文摘
摘要目的:生成一个临床和病理表型的患者携带罕见的功能丧失的突变ABCA7在比利时,阿尔茨海默病人队列和一个常染色体显性家庭。
方法:我们可用的数据记录进行了回顾性研究,医疗记录,CSF分析结果和神经影像学研究,神经病理学资料。
结果:平均发病年龄的突变携带者(n = 22)为73.4±8.4岁的年龄范围宽36(54 - 90)年,这是独立的APOE基因型和脑血管疾病。疾病持续时间的平均值为5.7±3.0年(范围2年)。积极的家庭历史记录10航空公司(45.5%)。所有病人投诉航空公司除了一个面对记忆。4解剖大脑显示典型的晚发性阿尔茨海默病的免疫组织化学变化。
结论:所有患者携带功能丧失的突变ABCA7表现出一个经典阿尔茨海默病表型,虽然引人注目的发病年龄范围广,显示未知的修改的影响因素。
术语表
- ABCA7=
- 磷酸腺苷盒式亚科一员7;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 应用程序=
- β-amyloid前体蛋白;
- DN=
- 营养不良的神经突;
- GWAS=
- 全基因组关联研究;
- LOF=
- 损失函数;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 美国华人博物馆=
- 蒙特利尔认知评估;
- NCI=
- 神经元胞质内的包涵体;
- 非功能性测试=
- 神经原纤维缠结;
- NT=
- 神经炎的线程;
- SP=
- 老年斑
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性痴呆的原因。1全基因组关联研究(GWAS)发现了20多个基因可能与AD发病风险,尽管他们的功能作用和意义还必须完全阐明。2,- - - - - -,4在一个风险基因,磷酸腺苷盒式亚科一员7 (ABCA7),罕见的功能丧失(LOF)突变被报道,在冰岛的人口,与广告,随后与广告群体间从芬兰,德国,挪威和美国。5独立,罕见的有害的编码突变ABCA7被确定在一个白人迟发性的广告组。6
在我们的比利时广告群,ABCA7与疾病风险显著相关,后续有针对性的重新排序确定了7个不同的LOF突变患者ABCA7广告吗ABCA7控制个人缺席。7移码突变之一7 bp (p.E709fs),导致过早终止密码子,cosegregated疾病在一个扩展的常染色体显性广告的家庭,DR170,患者也出现在10看似无关的广告都共享相同的单体型,支持遗传关系到一个遥远的祖先。在一起,数据表明,haploinsufficiency广告的根本原因ABCA7突变携带者。这导致广告尚不清楚,但ABCA7海马小胶质细胞中高度表达,参与脂类代谢,小胶质吞噬,β-amyloid前体蛋白(APP)处理。8在这里,我们报告了比利时的临床和病理特征ABCA7突变携带者。
方法
研究人口。
比利时广告组包括955名患者(65.9% (n = 629)女性,平均发病年龄74.6±8.9年,50.8% (n = 485)APOEε4 +)选择从一个更大的前瞻记忆的诊断患者群比利时广告。7所有患者获得了共识诊断可能,可能,或明确的广告根据国家研究所的神经和交际障碍和Stroke-Alzheimer病及相关疾病协会9或国家Aging-Alzheimer研究所协会诊断标准。10,- - - - - -,12(即一个积极的家族历史。,at least one first-degree relative with an AD diagnosis) was noted in 15.6% (n = 149) of patients. Based on the onset age (≤65 years), 16.0% (n = 124) were classified as early-onset AD.
