文摘
客观的确定相关的临床表型β-amyloid宠物和多巴胺转运体成像(123年I-FP-CIT SPECT)发现轻度认知障碍(MCI)和路易体痴呆的临床特征与核心(下文;MCI-LB)。
方法MCI患者至少有1下文的核心临床特征(n = 34)分为β-amyloid +或−和123年I-FP-CIT SPECT D +和D−团体基于先前建立异常减少点与匹兹堡化合物B +宠物标准摄入值比率(加以SUVR)≥1.48和D +硬膜z分数与DaTQUANT <−0.82123年I-FP-CIT SPECT。个别患者MCI-LB掉进1的4组:+ D +, + D−−D +,或者−−D。对数转换加以SUVR和硬膜z分数还进行了对病人的特点。
结果−D +生物标志物概要文件是最常见(38.2%),其次是+ D +(26.5%)和D−−(26.5%)。最常见的是+ D -生物标志物概要(8.8%)。+组老,有一个更高的频率APOE细微精神状态检查ε4运营商,一个较低的分数比−组。D +组更可能可能REM睡眠行为障碍。低壳DaTQUANTz低分数和加以SUVRs高出独立与统一帕金森病评定Scale-III分数。
结论大多数患者MCI-LB特点是低β-amyloid沉积和多巴胺能减少活动。β-Amyloid宠物和123年I-FP-CIT SPECT互补在MCI-LB患者临床表型特征。
术语表
- 自抗扰控制器=
- 阿尔茨海默病研究中心;
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- 路易体痴呆与;
- 磅=
- 路易小体;
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- 梅奥诊所成人寿命模板;
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- 患者的=
- 细微精神状态检查;
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- 匹兹堡化合物B;
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- REM睡眠行为障碍;
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- 标准摄入值比;
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- 统一帕金森病评定量表;
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- 体积感兴趣的
轻度认知障碍(MCI)≥1核心特性与路易体痴呆(下文)代表一个过渡阶段,可能存在年前诊断临床疑似路易体痴呆的发生,最近,这是制定的关键前驱的下文表型与路易体(磅)(MCI)。1成像生物标志物的使用促进了下文的早期检测,2MCI-LB阶段和识别的患者提供早期干预的机会。除了α-synuclein病理学的沉积构成磅疾病,许多患者有不同程度的β-amyloid病理学,这可能表现为协同作用引起下文的发病机制。3,- - - - - -,5然而,是否共存Lewy-related病理学和β-amyloid病理影响下文的前驱期的临床表现是目前未知。
高架β-amyloid负担匹兹堡化合物B(加以宠物6在超过一半的患者下文7并已在下文与更大的认知障碍。8临死前的的定量分析123年I-FP-CIT SPECT显示良好的患者和那些没有autopsy-confirmed磅疾病之间的歧视,支持的效用123年I-FP-CIT SPECT作为底层的生物标志物Lewy-related MCI-LB病理学。9 - 12
我们的目标是确定β-amyloid宠物和相关的临床表型123年I-FP-CIT患者SPECT MCI-LB那些在更高的风险发展为可能的下文。我们假设2敏感的成像方式,不同的病理过程与下文将提供相关补充信息MCI-LB患者临床表型特征。
方法
参与者
