文摘
摘要目的:的安全性和有效性评价人性化anti-interleukin-6受体抗体,叫(TCZ),患者的视神经节neuromyelitis(动)。
方法:七anti-aquaporin-4抗体(AQP4-Ab)阳性患者动或动谱系障碍招募他们有限的响应能力的基础上,目前的治疗。他们每月注射TCZ(8毫克/公斤)与他们当前的治疗一年。我们评估复发年率,扩大残疾状态量表评分和数值等级量表对神经性疼痛和疲劳。血清水平的测量anti-AQP4-Ab AQP4-transfected细胞。
结果:六个女性和一位男性动了。经过一年的TCZ治疗,复发年率下降从2.9±1.1,0.4±0.8 (p< 0.005)。扩大残疾状态量表得分、神经性疼痛,和一般的疲劳也显著下降。改善对棘手的疼痛的影响超过了预期。
结论:白细胞介素- 6受体封锁动校正是一种很有前途的治疗选择。
证据的分类:这项研究提供了第四类证据表明患者的正常时差,TCZ降低复发率,神经性疼痛和疲劳。
术语表
- Ab=
- 抗体;
- AQP4=
- aquaporin-4;
- 阿扎=
- 硫唑嘌呤;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 伊尔=
- 白介素;
- IL-6R=
- 白细胞介素- 6受体;
- 动=
- 视neuromyelitis;
- PB=
- plasmablasts;
- PSL=
- 强的松;
- TCZ=
- 叫
视Neuromyelitis(动)是一个相对罕见的自身免疫性疾病,主要影响脊髓和视神经。Anti-aquaporin-4抗体(AQP4-Ab),这是一个疾病的标志动,引起的破坏的一个重要的角色表达AQP4的星形胶质细胞。1经验,疾病修饰治疗多发性硬化症的使用,包括干扰素β,不建议动,2这是符合不同的动和多发性硬化的发病机制。我们最近描述plasmablasts (PB),这是一个族群的B细胞,增加患者的外周血动,PB anti-AQP4-Ab在外周血B细胞的主要来源。3此外,我们发现外生白介素6 (IL)促进铅的生存和生产anti-AQP4-Ab体外。考虑到增加的il - 6水平的血清和CSF在复发动,1,3我们假定阻断白介素受体(IL-6R)通路可能减少的疾病活动动PB的钝化效应函数。人性化anti-IL-6R单克隆抗体,叫(TCZ) (Actemra / RoActemra),已经在100多个国家被批准用于治疗风湿性关节炎。4在此,我们描述我们的临床研究,旨在探索TCZ在动校正的效果。
方法
水平的证据。
第四类证据研究的目的是评估每月注射的效果和安全TCZ(8毫克/公斤)与他们当前的治疗患者的动。我们评估不良事件的不良事件,基于共同的术语标准4.0版。
标准协议的审批、登记和病人同意。
所有的病人给第一个TCZ治疗前书面知情同意。制度伦理标准人体试验委员会批准临床研究。这项研究是在大学医院医疗信息网络临床试验注册中心注册,数字UMIN000005889和UMIN000007866。
病人和治疗。
七符合诊断标准的患者动2006年注册后提供知情同意(表)。胸部x光检查的结果,γ干扰素释放试验,和等离子体1,3-β-d葡聚糖测量排除潜在的结核病和真菌感染。所有的病人都接受口服强的松(PSL)和免疫抑制剂的组合,包括硫唑嘌呤(AZA)。不过,他们至少有2复发在入学前一年(图1)。在他们过去的免疫调节药物,干扰素βanti-AQP4-Ab试验之前已经使用了4例。虽然症状的治疗手段,提供患者一般疲劳和棘手的躯干和四肢疼痛。没有异常的常规实验室血液测试。脑脊液细胞增多和il - 6水平上升观察脑脊液。MRI显示高强度信号在视神经和纵向广泛的脊髓损伤。所有的病人除了有分散的脑损伤。每月的TCZ剂量(8毫克/公斤)添加到患者口服皮质类固醇和免疫抑制药物疗法。
临床和实验室评估。
作为临床结果的措施,我们评估改变复发的数量,扩大残疾状态量表(eds)分数,和痛苦和疲劳严重程度评分(数值等级量表)。复发被定义为一个客观的恶化在神经系统发现持续了超过24小时,增加eds超过0.5分。大脑和脊髓磁共振扫描检查每4或6个月。脑脊液检查、sensory-evoked势和视觉诱发电位也评估时进入学习和12个月后。我们测量血清anti-AQP4-Ab水平评估血清免疫球蛋白G的绑定AQP4转染子,如前所述。5所有结果的措施进行了分析和非参数Wilcoxon rank-sum测试,使用2-tailed统计检验显著性水平为0.05。
结果
TCZ开始治疗后,年复发病人的总数显著降低(图1和图2)。值得注意的是,5的7开始TCZ后患者无复发。复发患者中观察到1和5是温和和四甲基强的松龙后症状恢复。平均年复发率减少从2.9±1.1(范围2 - 5)在前一年研究期间0.4±0.8(0 - 2)范围内,后年开始TCZ (图2)。eds分数略有下降,但明显从5.1±1.7(范围3.0 - -6.5),4.1±1.6(范围2.0 - -6.0)在12个月。慢性神经性疼痛的躯干和四肢,动校正的特点6,7(表病人开始TCZ后),逐渐减少。因此,数值评定量表从3.0±1.5在减少疼痛研究6个月后进入1.3±1.3,0.9±1.2后12个月。一般的疲劳也改善了从6.1±2.0,3.9±2.1在6个月和3.0±1.4 12个月。核磁共振成像扫描,感官和视觉诱发电位,CSF观察没有任何间隔的变化。血清anti-AQP4-Ab水平代表的相对平均荧光强度显著降低(图2 e)。