第二组包括347年比利时AD患者(52.2% (n = 181)女性,平均年龄在推荐62.6±10.0年,43.5% (n = 151)称家族历史)分子诊断单元PSEN1,PSEN2,或应用程序筛选。其中,57.9% (n = 201)分为早发性广告。所有患者在这个群组分析基因突变在因果广告(例如,PSEN1,PSEN2,应用程序)和额颞叶大叶性变性基因(C9Orf72,MAPT,入库单,VCP)以及APOE通过MASTR试验或桑格在基因组DNA测序。
标准协议的审批、登记和病人同意。
所有的参与者或其法定监护人签署知情同意形式参与临床和遗传研究。参与者的大脑解剖材料提供给书面知情同意包含在病理研究。所有调查都是伦理委员会批准的安特卫普大学的安特卫普大学医院(ZNA),比利时安特卫普和医院的网络。
分子遗传学分析。
在这项研究中,我们组p。E709fs突变genomic DNA by means of PCR-based amplification followed by Sanger sequencing as previously described.7的多态简单串联重复序列标记覆盖ABCA7轨迹,以及单核苷酸多态性位点基因型数据,如前所述,检查使用等位基因和p之间的单体型共享。E709fs突变携带者。7
临床分析。
医疗记录的ABCA7综述了突变携带者。发病年龄被定义为第一症状发作(例如,内存问题),通过历史从病人或线人报道。疾病持续时间测量从出现症状到死亡。结构或功能神经影像学是指神经中心的执行和解释。生物标记(AβCSF广告1-42,总τ,p-tau181便士)如前所述。13
Neuropathologic分析。
可用的神经病理学资料ABCA7综述了突变携带者和大脑解剖进行了复查。在10%的缓冲福尔马林固定后,大脑被嵌入到石蜡。部分准备扣带回,额回,颞回优越,海马体,striata、中脑、脑桥、小脑。组织学进行使用甲苯基紫,苏木精和伊红,Bodian, Kluver-Barrera。免疫组织化学分析与泛素(Dako、斯特鲁普、丹麦),AT8 (Innogenetics, Zwijnaarde,比利时),4八国集团(图章、Dedham MA), TDP-43 (Proteintech Group Inc .)、芝加哥、IL),付家(Proteintech Group Inc .)和P62(双相障碍诊断、Erembodegem、比利时)。
结果
我们确定了22名患者多带点突变ABCA7,18的测序ABCA7在比利时的广告组,7和4在本研究中通过有针对性的突变筛查突变创始人,p。E709fs, in a group of patients with AD who were referred for medical genetic testing (表1和2和图e 1首页®网站首页Neurology.org)。15个病人进行p。E709fs突变;其他人进行无稽之谈(n = 2),转移(n = 3),或剪接变异(n = 2)。
临床特点。
平均发病年龄(n = 19),或者当没有推荐(n = 3),年龄为73.4±8.4年广泛的36(54 - 90)年。疾病持续时间的平均值为5.7±3.0年的10(2)年。所有病人提供进步的记忆障碍除了DR1090,曾出现nonprogressive非对称刚度在四肢和匆忙的步伐,这对低剂量左旋多巴,1年之前开始的内存(表e 1)投诉。路易体痴呆的临床标准并不满足。143其他病人(DR170.1 DR400, DR1094),轻微的锥体束外的发达在疾病迹象。DR170.1,轻微的对称刚度在先进的痴呆阶段,而DR400和DR1094显示轻度对称锥体束外的迹象开始后的抗精神病药物。在DR1230,记忆问题的出现是伴随着最初的主要临床特征的种种困难。疾病的进一步发展是典型的广告,与记忆障碍的临床情况。
一个广泛的神经心理检查可供17健忘症病人运营商明显以及至少一个其他认知域的影响。DR1092,一个病人出现了轻微的不对称在她的神经认知形象,,结合可视化对大脑血管病变CT灌注SPECT,导致混合痴呆诊断。在DR945,神经认知形象显示大脑皮层和皮层下功能障碍的证据。由于存在轻微的视觉幻觉和妄想,以及观察略有波动的关注,一个初始路易体痴呆的鉴别诊断。