当前研究包括患者MCI-LB (n = 34)至少有1下文的核心特征(即。,parkinsonism, fluctuations, visual hallucinations, or REM sleep behavior disorder [RBD]) who were enrolled in the Mayo Clinic Alzheimer's Disease Research Center (ADRC) between January 2012 and January 2020. Diagnosis of MCI was made according to the published criteria.1评估包括信息由神经学家通过临床访谈,神经系统检查,神经心理学的评估。细微精神状态检查(MMSE)和临床痴呆评定笔盒是用来确定认知和疾病严重程度。评估下文的临床特征是详细的ADRC的军团在以前的报告。13,14简而言之,帕金森症的存在是基于2的4项基本特性(震颤、僵直、运动徐缓,姿势不稳定),和严重程度的量化统一帕金森病评定量表第三部分(UPDRS-III)。15的历史可能RBD是基于国际睡眠Disorders-II分类诊断标准。16视觉幻觉的特征被完全成形,而不是局限于单个事件或与之相关的另一个医学问题,先进的痴呆,或治疗。波动的存在是基于4-item梅奥的波动规模的3或4。17
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是由梅奥诊所的机构审查委员会批准。知情同意是获得所有的参与者和/或其代理人参与这项研究。
核磁共振和β-Amyloid宠物收购
在3 t MRI检查,一个三维高分辨率磁化准备快速梯度回波采集与≈1毫米立方决议获得解剖分类和标签。β-Amyloid宠物与加以执行6在PET / CT扫描三维模式。加以扫描由四个5分钟从40到60分钟后获得的动态帧注入576年平均兆贝可(范围448 - 673兆贝可)。
β-Amyloid宠物图像分析
β-Amyloid PET图像进行了分析与我们内部完全自动化的图像处理管道18从自动标注图像体素值提取感兴趣的区域传播从MRI模板(梅奥诊所成人寿命模板[MCALT])使用SPM12和先进的标准化工具(蚂蚁)。区域皮质吸收加以确定MCALT_ADIR122地图集。全球皮质加以保留标准摄入值比率(SUVR)计算从前额,前额、颞叶、顶叶、前扣带,和后扣带/楔前叶感兴趣的区域使用灰色+白色磨压归一化到小脑小腿,正如前面报道。19
多巴胺转运体成像收购
一个123年I-FP-CIT SPECT (DaTscan,通用电气医疗集团,芝加哥,IL)是根据每个参与者以前公布的协议执行。12总之,注射前至少1小时123年I-ioflupane, 100毫克Lugol解决方案,然后推荐123年I-ioflupane剂量的111年到1188金宝慱官网下载85年兆贝可(3 - 5 mCi)缓慢静脉注射接种。SPECT成像发生3到6小时后注射。通用电气D670 / D630 SPECT具有超高分辨率的系统风扇光束准直仪和159 keV 20%的能量设置窗口是用于所有的病人。数据重构与有序子集期望最大化方法;巴特沃斯滤波器的平面图像预滤器(10,截止0.6周期/厘米);和没有使用衰减校正。12投影图像被用于定量分析。
123年I-FP-CIT-SPECT分析
纹状体吸收的半定量的计算由DaTQUANT软件(通用电气医疗集团)。感兴趣的卷(看到)DaTQUANT固定大小的半自动地放置在左、右壳核和尾状核transaxial切片显示最强烈的示踪剂吸收。另一个VOI是放置在枕叶皮层代表背景。软件自动放置同样的看到相邻的前和后片,这样数据从3连续切片。然后,左和右striatum-to-background比和z分数尾状核,纹状体是自动计算的。
我们计算最低DaTQUANTz分数从硬膜(左侧或右侧)显示最好的歧视autopsy-confirmed磅疾病患者和那些没有磅之间疾病基于之前的研究12进行统计分析。
异常的定义
