文摘
在接受血管内治疗急性缺血性中风的患者,是用来防止远端栓塞进行抗凝治疗,动脉reocclusion或导管栓塞。然而,这必须加以权衡出血性并发症的风险,现有的和持续的缺血或沉默的血管穿孔。在本文中,我们提供了一个概述可用的文学评价抗凝治疗的患者接受血管内治疗急性缺血性中风和讨论这些代理的新兴角色。
术语表
- 行为=
- 激活凝血时间;
- ADP=
- 二磷酸腺苷;
- AIS=
- 急性缺血性中风;
- CI=
- 置信区间;
- 全科医生=
- 糖蛋白;
- IA=
- 动脉内的;
- IAT=
- 动脉内的治疗;
- IMS=
- 中风的介入管理;
- 国际单位=
- 国际单位;
- MCA=
- 大脑中动脉;
- 谢谢=
- 在脑缺血机械血栓清除;
- 或=
- 优势比;
- 一种总线标准=
- 经皮冠状动脉介入;
- PROACT=
- Prolyse急性脑血栓栓塞;
- rpro-UK=
- 重组pro-urokinase;
- rtPA=
- 重组组织纤溶酶原激活物;
- 西奇=
- 症状性脑出血;
- TIMI=
- 溶栓在心肌缺血;
- 英国=
- 尿激酶
动脉内的治疗(IAT)已成为一个重要的辅助静脉溶栓在急性缺血性中风(AIS)。虽然IAT还有许多理论的优点,包括网站特异性和血管再通率高,早期reocclusion和远端栓塞发生在18% - -22%和16%,分别的AIS患者人群进行血管内治疗。1,- - - - - -,3周期性抗凝治疗可用于减少这些并发症,但它必须加以权衡出血性并发症的风险。这里我们提出的文学评价效用的概述抗血栓形成的周期性支持和血管再通治疗的患者接受血管内治疗AIS。
抗血栓形成的代理为周期性的支持
抗凝治疗。
以来的发展,经皮冠状动脉介入治疗(PCI),静脉未分离肝素仍周期性缺血性并发症的预防主要抗凝剂由于其直接的抗凝效果,其半衰期短,其能力与快速检测监控,和第四的可用性硫酸鱼精蛋白迅速扭转其抗凝作用。4,5未分离heparin-mediated凝结失活蛋白酶(凝血酶、因素IXa Xa、夏和XIIa)通过绑定和随后发生的激活抗凝血酶III (图1)。6最佳周期性活化凝血时间(ACT)在PCI经验决定的范围从250到350秒(正常,81 - 125秒),7根据美国心脏病学会证据等级C(专家共识意见、案例研究、标准的护理)。8同样,有有限的数据周期性肝素在AIS血管内治疗的安全性。
凝血级联的图形显示抗凝血酶治疗的主要网站的行动。ADP =二磷酸腺苷;GP =糖蛋白;LMWH =低分子量肝素;TFPI =组织因子途径抑制剂;超高频=未分离肝素;vWF =血管性血友病因子。由爱思唯尔》允许转载,从:塞尔温美联社。急性冠状动脉综合征的凝血和抗血栓形成的途径。是心功能杂志2003;91:3H-11H。
急性脑中的Prolyse血栓(PROACT)试验是第一个双盲、随机、安慰剂对照的研究重组pro-urokinase (rpro-UK)交付的microcatheter动脉内的急性大脑中动脉(MCA)缺血性中风。9最初的16个病人收到100 IU(国际单位)/公斤静脉肝素丸,紧随其后的是连续注入1000 IU /小时的速度为4小时。rpro-UK输液结束时,81.8%的患者接受这个“大剂量肝素”展示了血管再通(溶栓在心肌缺血分数(TIMI), 2 + 3),有一个关联的症状性脑出血(西奇)率为27.3%。其余患者的肝素方案修改外部安全委员会和Drs的建议。杰克·赫希德·佐波格雷戈里,安东尼可•福尔兰正。丸剂量和注入率降至2000 IU, 500国际单位/小时,分别。rpro-UK患者的“低剂量肝素”方案有效地降低西奇和MCA血管再通率为6.7%和40%,分别为(个人通信,可•福尔兰正,2010年1月)。