正面的迹象在神经认知的概要文件被发现在7(7/17,41.2%)患者中,尽管这些没有症状。此外,临床观察显示13例(13/17,76.5%)抑制解除的迹象(n = 9)或标记行为障碍(n = 9)在他们的疾病。额释放迹象指出在临床检查4例(4/17,23.5%)。语言障碍存在于10例(10/17,58.8%),特别是在种种困难的形式(n = 8)或减少语言流畅(n = 4)。6例(6/17,35.3%)显示明显抑郁的迹象,与一个病人表现出pseudobulbar影响无法控制的哭了。错觉在4例(4/17,23.5%),和3例(3/17,17.6%)表现出偏执的妄想。视觉幻觉中3例(3/17,17.6%),尽管在DR1090视力损害由于先进的双边白内障是一个重要的鉴别诊断。2例(2/17,11.8%),癫痫发作期间发生疾病。DR474广义发作,假定神经变性的病因,在晚期痴呆阶段,而在DR400广义癫痫发生二次脑内出血。
神经影像学特点。
脑部CT协议用于17航空公司(表2)。按照疾病进展,扩散(子)皮质萎缩是指出,在3例(3/17,17.6%)更引人注目(内侧)颞区。大脑核磁共振进行4例,弥漫性脑萎缩变慢性脑血管疾病的迹象。在DR945侧海马萎缩也明显(图飞行)。脑灌注SPECT进行15例,主要反映了相对低灌注parietotemporal地区,相对保留灌注在感觉运动皮层。在10例(10/15,66.7%),相对低灌注扩展到额叶区域。值得注意的是,在DR400 SPECT成像显示双边frontoparietal低灌注,暗示了额叶痴呆。此外,非对称低灌注在右侧颞叶和小脑半球侧(交叉小脑diaschizis),兼容老梗塞在右侧颞叶如前所可视化脑CT,。然而,根据临床表型,AD的诊断是保留。
CSF分析。
2例(DR1091 DR945),生物标志物分析脑脊液广告。生物都是广告的特点与CSF Aβ下降1-42水平和增加脑脊液总τ和p-tau181便士的水平。这个概要文件的广告具有较高的敏感性和特异性诊断准确性超过80%的设置建立认知障碍。13值得注意的是,总DR1091τ水平非常高(1460 pg / mL),增加p-tau181便士145.7 pg / mL,但没有临床特征暗示最近中风或克雅二氏症。
Neuropathologic特征。
4个病人运营商,大脑解剖执行(表2和图1)。三个病人,DR170.1 DR1092 DR73, p。E709fs突变ABCA7,而DR1229 p。W1214 *突变。两种突变导致过早终止密码子和随后的nonsense-mediated突变转录的RNA降解衰减控制机制。7
八国集团4染色显示广泛的淀粉样血管病3的4例(A)和广泛的淀粉样蛋白老年斑在额叶皮层(B)。经典的神经原纤维缠结是出现在海马CA1 (C [AT8污点])。在照片(D) (F)、内嗅皮层表面的皮质层的显示。多个神经元胞浆内包涵体染色p62 (D), AT8 (E)和TDP-43 (F)。
病人DR170.1 DR1092, DR1229皮质萎缩在CA1神经损失,菌丝层,和内嗅皮层DR1229也明显CA2和transentorhinal皮质。在DR73严重萎缩与神经元细胞损失出现在额叶和颞叶皮层,以及海马体和海马旁结构。
DR170.1有大量的老年斑(SP)在皮层和小脑皮质的分子层,与零星的SP中脑、脑桥网状结构。DR73,大量SP的皮层和小脑皮层在较小程度上,中脑、脑桥在场。DR1092,最大的扩散和经典SP发现扣带回,额回,颞回优越,海马体,和区域striata,而SP在小脑皮质分子层和网状结构的数量更少。DR1229有严重Aβ免疫反应性与扩散和皮层神经炎的SP,小脑、中脑、脑桥网状结构。有严重的淀粉样血管病DR73 DR1229, DR1092和(在较小程度上,但在DR170.1缺席。
τ病理学在DR170.1明显小神经原纤维缠结(非功能性测试)和神经元胞浆内包涵体(NCI)上皮质层和经典的非功能性测试的更深的皮质层。在DR1092,典型的非功能性测试也出现在更深的皮质层,而在表层,神经元像NCI内含物。零星的非功能性测试的中脑网状结构。DR73,大量的非功能性测试(和NCI-like)病理学出现在每一个皮质的一部分。经典的非功能性测试以及小NCI-like非功能性测试上皮质层也与AT8和TDP-43污点。肉瘤染色的融合是负的。适量的非功能性测试,DR1229神经炎的线程(NT),和营养不良的神经突(DN)被发现在所有检查皮质,allocortex更是如此。黑质、蓝斑核、中脑网状结构和脑桥是温和的影响。TDP-43显示偶尔NCI,更明显的表面皮质层。NCI很少发现海马齿状回的。
ABCA7p。E709fs founder mutation.