异常β-amyloid宠物被定义为加以SUVR≥1.48,之前的描述。20.最低DaTQUANT异常z分数在核被定义为<−0.82,验证在autopsy-confirmed磅疾病。12参与者被分配给一个A和D生物标志物组与D−−表示低加以SUVR和高硬膜123年I-FP-CIT SPECT吸收,+ D−表示高加以SUVR和高硬膜123年I-FP-CIT SPECT吸收,−D +表示低加以SUVR和低硬膜123年I-FP-CIT SPECT吸收,+ D +表示高加以SUVR和低硬膜123年I-FP-CIT SPECT吸收。
统计分析
我们报告人口和临床特点和使用手段和D组SDs连续变量,与计数和百分比用于分类变量。一个组进行比较t测试连续变量或一个χ2测试分类变量随着年龄适当的调整。调查β-amyloid和孤立和协同的贡献123年I-FP-CIT SPECT生物标志物的人口统计学和临床表型MCI-LB,我们使用连续A和D作为预测因子建模方法的拟合,D, D×交互在线性回归或逻辑回归模型同时调整了年龄。由于偏态,加以SUVR日志转换为连续测量。此外,我们比较了MCI-LB患者组之间的差异与1,2,或≥3下文使用测试的核心临床特征线性回归的趋势。的值p< 0.05(2跟踪)被认为是重要的在所有这些分析。
数据可用性
匿名数据共享的要求一个合格的调查员按照梅奥自抗扰控制器数据共享协议。
结果
参与者的特征
患者的人口统计学和临床特点MCI-LB和孤立的影响+和D +生物标记中演示了表1。大多数患者MCI-LB在这项研究是男性(n = 30, 88.2%)。均(SD) MMSE评分是27.6(1.7),和均值(SD)临床痴呆评定分数和盒子是1.7(0.8),符合MCI病人状态的研究。MCI-LB样本,RBD是最常见的核心下文特性(94.1%),其次是帕金森症(70.6%)和波动(41.2%),与视觉幻觉最少的共同核心下文特性(14.7%)。在许多核心下文特性方面,20.6%的患者MCI-LB面对1核心下文特性,约有一半(47.1%)出现2下文的核心特征,和32.4%≥3核心下文特性。
积极的β-Amyloid宠物
在这个MCI-LB样本,更多的病人被归类为−(n = 22日64.7%)比A + (n = 12, 35.3%),如图所示表1。+状态强烈调制APOEε4状态(p< 0.001)和年龄(p= 0.014),+个人MMSE得分较低(p比−组= 0.046)。
积极的123年I-FP-CIT SPECT
在我们MCI-LB样本,更多的患者分为D + (n = 22日64.7%)比D−(n = 12, 35.3%)。D + UPDRS-III得分较高的子群(p= 0.019)和更有可能RBD (p(= 0.048),也不太可能有波动p比D = 0.026)−组。RBD的差异D +和D−组之间没有显著的年龄调整后(p= 1.00),年龄调整后,波动依然显著的差异(p= 0.046)。
β-amyloid宠物和分布123年I-FP-CIT SPECT积极性
一分为二的β-amyloid宠物分布123年I-FP-CIT SPECT与单个数据点所示图1。−D +集团是最大的,占38.2%的患者MCI-LB (n = 13),后跟一个+ D + (n = 9)和D−−(n = 9),每一种都包括MCI-LB患者患者的26.5%。+ D−是最小的团体,其中包括8.8%的患者MCI-LB (n = 3)。β-amyloid宠物的形象和代表123年I-FP-CIT SPECT的4 A和D组所示图2。
散点图显示分布的轻度认知障碍患者路易小体(MCI-LB)象限的全球皮质匹兹堡化合物B(加以标准化率(SUVR)和壳核DaTQUANT吸收值z分数用彩色的点。参考线是1.48全球皮质加以SUVR和壳核DaTQUANT−0.82z分数。MCI-LB患者加以SUVR≥1.48确定异常β-amyloid宠物(+)。患者与壳核DaTQUANT MCI-LBz分数<−0.82确定异常123年I-FP-CIT SPECT (D +)。−−D =正常β-amyloid宠物和正常123年I-FP-CIT SPECT在灰色;+ D−=异常β-amyloid宠物但正常123年I-FP-CIT SPECT在蓝色;−D + =正常β-amyloid宠物但异常123年橙色,I-FP-CIT SPECT和+ D + =异常β-amyloid宠物和异常123年I-FP-CIT SPECT在绿色。