随后,多个IAT实验评价血管内治疗AIS依靠低剂量肝素疗法类似于PROACT审判。以前有效的低剂量肝素协议也被证明是有效地诱发血管再通和西奇率为66%和10%,分别在PROACT II, III期试验旨在评估动脉内的的临床疗效和安全性(IA) rpro-UK急性大脑中动脉缺血性中风少于6小时的持续时间。10此外,低剂量静脉疗法(2000 IU丸其次是450国际单位/小时),除了肝素冲洗(40 IU /小时,管理通过访问鞘和引导导管),用于中风的介入管理(IMS) I和II试验。11,12这些试验,旨在评估是否合并IV / IAT血管再通方法优于标准第四rtPA独自在AIS,发现血管再通率(TIMI 2 + 3)相似(IMS我:56%;IMS II: 60%),西奇的利率与其他血管内急性中风研究(IMS我:6.3%;IMS II: 9.9%)。11,12持续的IMS三世研究使用相同的肝素疗法用于IMS I和IMS II。13
最近,低剂量肝素的安全性,当机械装置结合IV或IA溶栓治疗,进一步证明了在多个前瞻性多中心单臂机械栓子切除术试验。在机械血栓清除脑缺血(谢谢)试验,164大舰艇中风患者接受血栓切除术谢谢猎犬设备在8小时内出现症状,包括48个病人(29.3%)接受IV rtPA之前干预。14周期性肝素钠在治疗剥脱的自由裁量权,和数据连续周期性肝素使用收集病人参加的最后6个月的研究。51岁的病人登记在本研究期间,24(47%)收到周期性静脉肝素,与中等剂量的3000 IU,包括8个病人静脉rtPA。事后分析,没有显著差异的血管再生的成功,出血,程序性并发症,患者接受肝素之间或90天的死亡率和那些不接受肝素。在多变量分析中,90天好的结果(改良Rankin量表得分,0 - 2)与周期性有关肝素使用(比值比(或)5.89;95%可信区间[CI] 1.34 - -25.92;p= 0.0189)。15
第一阶段研究的模糊系统,与机械栓子切除术20名患者接受了治疗,包括6第四病人rtPA和9病人postdevice IA rtPA。16肝素(2000 - iu丸,紧随其后的是1000国际单位/小时连续输液)管理系统接受溶栓治疗的患者。患者没有接受溶栓治疗管理丸高剂量(5000 IU)和灌注率(连续注入2000 IU /小时)保持至少250秒。IA消散之前再通(TIMI 2 - 3)实现在所有情况下,治疗,2例(10%)发展西奇。16
表1总结了AIS血管内使用的周期性肝素剂量的试验。
抗血小板治疗。
血小板粘附和聚集功能动脉血栓和动脉reocclusion至关重要。2传统的抗血小板药物的抑制作用,包括阿司匹林和二磷酸腺苷(ADP)类似物(氯吡格雷或ticlopidine),依赖于抑制前列腺素合成或引起的信号转导途径激活ADP受体(图2)。
颅内支架的演变对AIS的重要性凸显了足够的血小板抑制周期性支持以防止支架血栓形成。在第一个美国食品和药物管理局批准了前瞻性研究AIS原发性颅内支架,17preprocedural口服抗血小板疗法包括氯吡格雷,600毫克阿司匹林,650毫克(口服或直肠),加上intraprocedural肝素达到250至300秒。实现血管再通(TIMI 2或3)20例,1例(5%)和2(10%)无症状的出血症状。没有发生支架血栓形成的研究。
迅速出现完整的阿司匹林和氯吡格雷抗血小板效应是至关重要的在执行紧急颅内支架减少支架血栓形成的风险。研究的最佳剂量阿司匹林和氯吡格雷已经从PCI数据外推。对慢性病人没有阿司匹林治疗,300到325毫克阿司匹林建议PCI前至少2小时18;不是慢性患者氯吡格雷治疗,装载600毫克已被证明在2小时内实现完整的抗血小板效果的管理,导致更高的血浆浓度的活性代谢物,并显著降低ADP-induced血小板聚集相比,负荷剂量300毫克;加载剂量900毫克还没有被证明导致更抗血小板效应。19,- - - - - -,22数据安全的氯吡格雷丸在AIS仅限于单一情况下一系列20例,其中的负荷剂量600毫克的氯吡格雷之前启动一个常规剂量75毫克/天没有与出血性转化的患者。23
已经认识到患者氯吡格雷的反应也有所不同。24,25氯吡格雷是一种前体药物,需要由肝CYP450酶氧化生成的活性代谢物抑制血小板的寿命。氯吡格雷的大部分由羧酸酯酶灭活,这样只有15%的活性代谢物到达后血小板受体接受2步骤氧化生物转化。因此,功能丧失CYP450基因的等位基因编码2 c19可以显著降低氯吡格雷的活性代谢物,以及这些功能丧失的等位基因的患者接受PCI已被证明有增加心血管事件,包括支架血栓形成,在比较广泛的代谢。26,- - - - - -,28氯吡格雷抵抗的影响在很大程度上保持着优雅的AIS血管内治疗。