总的来说,我们发现15显然无关的广告携带p.E709fs患者。这种突变与常染色体显性遗传隔离在广告家庭DR170 (表3和图2)。7所有14运营商的p。E709fs, unrelated to DR170, shared the same disease haplotype that segregated in family DR170, indicative of a founder effect of p.E709fs in the Belgian population. All p.E709fs carriers received a probable (n = 12) or definite AD (n = 3) diagnosis, except for the 3 at-risk individuals (III-1, III-6, and III-2) of family DR170, who were diagnosed with subjective or mild cognitive impairment (MCI). All 3 presently report memory problems at age 73 (III-1), 78 (III-6), and 74 (III-2) years. For carriers III-1 and III-6, history and cognitive screening was compatible with MCI, with an onset age of 71 (III-1) and 75 (III-6) years. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) showed abnormal results within the MCI range 19–25 for III-1 (MoCA score of 21/30) and III-6 (MoCA score of 23/30), who both made mistakes on the Clock Drawing Test and the delayed recall task. Carrier III-2 scored within the normal range (MoCA score of 28/30), although she lost 2 points on the delayed recall task and made a mistake on the Clock Drawing Test, which was self-corrected. Of note, II-2 and II-4, who are obligate p.E709fs carriers based on the segregation data in family DR170, were also diagnosed with AD with an onset age of 80 (II-2) and 70 (II-4) years. Three other family members (I-1, II-6, and III-4) were diagnosed with AD, at age 80 (I-1), 78 (II-6), and 59 (III-4) years. No biosamples were available and segregation analysis was uninformative to investigate their p.E709fs carrier status. Family member III-5, in whom molecular genetic analysis confirmed the absence of p.E709fs, was diagnosed with Parkinson disease at age 75 years.
讨论
我们提供的详细的临床病理的描述病人携带一个ABCA7LOF突变。病人的临床AD诊断运营商出现强劲,因为大多数表现出一个经典广告表型符合技术调查和严格的诊断标准应用程序。9,- - - - - -,12几乎所有患者都是在专门的记忆诊所通过神经学家在认知障碍的广泛经验。此外,在所有4个运营商在进行大脑解剖,临床AD诊断神经病理证实。
然而,4例(18.2%)患者的初始鉴别诊断血管性痴呆(DR1092),额颞叶痴呆(DR400),或与路易体痴呆(DR945和DR1090)。在DR1092,尸检证实的存在SP和非功能性测试,诊断病理损伤的广告标志。在DR400,最初的鉴别诊断与额颞叶痴呆,但在进一步进展的疾病,诊断为广告,正面迹象,仍然是最有可能的。某种程度的额叶功能障碍已经知道在比利时广告人口频繁发生,高达97%的广告表现出至少一个患者额叶症状。15路易体痴呆患者DR945 DR1090,与被认为,部分原因在于视觉幻觉的存在,虽然他们没有明显呈现在临床评估。值得注意的是,最近的一项研究在比利时的MCI患者和广告发现psychosis-related症状(如错觉或幻觉)患者中40%的广告。16在病人DR1090,出现记忆问题之前也轻微的帕金森病,在疾病过程中保持稳定在一个不变的左旋多巴的剂量。达成共识诊断的广告,尽管伴随路易体病理的可能性不能被排除在外。
