文摘
背景:随机、双盲、安慰剂对照试验对临床实践有重大的影响。的终极目标治疗急性缺血性中风的临床试验(AIS)是比较2干预措施。挑战可能包括介入治疗规范化、入学率、病人选择,偏见,数据和安全监控、报告和财务和后勤支持。
方法:选择随机单组未来AIS和试验设计。综述了临床试验元素及其挑战。创新设计和提出建议来克服的一些特定的挑战和局限性进行了讨论。
结果:AIS治疗试验具体挑战相关的伦理问题,入学率,结果措施,有限的时间治疗,疗效,安全性,和有限的或变量操作经验与复杂的技术精致的器官。提出建议改善试验设计包括以下:整合引入阶段;细心耐心,结果测量选择;历史、并发或混合控制;开放的数据访问;和贝叶斯方法。开放数据范式可能促进创建计算机预测模型对未来试验(最小化成本减少样本大小或提供徒劳分析和引导资源流向其他试验)。合作、联盟和网络基础设施可能会允许更有效和高效的完成学习。自主学习,自我修正的试验与内在灵活性适应可能有助于未来AIS的临床试验设计。
结论:AIS血管内治疗的随机临床试验设计是具有挑战性的。引入阶段,仔细选择病人,使用创新结果的措施,控制组织,和新的临床试验设计可能提高未来试验的进行,他们的有效性和结果。
术语表
- AIS=
- 急性缺血性中风;
- BI=
- Barthel指数;
- CER=
- 疗效比较研究;
- CRF=
- 病例报告形式;
- 等=
- 血管内治疗;
- 食品及药物管理局=
- 美国食品和药物管理局;
- 集成电路=
- 知情同意;
- IMS=
- 中风的介入管理;
- IRB=
- 机构审查委员会;
- 夫人=
- 改良Rankin量表得分;
- 署=
- 国立卫生研究院的中风尺度;
- 个随机对照试验=
- 随机对照试验;
- TICI=
- 溶栓在脑缺血;
- TIMI=
- 溶栓在心肌缺血;
- tPA=
- 组织纤溶酶原激活物
医学临床试验使用可以追溯到1931年,当sanocrysin在肺结核的影响进行了研究,与分配由扔硬币决定。1现在有专门的专家在临床试验试验设计的所有方面。
临床试验在临床实践的效果已被证明。在缺血性卒中二级预防,出版的华法林阿司匹林症状性颅内疾病的结果(WASID)试验(比较阿司匹林和华法林颅内狭窄,显示高复发性中风使用阿司匹林或华法林)随后出版的注册表使用一个新的颅内支架,导致显著增加(763%)在颅内支架的频率。2,- - - - - -,4这可能显示反向影响颅内支架植入治疗颅内狭窄的使用,在最近出版的前瞻性随机对照临床试验比较颅内支架在≥70%的最佳药物治疗症状性狭窄情况下,药物治疗的优越性。5国际蛛网膜下腔出血试验(成绩测试标准)的结果,显示的优越性血管内肝动脉线圈栓塞在外科剪切破裂脑动脉瘤,现在改变了我们治疗动脉瘤的方式。6动脉瘤治疗绕线的人数在2001年和2008年之间增加了315%。7
在过去的半个世纪里,控制临床研究的数量增加了,因为它成为建立临床证据的首选方法。从1995年到1999年有178个对照试验的治疗急性缺血性中风(AIS)。8趋势在AIS试验样本容量的增加和减少的时间窗口。9尽管改进,落后于其他专业,如肿瘤在AIS试验设计的复杂度来克服持久的局限性。10此外,药品和设备之间存在分歧的监管和监管机构的批准。11通常药物进入市场后随机对照试验(RCT)显示安全性和临床疗效。一个随机对照试验的血管内治疗AIS是具有挑战性的进行;只有一个第三阶段AIS血管内临床试验(Prolyse急性脑血栓PROACT II12)已经完成。介入管理中风三世(IMS III)13是第三期临床试验比较的介入方法标准(IV重组组织纤溶酶原激活物)是最近停止了,将在不久的将来公布。设计AIS血管内介入临床试验是一项艰巨的任务,面临着诸多挑战,如最好的设计、样本大小、招聘,选择的结果,进化迭代设备技术、知情同意、过程标准化,和其他物流问题。14对于额外的引用,我们有兴趣的读者参考中风治疗学术和工业圆桌会议(楼梯)语句神经病学临床试验首页教科书。15,- - - - - -,22
道德的考虑
遇到的一些伦理问题可能存在或缺乏平衡,23随机化的过程,护理在审判的成本,和知情同意。
随着血管内治疗(ET)的经验的提高,功效成为坊间证据表明,支持,根据一些调查人员,导致无法注册。这一事实,没有确切的证据来支持哪些患者可能受益于提供平衡,合理地进行个随机对照试验。这些问题可能是解决包括新设备和科学上令人信服的相关各方平衡的存在。
此外,随机化过程可以实现允许更多的病人被随机分配到干预。这是通过使用不同的随机化,成像进行随机化、并发控制和历史控制(见下面)。