血小板功能检测的使用被认为是一个潜在的方法来识别患者氯吡格雷抵抗,并采取有针对性的治疗方法。这个概念是评估在评估响应VerifyNow (Accumetrics, Inc .公司,圣地亚哥,CA) assay-Impact血栓和安全评估病人择期PCI(庄严)审判。29日病人VerifyNow试验确认nonresponders氯吡格雷被随机分配到高剂量(重复600毫克负载,其次是150毫克每天)或标准剂量(75毫克每天)氯吡格雷PCI后1天。没有区别2治疗手臂在心血管结果,包括死亡和支架血栓形成,在30天内和6个月。虽然有个性的抗血小板治疗血小板功能检测的基础上吸引人,常规血小板功能测试并不是目前在PCI推荐30.,31日,需要研究AIS血管内治疗。
新型口服抗血小板药物如普拉格雷,也只需要1肝CYP450氧化一步生成其活性代谢物,ticagrelor,迅速吸收是一个活跃的代谢物,而无需任何肝或肠道氧化生物转化,可能更有效的患者丧失等位基因。31日然而,普拉格雷目前禁忌患者中风或TIA的历史,事后分析后确定较高的急性冠脉综合征患者死于任何原因的端点相结合,非致死性心肌梗死、非致命性中风,或非致死性出血主要相比,氯吡格雷(风险比1.54;95%可信区间1.02 - -2.32;p= 0.04),32,33和ticagrelor尚未评估在中风患者。
抗血栓形成的药物对血管再通
IV抗血小板药物。
因为血小板聚集的最后公共事件需要绑定的纤维蛋白原糖蛋白(GP) IIb / iii a复杂,受体激动剂通路激活IIb GP / iii a复杂不影响阿司匹林或ADP类似物仍然能够加强血小板聚集。34尽管IIb GP / iii a抑制剂abciximab,替非罗班,和tirofiban接受PCI的大型临床试验来建立他们的安全性和有效性,其角色数据AIS患者接受IAT仅限于只有4例系列包括≥10患者和2患者的前瞻性研究溶栓和abciximab组合。35,- - - - - -,40
在AIS的一个研究中,总共26患者接受IA尿激酶(英国),有或没有第四abciximab(0.25毫克/公斤丸,那么0.125 -μg周期性注入/公斤/分钟)。35接受两种治疗方法的病人已经显著提高血管再通率(TIMI 2 + 3)患者比独自IA英国(英国+ abciximab英国90% vs 43.8%;p= 0.037),在西奇无显著差异(与英国英国+ abciximab, 16%, 30%;p= 1.0)。35病人abciximab还需要大量的英国实现血管再通显著低于英国独自患者(418000 IU vs 828000国际单位;p< 0.005)。在另一个系列中,12 AIS患者耐火IV或IA溶栓,被给予一个IV或IA abciximab丸(意思是,11.8±5.8毫克)除了血管成形术,机械栓子切除术,或支架;11例(92%)有成功再通(TIMI 2 + 3), 1例(8.3%)的西奇。36IIb GP / iii a抑制剂也被评为粗血管阻塞和AIS患者辅助治疗难治性与rtPA药物溶栓和机械破坏,球囊成形术,或两者兼而有之。21粗血管阻塞的患者耐火材料与IV或IA IAT治疗医生花絮/希望抑制剂,与血管再通(TIMI 2 + 3)取得17(81%)和没有西奇的情况下。37IV tirofiban也被评估结合肝素和IA 21 AIS患者尿激酶紧随其后38;血管再通(TIMI 2 + 3)取得了17个病人(81%),尽管西奇发生在5例(24%),包括3致命的出血。虽然这些案例系列建议再通率高与使用IIb GP / IAT iii a抑制剂,西奇与使用有关的风险仍然是一个问题。
