时间。最后一点可能特别重要,由于痴呆发生前症状期间Aβ浓度的波动。
事实上,我们的数据清楚地表明,等离子Aβ1-42/ Aβ1-40和Aβn-42/ Aβn-40比率可能与痴呆的风险只有在个体诊断在2年的随访。在鹿特丹的研究中,这样的差别并不是报道的8年,但没有分层显示根据年的随访。10此外,我们的观察可能与最近的报告描述,转换为广告伴随着等离子Aβ下降1-42/ Aβ1-40。11有趣的是,与MCI的建立标准,22最近的研究分析Aβ等离子体之间的关系,MCI实体,并转换为痴呆症风险。7日,12日,23日,24日2大MCI的研究,一个横断面23另一个纵向,24表明Aβ1-42/ Aβ1-40比强烈与转换关联广告,Aβ高度显著减少1-42/ Aβ1-40比率转换期间观察到的痴呆。总之,这些数据表明,等离子Aβ的变化1-42/ Aβ1-40的比率可能是一个指标短期患上痴呆的风险。
最后,比较不同研究的一个主要困难评估协会等离子Aβ浓度与痴呆的风险结果的使用不同的技术来量化等离子Aβ。大多数这些研究从不同的抗体,用elisa发达,最近,一个商业工具已经发布使用xMAP液相bead-conjugated阵列技术。重要的是要注意,因为我们等离子Aβ化验1-40,Aβ1-42,Aβn-40,Aβn-42使用不同的方法从鹿特丹的研究报告,这使我们绕过一个特定问题有关的数据解释的elisa:目前尚不清楚后者可以区分单体和低聚物的Aβ。25相比之下,本研究进行的分析使用了xMAP分析量化几个不同抗原表位,从而Aβ物种。我们也使用了一种xMAP试验,采用不同的抗体,从而使截断Aβ肽的量化。我们获得的结果与测量等离子体Aβ1-40和Aβ1-42。最后,在之前的研究中,所述7、11我们观察到等离子体Aβ之间很强的相关性1-40和Aβ1-42(数据未显示),这表明等离子体Aβ肽的浓度代表生理过程导致Aβ肽(即生产。淀粉样前体蛋白代谢)。作为一个整体,这些不同的观察似乎减少(但不是消除)方法学偏见的可能性由于ELISA -或xMAP-based测定技术。最后,高重现性的xMAP技术最近被证明在一项多中心研究中,23和我们的数据进一步证实了这一点观察:Aβ1-42/ Aβ1-40比我们组中观察到无痴呆的完全的范围中发现对照组xMAP 2其他研究使用的技术。7日23使用商用设备是有前途的,因为它可以提供可比性,标准化测量在将来的研究中。
考虑到Aβn-42/ Aβn-40比,我们的研究结果表明,Aβ的关联1-42/ Aβ1-40和Aβn-42/ Aβn-40比率与广告和混合的风险/血管情况下可能不是等价的。我们所知,只有1研究已经评估截断Aβ水平和痴呆的风险之间的关系。作者没有观察截断Aβ与遗忘型MCI向AD进展的风险。7然而,没有数据可用Aβ之间潜在的联系n-42/ Aβn-40和混合/血管性痴呆。在这个阶段我们的分析,重要的是要注意,在目前的工作,只有46个人开发了混合/血管性痴呆。因此明确需要进一步的研究来证实或反驳Aβ之间潜在的关系n-42/ Aβn-40和混合/血管性痴呆的风险。
观察到与Aβ协会1-42/ Aβ1-40和Aβn-40/ Aβn-42比率意味着血浆Aβ基础值较高1-40或Aβn-40浓度和更大的减少等离子Aβ1-42或Aβn-42浓度与痴呆的风险增加有关。然而,这种类型的结果很难解释在我们的知识之光。首先,它不知道等离子Aβ肽是否反映大脑之间的动态平衡,脑脊液和血浆隔间。26 - 30日第二,等离子体的来源Aβ物种是未知的,和Aβ肽的生理功能还没有完全理解。我们不能排除这种可能性,等离子体Aβ可能影响痴呆独立的生理过程通过与(或)大脑Aβ存款。31日针对这些不同的问题和澄清的等离子Aβ参与痴呆(AD和混合/血管性痴呆),这将是必要的独立运行,前瞻性研究Aβ长期随访期和重复测量。此外,具体研究将不得不解决等离子Aβ肽的生理作用,看看这些功能可能会干扰痴呆的过程。在这个级别,几种可能是相关的,比如抗氧化剂32或vasoconstrictive属性。33
总之,目前的观测结果表明,测定血浆Aβ肽浓度(特别是Aβ1-42/ Aβ1-40比率)可能是有用的作为一个短期的风险事件的标记痴呆(AD和混合/血管性痴呆)。为此,xMAP技术和商业工具的使用构成高可靠测量血浆Aβ水平的工具。
作者的贡献
统计分析是由J.C.兰伯特和f·理查德。
承认
作者感谢天使爱美丽Labudeck技术援助。
金融支持
征的研究进行的合作国家卫生研究所et de la医学研究院(INSERM),维克多Segalen-Bordeaux二世大学,Sanofi-Synthelabo。倒拉医学基金会资助的研究的准备和启动。利3 c的研究也由国家病des Travailleurs薪水,方向兴业银行de la桑特,MGEN, de la Longevite研究所,法新社(法国安全炸药防疫线des的德桑特阿基坦和勃艮地地区委员会、法国基金会,联合法国外交部/ INSERM研究“队列等数据以及集合”计划。金宝搏188手机app里尔Genopole接到卫材无条件给予。这个工作是另外由CNRS,北部加莱海峡地区委员会,欧洲区域发展基金,资助来自INSERM-DHOS-INCA(项目A08037ECS)和欧洲共同体cNEUPRO计划(深刻理解合同- ct - 2007 - 037950)。
脚注
资金信息提供的文章。
披露:作者报告没有披露。
收到2009年1月27日。2009年6月22日接受的最终形式。