临床试验设计注意事项
临床试验统计能力的定义和分类的不同阶段总结表1,一个典型的时间表的医疗设备的研究总结图。27介绍医疗器械的市场可能从临床前动物开始,血管造影,临床和组织学研究,样本容量的计算,然后建立试验协议,CRF设计,预算,临床试验协议,选址,调查人员的会议,IRB批准,网站开始访问,审计、中期分析,研究完成,查询和数据清洗,并研究关闭。
经典的试验设计阶段如下:
Preclinical-animal安全/可行性研究:设备检测跟踪能力,产能,预期用途和性能,安全和血栓切除病理证实。
阶段I-human安全性/可行性和有效性探索设备试验:一个典型的8个小时的时间内设备研究/成像相结合的窗户AIS患者NIH卒中量表(署)得分≥8。提出要登记的病人数量是40到50。
阶段IIA-human安全性、可行性和有效性探索设备试验:一项研究在8个小时的时间内/成像相结合的窗户AIS患者署分数≥8日与非劣性/等效性比较现有设备通过了美国食品和药物管理局(FDA)。提出要登记的病人数量是75 - 125 / (150 - 250)。
阶段IIB-device使用和应用研究为3到5年FDA的批准后,测试真实的安全性和可行性,允许引入新的设计迭代,和提高临床应用之前规划个随机对照试验。提出的号码是1000 - 3000。
阶段III-RCT功效试验引入阶段的AIS ET和最好的临床护理。
阶段IV-postmarketing研究允许监测设备在实际练习。表2显示选择AIS试验和他们的设计。
比较和研究随访时间。
前瞻性随访时间研究。
FDA通路批准这些设备已通过510 (k)过程中,基于安全性和血管造影血管再生的端点。提供的证据单臂未来AIS设备试验和FDA间隙(510 (k))已经允许公司在常规AIS治疗等。坊间证据因此成为惯例。然而,增加中风神经学社区的需求更高层次的科学证据复活相关的兴趣。首页28挑战中风设备需要考虑个随机对照试验设计,给出的复杂性等(可变性和缺乏标准化)和医疗(简单和标准化)。另一个考虑是进行大型上市后研究后二期(510 (k)批准)试验,允许时间标准化的应用新设备及其与嵌入式设计之前重复个随机对照试验引入阶段。
血管内治疗AIS审判挑战和注意事项
样本大小。
样本大小的估计基于统计力量(表1)是一个发现治疗效果的关键。样本量估计需要4个元素:介入治疗可能效果;标准事件率;权力需要(0.7,0.8,0.9);和显著性水平(α:0.05,0.10)。小样本大小可以部分解释在很多中风试验失败。31日一份报告显示,72%的AIS III期试验动力不足的< 0.90水平,高估了他们的干预效应或低估了控制臂事件率。31日找不到治疗效果的可能性基于乐观的假设应权衡未来的负面影响试验。
招生的挑战。
调查人员经常使用“每个中心”每月1例入学率规则。另一个假设是三分法:中心将招收大约1/3的病人的数量预测;1/3的中心将招收他们的目标数字;和1/3将执行远低于预期。32一些提议的解决方案进行了总结表3。这些包括增加病人随机分配的比例等;执行一个公正的审判;强调平衡的存在;有一个灵活的协议的入选标准和能力包括设备迭代;取代low-enrolling网站;并允许high-enrolling网站协议较低偏差是出版委员会的一部分。Telestroke有潜力让drip-and-ship病人登记。
时间对成像进行登记(反应vs nonresponders范式)。
有一个争议关于使用时间从症状出现和多通道成像和使用为主要为血管内AIS试验入选标准。33核磁共振扩散和灌注序列用于筛选AIS患者等。33感兴趣的成像条件用于随机化(失配的数量)是高度依赖于技术和软件因素。此外,在弥合IMS试验,结果发现时间。34然而,中风的机械检索和再通凝块使用栓子切除术(救援)先生的研究,测试是否MRI选择AIS患者的介入治疗(使用谢谢或半影设备),接近完成,将有助于澄清在未来试验设计成像的作用。35
最近,血栓长度来衡量在一个超薄头部CT扫描已经与第四缺乏应对系统性重组组织纤溶酶原激活物治疗当血栓长度超过8毫米。36使用血栓长度为主要包含标准,随机临床试验(治疗试验)已经启动。37理论上,responder-based选择可能减少样本容量,增加力量,更有可能找到一个治疗效果。缺点可能包括缓慢招生、有限的普遍性和长时间的持续时间。
选择偏见。