协会MCI-LB人口特点和临床特征
没有明显的A和D之间的相互作用与人口相关或临床变量。表2显示了β-amyloid宠物和协会123年I-FP-CIT SPECT生物标志物与患者的人口学特征和临床特点MCI-LB模型中没有交互。年龄和APOEε4状态相关的日志全球皮质加以SUVRs与壳核DaTQUANT但不是z分数。当临床特征进行检测时,发现高UPDRS-III分数降低核DaTQUANTz分数(p< 0.001)和较低的全球皮质的日志加以SUVRs (p= 0.037)(图3)。没有其他这些成像变量之间的关联和临床特征。
β-Amyloid宠物和123年i-fp-cit SPECT积极性和核心下文临床特征的数量
D + 57.1%的速度MCI-LB患者1核心特性,75%在MCI-LB 2核心功能,54.5%在MCI-LB 3或4核心特性。+ 57.1%的速度在MCI-LB 1核心特性,25%在MCI-LB 2核心功能,36.4%在MCI-LB 3或4核心特性。在全球皮质观察没有区别加以SUVRs或壳核DaTQUANTz分数在MCI-LB患者和核心下文的数量特性(图4)。
讨论
在这项研究中,使用β-amyloid宠物123年在MCI-LB I-FP-CIT SPECT生物标志物,我们证实了存在,在一些β-amyloid病理学和Lewy-related病理学的共存。最常见的生物标志物概要−D +,最常见的是+ D−。大约四分之一的患者MCI-LB都+和D +。而一个+与年龄有关,APOEε4和MMSE分数低,D +与最常见的核心临床特征下文(RBD、波动和帕金森症)。此外,低加以SUVR和更低的壳核DaTQUANTz分数高出加法与UPDRS-III分数。
与之前的一项研究中,21有更多比D D + (64.7%)−MCI-LB患者。我们的研究结果也符合报告的高敏感性和特异性123年I-FP-CIT SPECT在区分可能下文和其它痴呆,9以及高特异性但相对较低的灵敏度在区分MCI-LB和MCI阿尔茨海默病(AD)。21减少了纹状体123年I-FP-CIT SPECT吸收降低多巴胺活动由于磅黑变性疾病。22−D +是最常见的配置文件与MCI-LB这群人,它可能代表纯Lewy-related病理学21,23在前驱期,而+ D +,这是观察到与MCI-LB略多于四分之一的人,代表磅共存疾病和β-amyloid病理学。我们的数据表明,纹状体减少123年I-FP-CIT SPECT吸收β-amyloid水平较低是最常见的在这群MCI-LB观察。
在当前的研究中,大多数患者MCI-LB是−(64.7%),而速度+ 35.3%。β-amyloid的积极性MCI-LB相对低于报告的比例可能下文,高达60%的先前的研究。7,14,24,25这种差异可能是由于大脑的不同阶段β-amyloid积累随着时间的推移,患者可能的下文。我们之前的研究加以纵向β-amyloid积累的宠物展示了轨迹的变化加以SUVR轻度患者可能的下文。26的轨迹β-amyloid堆积陡在早期阶段,其次是较慢的积累阶段。因此,我们预计,许多患者−MCI-LB将成为+短期内也许是他们进步可能下文,这需要在以后的研究调查。此外,加以淀粉PET示踪剂,将绑定到β-pleated一张β-amyloid蛋白存在于神经炎的斑块和皮层灰质弥漫性斑块和血管壁。27,- - - - - -,29日然而,在autopsy-confirmed患者可能下文,加以SUVR主要是与弥漫性斑块的严重程度有关30.丰富的磅疾病患者。31日我们的数据证实,β-amyloid沉积在MCI-LB约有三分之一的患者已经存在,低频率的观测可能下文患者持续积累β-amyloid随着疾病的进展。26