(一)年复发率(ARR)之前和之后叫(TCZ)治疗。(B)扩大残疾状态量表(eds)得分1年期研究期间。疼痛严重程度(数值评定量表(NRS)) (C)和疲劳程度(D)分数之前,后6个月和12个月后TCZ治疗的开始。点和我条指示±SEM手段。我们只分析了获得的数据在TCZ治疗的第一年。(E)的改变血清anti-aquaporin-4抗体(AQP4-Ab)进行评估的相对比例平均荧光强度(MFI),这是基于之前MFI TCZ治疗。血清anti-AQP4-Ab检测化验如前所述3,5与一些细微的修改。总之,最佳稀释血清加入人类AQP4-expressing中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。曹cell-bound anti-AQP4-Ab检测使用荧光素isothiocyanate-anti-human免疫球蛋白G抗体流式细胞术。相比之下,每个样本的MFI除以样本的MFI TCZ治疗开始之前。
不良事件包括上呼吸道感染(例1和7),急性小肠结肠炎(例1和4),急性肾盂肾炎病人(1),白细胞减少和/或淋巴细胞减少症(患者1、4、7),贫血(例3和7),和一个轻微的下降,收缩压(病人1)。然而,没有一个是严重的事件。患者口服PSL和阿扎锥形1,3,4,7,导致减少平均剂量(PSL从19.5±7.6,8.8±5.6 mg / d(平均的患者1、3、4、7],阿扎从37.5到5.4 mg / d的患者(平均1和4])。
讨论
基于患者的疼痛管理是一个困难的问题。事实上,29基于患者的回顾性研究经历了痛苦已经记录了29日的22患者服用止痛药,但没有人认为他们目前的痛苦0 10在10分制。6在目前的研究中,棘手的疼痛患者开始TCZ治疗后逐渐减少。6或12个月的治疗后,3 6例疼痛患者完全免费的痛苦。这些结果表明il - 6在动的疼痛和可能的优点在临床实践中使用TCZ止痛药。
神经源性疼痛的病理生理学是现在的上下文中理解免疫系统和神经系统之间的相互作用,8涉及促炎细胞因子il - 6等以及免疫细胞活化神经胶质细胞、神经元。支持在痛苦中il - 6的角色,在啮齿动物最近的工作表明,gp130痛觉神经元表达的可能有一个关键的角色在病理性疼痛。9虽然表达的膜结合IL-6R仅限于肝细胞,中性粒细胞,和T细胞的子集,gp130,广泛表达在细胞膜,可以转换IL-6R信号通过绑定到il - 6 /可溶性IL-6R复杂。4这表明il - 6通过可溶性trans-signaling IL-6R可能是关键在动,引起疼痛虽然替代的可能性不能排除。
TCZ最近显示疗效治疗患者积极动anti-CD20抗体美罗华是耐火材料。10TCZ的功效可能源于其影响IL-6-dependent炎症过程,涉及CD20-negative PB、致病性T细胞和调节性T细胞。然而,这项工作并不限制使用TCZ严重动。虽然需要监测潜伏性感染和不良事件是显而易见的,我们建议使用TCZ可能在动之前的早期阶段被认为是残疾或低质量的生活就变得很明显。
作者的贡献
T.Y.,年代。米。,”栏目M.M.,硕士:design and conceptualization of the study. M.A., K.M., T.O., and T.Y.: analysis and internalization of the data. T.M. and T.A.: flow cytometry analysis and anti-AQP4-Ab assay. M.A. and T.Y.: drafting and revising of the manuscript. T.Y.: supervising the entire project.
研究资金
支持的卫生和劳动科学研究资助棘手的疾病(神经免疫疾病)和促进药物开发从卫生部、劳动和福利的日本。
信息披露
m .荒木收到了诺华的谢礼。t .松岗报告没有披露相关的手稿。k .宫本茂已经收到诺华的谢礼,拜耳,生原体Idec。美国Kusunoki作为编辑委员会的成员实验神经学首页,神经免疫学杂志,首页神经病学和临床神经科学(副主编)。他收到帝人医药谢礼,日本制药、日本血液制品组织,诺华制药,日本住友制药,Kyowa麒麟,透,拜耳,赛诺菲,葛兰素史克。他是由研究经费来自卫生部、劳动和福利,日本和日本科学技术振兴机构的资助和教育部,文化、体育、科技、日本。他收到了来自诺华制药研究支持,葛兰素史克,日本住友制药,帝人制药,阿斯特拉,赛诺菲,日本血液制品组织,和日本药品。t . Okamoto报告没有披露相关的手稿。m .日本村田公司收到的咨询和/或讲课酬金葛兰素史克有限公司,有限公司,勃林格殷格翰集团有限公司,有限公司,日本住友制药有限公司,有限公司,诺华制药,Hisamitsu制药公司。美国宅一生收到了演讲者的谢礼Idec,辉瑞公司和诺华制药公司。t . Aranami报告没有披露相关的手稿。t . Yamamura曾在科学顾问委员会Idec和盐野义制药株式会社,有限公司;已经收到了研究支持小野制药有限公司有限公司盐野义制药株式会社、有限公司、梯瓦制药株式会社、三菱田边制药公司和朝日透仓敷聚酯纤维医疗有限公司,有限公司; has received speaker honoraria from Novartis Pharma, Nihon Pharmaceutical Co., Ltd., Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Abbott Japan Co., Ltd./Eisai Co., Ltd., Biogen Idec, Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Bayer Holding Ltd., and Astellas Pharma Inc. Go to首页Neurology.org为充分披露。
脚注
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编辑、页面1294年
- 收到了2013年9月4日。
- 接受的最终形式2013年12月2日。
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