严格的选择标准将限制试验结果的推广,和自由选择标准可能稀释的影响感兴趣的干预。试验与不清楚主题分配致盲和随机化方法显示与隐藏试验相比更大的估计效果。38调查员会议可能发挥关键作用在确保最小的选择性偏差来改善结果的可信度。
选择研究端点:血管造影及临床结果。
血管造影血管再生。
最常用的溶栓成功的血管再生端点是在脑缺血心肌缺血(TIMI)和溶栓(TICI)评分尺度。规模的结果TIMI 2 TICI 2 TICI 2 b,或更高版本都被认为是成功。最近,迅速的审判(纸牌FR与意图血栓切除术,一项试验比较了有效性和安全性的纸牌支架猎犬谢谢设备),设计基于血管再通成功。这是定义为成功再通TIMI 2或更高的无症状性颅内出血。39,40坚持一个定义良好的血管造影评分尺度是很重要的,使的比较试验。
临床结果的措施。
改良Rankin规模(夫人;规模级)评分在90天为主要临床常用的端点在AIS试验(表4)。其他端点用于中风试验Barthel指数(BI),署,全球范围内(结合规模超过1)(表5)。41,42一项研究比较了统计的权力范围的夫人,BI,全球范围内的数据的基础上,甘氨酸拮抗剂在神经保护国际试验检测治疗的差异发现,夫人是最强大的规模。41的基础上作者的分析,统计力量提高了使用vs BI≥60夫人和样本大小减少84%(73%,针对病人的BI为81%,全球得分)。类似的发现是由国家神经疾病和中风研究所的研究人员,随着夫人一分为二≤1被发现是最有效的措施在第四识别的有效性组织纤溶酶原激活物(tPA)。43另一个选择是端点trichotomization(例如,夫人≤1,≤2,超过2,或BI≥60岁,≥95,不到60),夫人的分析显示有多少人提高转移到一个更好的规模,或特定的基于初始中风严重性可能更敏感的AIS人口的显著的异质性。44一个例子的重要性主要临床结果端点是明显的选择在欧洲合作急性中风研究II试验。45如果主夫人端点选择审判转变分析或在≤2一分为二,然后审判会积极支持IV-tPA。45
小说的临床试验设计。
对照组的选择。
金本位制是当代随机对照,参与者被随机分配治疗或控制组织在所有参与网站在所有时间点。
这个黄金标准控制类型的使用可能导致选择性偏差或低入学率基于调查员的信念;因此,可以考虑并发控制。并发控制杆将从参与者注册中心大约在同一时间,不采用等途径和协议或它是不可行的送病人因为时间限制等。并发控制的潜在优势较高的入学率,缩短试用期,并根据医生的分配方法——/ center-specific约定。然而,它与一个固有的选择性偏差有关。
另一种类型的控制是历史的控制。历史控制类似的主题从一项研究相似的纳入和排除标准不包括利息的介入治疗,相对于一个新的干预用于单臂前瞻性试验。历史控制的一个例子是当半影关键试验了一个类似的患者数量和使用包含/排除标准类似谢谢审判。46,47历史控制的优点是,所有的参与者都将获得新的干预;这可能解决伦理困境的一些治疗医生和潜在可能降低试验成本和时间减半。选择性偏差和信誉的主要缺点是历史的控制。历史的时差控制在之前的试验和登记可能产生的新的审判时间检测不到使用者的偏见。此外,历史数据通常是不完整的和缺乏一致性。
如果可以使用的一些历史控制数据,然后混合控制可以被考虑。这将允许一个当代随机对照+历史控制相结合。48最近的历史控制,必须包含/排除标准相似,必须由相同的注册机构/人员。
创建一个多维集中控制功能模型池数据从所有AIS控制武器在1994年和2008年出版。49这是一个有趣的方法允许多个池对照组根据基线署分数和年龄,但他们仍然本质上有着类似的使用历史控制的局限性。49
最后,进行前瞻性的研究结果注册可能作为对照组,但这些可能有类似的缺失数据的局限性,选择性偏差,缺乏监督和协议一致性,和分析的复杂性。
贝叶斯的设计。
贝叶斯统计推断方法在AIS试验中被讨论。50,- - - - - -,52贝叶斯方法的真正的创新是在癌症试验,鉴于特定癌症类型的人口不多,更多的病人感兴趣的干预。53抑制中性粒细胞的治疗急性中风试验使用自适应实时剂量反应贝叶斯方法的决策,是否有需要的下一个观察。54传统的统计推断方法在临床试验中是“频率论的方法,“那里是一个非常受限制的概率。贝叶斯方法使用当前可用的数据创建历史信息(或后验分布)来创建未来结果的概率(或前分布)。此外,贝叶斯方法可以用来判断什么时候收集足够的数据来创建一个具有统计学意义的结论来审判。这两个贝叶斯特征确保研究是重要的力量即使有限的样本大小。贝叶斯方法有助于展示概率之间的相对有效性2治疗的实时自适应统计数据。55,56部分列出了贝叶斯方法的优势和局限性表6。贝叶斯方法可以为设备公司提供一个潜在的平台创建层次模型来增加研究使用更少的力量;然而,使用这个设计还需要更多的研究。