疾病的进展ABCA7LOF病人运营商(意味着疾病的持续时间5.7±3.0年)似乎略短而完整的比利时AD患者队列(6.9±3.9年)。然而,临床意义似乎不太可能,和正常的预期寿命和晚发型在大多数运营商可能会干扰这个观察。然而,广泛的观察发病年龄(36岁)似乎临床意义重大。在考虑潜在的发病年龄等修饰符APOE基因型和血管损伤的迹象在神经影像,我们不能对这种现象提供一个清晰的解释。这可能是由于另一个强大的修饰符或添加剂的效果与小尺度效应不同的修饰符。例如,病人DR469, 54岁早期发病,以前也显示携带2罕见突变的广告GWAS风险基因凝聚素俱乐部(p。T445年_D447del and p.A309T), though the functional and biological significance of these mutations is not fully elucidated.17这两个俱乐部和ABCA7与脂质代谢、神经炎症和淀粉样蛋白级联,并可能共享一个致病通路。需要进一步调查是否有交互或累加效应的遗传变异ABCA7和CLU,或在其他广告风险基因,疾病表型存在和影响力。
Neuropathologic发现典型的广告,表现出严重的海马和皮层的淀粉样病变。此外,3的4个病人表现出严重的淀粉样血管病虽然没有明显迹象在临死前的神经影像。在较小幅度虽然仍然severe-tau病理学在场,主要表现为非功能性测试,NT, DN,但在表面的皮质层非功能性测试和NCI小,有许多相似之处。有趣的是,这些国家倾向于costain TDP-43。还需要进一步的调查,看看这是一个真正的colocalization。值得注意的是,TDP-43免疫反应性报道发生在多达57%的患者。18
根据我们的研究,临床病理的研究ABCA7LOF突变携带者似乎符合一个经典广告表型。尽管后来发病年龄在大多数ABCA7运营商,我们观察到一个更高的家庭负荷与积极的家族历史的广告(45.5%)相比,完整的比利时AD患者群体(23%)。因此,基因诊断检测ABCA7突变可能考虑在家族性迟发性的广告分析,特别是奠基者效应的情况下,我们观察到在比利时。尽管如此,ABCA7LOF突变广告是罕见的事件与比利时广告的流行,创始人变异为0.9%,其他1.2%汇集LOF突变。因此,的数量ABCA7突变携带者在这项研究中我们描述了低和泛化的genotype-phenotype发现应避免到其他航空公司研究了。
作者的贡献
概念和设计的研究:T.V.d.B。,K.S.,C。V.B. Acquisition and analysis of data: T.V.d.B., K.S., E.C., S.E., A.S., A.D.R., C.V.C., S.V., M.V.d.B., A.L., K.P., M.M., M.V., R.V., J.-J.M., P.P.D.D., P.C., C.V.B., and the members of the BELNEU consortium. Drafting of the manuscript: T.V.d.B., K.S., C.V.B.
研究资金
研究赞助商没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释,或写报告的。这项研究的部分资金由欧盟第七框架计划的研究,技术开发,和示范305299根据授权协议(AgedBrainSYSBIO),比利时科技政策办公室大学间的吸引力波兰人计划,阿尔茨海默症研究基金会(SAO-FRA),佛兰德李立伟主持弗兰德斯脉冲程序痴呆研究网络(VIND),佛兰德李立伟主持Methusalem卓越计划,研究基金会的弗兰德斯(FWO),该机构为创新科技弗兰德斯(IWT)和安特卫普大学的研究基金。提供高级临床研究员FWO授权a Sieben和IWT大肠Cuyvers博士奖学金。文章加工费由弗拉芒政府支付:弗兰德斯脉冲程序痴呆研究网络(VIND)。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢这项研究的参与者的合作;基因组的人事服务设施和诊断服务设施在安特卫普VIB分子遗传学和生物研究所Bunge出生;和j·高堡博士和临床人员不同的神经中心,是比利时神经学的一部分(BELNEU)财团导致采样和临床诊断的参与者在这个研究。首页
脚注
Coinvestigators上市首页®网站首页Neurology.org。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。文章加工费由弗拉芒政府支付:弗兰德斯脉冲程序痴呆研究网络(VIND)。
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- 收到了2015年10月11日。
- 接受的最终形式2016年1月12日。
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