正如预期的那样,我们发现9 12 +个人MCI-LB也D + (+ D +),表明混合β-amyloid病理学和病理LB-related占大多数+ MCI-LB患者,单独和一个+是罕见的。β-amyloid和α-synuclein病理调查之间的关系在尸检和体外研究中,32,33建议β-amyloid和α-synuclein有能力相互促进的聚合吗33,34并协同毒性细胞和转基因小鼠。34,35然而,β-amyloid宠物123年I-FP-CIT SPECT生物标志物概要记录在下文患者相对比较少。36我们发现MCI-LB + D +频率的一半(26.5%)的频率从最近的一份报告(55.6%)18磅内疾病的患者光谱(下文,帕金森病和帕金森病痴呆)。36而生物标志物积极性似乎增加与MCI痴呆疾病严重程度增加,患者更核心的功能没有大的生物标记异常。因此,核心临床特征和成像生物标记的数量都是独立的。因此,当前研究标准前驱的下文亦认为MCI和1下文核心临床特征和生物标志物积极性(例如,123年I-FP-CIT SPECT)足以代表可能的前驱的下文,强调临床评估的诊断信息的互补作用和生物标志物在predementia阶段。
我们注意到患者的一个子集MCI-LB有−−D (n = 9)和另一个子集有+ D + (n = 9)生物标志物概要文件。这提供了成像的证据病理的异质性,可以发生在下文。目前尚不清楚−−D代表一群没有磅疾病,MCI-LB的非常早期的阶段,或下文的子群不患帕金森症。23在一个纵向123年I-FP-CIT SPECT的研究中,最初的负面123年I-FP-CIT SPECT成为积极的1.5年5 7患者可能的下文。37此外,我们注意1 MCI-LB患者一个D−−概要文件有一个边缘加以SUVR(全球皮质加以SUVR 1.48)。患者的加以SUVR下文亦被认为是稀疏的标志或中度神经炎的斑块和低或中间AD病理的可能性。14,36综上所述,尽管全球皮质加以SUVR和123年I-FP-CIT SPECT吸收被归类为积极或消极的诊断的实用性在这项研究中,重要的是要注意,β-amyloid和α-synuclein连续MCI-LB患者病理过程,所以是加以SUVR和123年I-FP-CIT SPECT吸收。
MCI-LB患者和一个+ D−概要文件由最小的组织在我们的研究中。只有3例+孤独,和所有APOEε4运营商和> 76岁。上面都加以SUVR > 2.0,强烈的积极性阈值(1.48),这表明他们+状态并不是由于任何构件(如从不相干的白质血流成河的绑定,可以产生略超阈值的SUVR值。30.一个病人只有可能RBD, 1只有轻微的震颤麻痹,1可能RBD和帕金森症。在这些患者中,有可能β-amyloid病理学早些时候出现LB-related进化的病理过程和广告病理学是MCI的潜在病因,可能伴有LB-related病理学处于初期阶段。而我们使用切割点123年I-FP-CIT SPECT在一个验证autopsy-confirmed磅疾病,有可能是黑磅负担太低在这些+ D−MCI-LB患者检测到的123年I-FP-CIT SPECT。纵向评估这些患者可能澄清可能存在早期磅病理学。
我们的数据没有显示,加以宠物和证据123年I-FP-CIT SPECT相互关联建模时这些生物标志物与认知能力或核心下文的临床特征。我们发现+与恶化与患者的认知障碍测量。β-amyloid协会和MMSE评分是一个频繁的发现可能的下文38和MCI,39尽管没有关系的报告。14,40,41此外,β-amyloid生物标志物的CSF据报道与下文患者更糟的结果有关。41此外,β-amyloid共存的生物标记表示一个贫穷的下文,患者对治疗的反应42表明β-amyloid生物标志物可能在下文援助在预测预后。与下文的前期研究结果一致,43,44D +与MCI-LB患者的帕金森症的严重程度。我们发现D + MCI-LB患者有较高的频率可能RBD,但结果并不显著的年龄调整后,这表明可能RBD的高频率可能与患者的相对年龄MIC-LB D +。一个违反直觉的发现是,波动不太常见的相比,D + D−病人。这个发现在一个更大的样品需要进一步调查。
正如所料,降低核z分数与更高的UPDRS-III分数有关,表明黑多巴胺赤字直接与糟糕的运动障碍有关。相反,大β-amyloid沉积与减少运动损伤,可能由于低水平的黑磅病理患者高β-amyloid他们通过MCI过渡。换句话说,我们观察到的这种关联可能是依赖幸存者偏差,可能导致那些大量的β-amyloid和运动障碍由于磅过渡到老年痴呆症,而不是成为MCI。然而,我们没有发现全球加以SUVRs和硬膜z分数在他们的互动与UPDRS-III分数;因此,这些生物标记物之间的关系的广告和LB-related病理学与运动障碍是最好的形容为添加剂。