测试的概念与设备。
在这种范式,临床试验设计与一个或多个设备是测试的概念。例如,测试的IMS试验前提血管内的概念而不是单一血管内设备的功效将允许灵活性,包括使用他们认为最适合。13如果这项研究是积极的介入方法,还有待观察,FDA将如何反应。这种方法的优点之一是,基准标准治疗的临床结果和联合介入方法可以建立。
第四监管方面的考虑。
FDA批准(510 (k))单组试验过程安全/血管造影后疗效与比较谓词设备(历史控制),最近,device-vs-device试验后,是一种引入设备进入市场。人们一直担心,设备不相同的审批标准药物。57它是未知的机械血栓切除术设备可以在一个随机对照试验和测试的时候,由于新技术的可行性和确定正确的亚组病人的担忧。
金融方面的临床试验
财务和后勤支持。
2相关的主要批评是长时间和成本。血管内AIS干预试验是昂贵的和可能的正确设置国家政府资助机构和行业之间的联合赞助。16,- - - - - -,20.人们担心结果的可信度和发表偏倚当涉及到行业,然而。58,59如果研究仅由行业,那么他们很可能不会发表如果消极,他们不太可能如果徒劳分析执行完成。58重要的是要保证行业赞助的调查人员担保没有手稿的审查,不管结果。这强调了联合的重要性由国家资助的研究机构和医疗设备行业,增加可信度。
过度治疗的成本小于成本的处理不足。
传统范式设计临床试验都是基于一个新的治疗费用的原则是低于标准治疗的成本,因为下游的潜在节省长期护理成本。这个概念对AIS中风治疗有着重要的影响与更新、昂贵的血管内设备。成本效益分析AIS血管内的试验设计是一个关键考虑感兴趣的政府和私人保险机构。
按过程内外试验。
临床试验的一个复杂的金融方面的金融复杂性是纳税人,机构、实验和程序主义者。纳税人要求识别标准治疗和进一步研究活动。程序主义者可能后果的担忧一个给定的试验结果的前景提供保险以外的其他病人试验入选标准,即。,缺乏普遍性。这种担忧可能产生有害影响的意愿临床医生和行业参与未来的临床试验。
报告和数据访问
AIS试验的出版物和报告的最终结果往往是次优尽管建议遵守指导方针在出版物。60设计细节应该授权出版的试验方法。
报告标准改进后的综合报告的标准试验(配偶)的指导方针。10类似的指导方针和标准提出了AIS血管内试验报告。60标准化的报告和数据访问越来越要求监管机构和期刊,提高审判公信力和比较试验结果的能力。
作者的贡献
所有作者的写作和编辑参与最后的手稿。
信息披露
Zaidat博士是Talecris科学顾问委员会;Stryker送达裁定委员会;收到Stryker议长谢礼;的编辑委员会神经学前沿首页(血管内介入神经学部分);首页作为编辑《Neurointerventional手术,作为副主编和编辑委员会的成员中风和脑血管疾病杂志》上;为Stryker Neurovascular-Commercial担任顾问,科德曼Neurovascular-Commercial,和Microvention Inc.-Commercial;,收到社会的研究支持血管和神经学介入(SVIN)授予教育活动。首页Liebeskind博士担任顾问同心医疗和CoAxia和接收来自国家卫生研究院的研究支持。Edgell博士担任副主编,介入神经学的前沿。首页Amlie-Lefond博士是在儿童卒中溶栓试验的主要研究者。氧化钾博士报告没有披露。Alexandrov博士担任副主编神经学领域的介入首页专利申请”的治疗方法和仪器使用声波降解法提高灌注组织”;已收到出版版税脑血管超声在预防中风和治疗和在卒中预防和治疗脑血管超声(第二版);曾担任顾问Cerevast疗法;花60%的努力在临床中风服务全面中风中心,阿拉巴马大学医院,监测血管内程序和评价成功再通的成像;已经收到Cerevast研究支持疗法,Inc .);已经收到了从研究所研究支持;已收到赔偿Cerevast疗法,Inc .);和已经收到执照费支付从“治疗方法和仪器使用声波降解法提高灌注的组织。”去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。作者披露认定相关的(如果有的话)提供的这篇文章。
- 收到了2011年7月10日。
- 接受2011年12月14日。
- 版权©2012年长企业公司,。
引用
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