结合当地的纤维蛋白溶解和IV Abciximab急性Vertebrobasilar中风治疗(快速)多中心研究前瞻性评估IV Abciximab(0.25毫克/公斤),后跟一个12小时的输液(0.125μg /公斤/分钟)和低剂量IA rtPA(中等剂量,20毫克)患者急性Vertebrobasilar闭塞;额外的血管成形术/支架被允许如果有严重的残余狭窄。3947名患者,34(72%)实现血管再通(TIMI 2 + 3),尽管14个病人需要血管成形术/支架;西奇发生在6例(13%),都死了。在另一个前瞻性研究,结合第四abciximab(0.25毫克/公斤丸,紧随其后的是0.125μg /公斤/分钟)与升级剂量的IA reteplase(0.5、1、1.5、2单元)评估在AIS患者症状出现后3到6小时的非盲、dose-ranging,第一阶段学习。4020个患者;18日成功获得第四abciximab剂量的IA reteplase升级,过早停药2例由于西奇或pseudothrombocytopenia。血管再通(定义为改进1或更多成绩从基线)实现了在13个病人(65%),和1病人西奇(5%)。安全停止规则没有激活的层。40这些前瞻性研究证明高血管再通率与使用IIb GP / iii a抑制剂与温和的IAT西奇的风险。
虽然其他病例分析还表明,IV abciximab可能有效的治疗动脉reocclusion在AIS最初的血管再通后,2,3,41脑缺血实验的数据,第1部分,建议谨慎是必要的使用abciximab补充AIS血管内治疗。主要的协议违反在本研究中包括9个患者接受静脉abciximab,及其使用与无症状的蛛网膜下腔出血(或19.2;95%可信区间3.68 > 100)。42此外,最近的一项多中心系列包括12 AIS患者接受IAT辅助IV或IA abciximab导致西奇在3 (25%)。43使用IIb GP / iii a抑制剂AIS患者接受IAT仍是临床实验的和不确定的利益。
讨论
最佳剂量的肝素和抗血小板治疗周期性支持在AIS血管内治疗尚未建立。然而,这些数据表明,低剂量肝素疗法(2000 - iu丸紧随其后500 iu /小时连续输液)可能是安全的情况下,第四rtPA管理。在执行机械栓子切除术的情况下,未经IV rtPA政府,高剂量肝素疗法(5000 - 2000 iu丸后跟一个国际单位/小时连续输液,保持行动≥250秒)可能被考虑。在AIS周期性支持颅内支架需要足够的血小板抑制作用降低支架血栓形成的风险,可以通过加载剂量的阿司匹林,300到650毫克,氯吡格雷,600毫克。血小板功能检测在AIS血管内治疗的作用需要进一步研究前可以建议常规使用。
的安全性和有效性IV和口服抗血小板在血管内治疗AIS增强血管再通尚未建立。虽然初步研究表明,静脉抗血小板治疗可能增加血管再通在AIS血管内治疗结合IV或IA溶栓疗法,出血性并发症的风险仍然是一个问题,需要进一步的前瞻性研究使用可以推荐。口服抗血小板治疗静脉溶栓治疗后24小时保持禁忌;但是,早期的启动可能被视为AIS血管内治疗后,尤其是在经历了机械栓子切除术病人没有IA溶栓。我们的推荐策略周期性抗凝和抗血小板治疗在AIS血管内治疗进行了总结表2。
结论
尽管多个抗血栓形成的代理的可用性,许多问题仍在最优使用这些代理AIS血管内治疗,可以在研究中缺乏一致性。尽管周期性抗凝和抗血小板疗法已被证明在PCI周期性血栓性并发症减少,进一步的研究是必要的在AIS定义最佳的使用和计量IAT平衡时出血的风险。
作者的贡献
Nahab博士:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析和解释数据。Kass-Hout博士:起草/修订手稿。Shaltoni博士:起草/修订手稿,采集的数据。
信息披露
博士Nahab接到美国中风协会和Imedex谢礼。Kass-Hout博士已经收到了从基因泰克医疗教育部门研究资金,提供研究药物试验醒来在急性脑缺血症状中风(WASSABI) Kass-Hout博士是该研究所的主要调查员。Shaltoni博士报告没有披露。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢莎拉Berentsen援助与编辑。
- 收到了2011年8月28日。
- 接受2011年11月18日。
- 版权©2012年长企业公司,。