我们的研究表明β-amyloid和的频率123年I-FP-CIT SPECT生物标志物积极性和几个关联特性的生物标志物前驱的下文。潜在的局限性研究是一个相对比较小的样本大小。正如预期的那样,大多数患者在我们的研究中是男性;因此,研究生物的权力与MCI-LB有限的女性。尽管如此,大多数女性患者MCI-LB + D +配置文件,这是符合先前LB-related病理学发现,女性更喜欢混合LB和AD-related病理学。30.此外,我们使用的截止值A和D生物标记被患者尸检之前验证可能的下文。磅病理可能过于温和的前驱期相比,发现老年痴呆阶段;因此,我们可能已经标记水平较低的磅病理学D−MCI-LB队列。横截面数据和不能提供信息的时间演化生物标志物或因果MCI-LB患者。此外,其他成像等生物标志物海马体积与MCI-LB患者临床特征相关。而保护海马体积MCI患者可能发展为下文的预测与广告,45MCI患者海马卷保存那些进展可能下文还存活更长时间。46进一步的调查在一个更大的群体和一个纵向设计调查多个成像生物标记的发展轨迹与疾病进展的非常早期的阶段明显痴呆阶段患者的下文。
MCI患者有下文的核心临床特征成像生物标志物异常与临床表型相关。123年I-FP-CIT SPECT生物标志物积极性与下文的核心临床特征,表明123年I-FP-CIT SPECT生物标志物是一个强有力的预测下文的前驱期。协会+较差的认知功能表明,针对β-amyloid沉积在下文的前驱期的一个子集A +的病人可能是一个潜在的战略进展放缓前驱的下文公开的下文。
研究资金
这项工作是由美国国立卫生研究院拨款U01 NS100620, P50 AG016574,和e AG) 062677;基础科琳博士Schulerand;Mangurian路易体研究基金会;埃尔希和马文Dekelboum家庭基金会;罗伯特·h·史密斯和克拉丽斯和阿比盖尔范布伦阿尔茨海默氏症研究项目;小家族基金会;和小黑裙功能基因组学计划。
信息披露
陈竺报告没有披露相关的手稿。劳博士对拜耳先灵葆雅制药咨询,Piramal生命科学、和默克研究和接收研究通用电气医疗集团的支持,西门子分子成像,AVID Radiopharmaceuticals,美国国立卫生研究院(国家老龄问题研究所,国家癌症研究所)。Boeve博士担任研究员临床试验由生原体Alector, EIP制药。他收到版税的出版物痴呆的行为神经学首页(剑桥医学,2009,2017)。他的科学顾问委员会τ财团。他收到了来自美国国立卫生研究院的研究支持,梅奥诊所多萝西和哈利Mangurian Jr。路易体痴呆程序,小家族基金会,特纳家庭基金会。S.A. Przybelski报告没有披露相关的手稿。博士Miyagawa接收神经学研究日本社会的支持,SENSHIN医学研究基金会,和三越健康和福利基金会。首页马丁Senjem报告没有披露相关的手稿。杰克博士为礼来公司是一个独立的和数据监测委员会罗氏公司,但是他没有收到个人赔偿任何商业实体。他收到了来自美国国立卫生研究院的研究支持。T.G. Lesnick报告没有披露相关的手稿。W.K.克雷默接收来自阿斯利康研究经费,生原体,罗氏,国防部和国家卫生研究院。 Dr. Fields receives research support from NIH. Dr. Min, Dr. Schwarz, and J.L. Gunter report no disclosures relevant to the manuscript. Dr. J. Graff-Radford receives research support from NIH. Dr. Savica reports no disclosures relevant to the manuscript. Dr. Knopman serves on the Data Safety Monitoring Board of the Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit (DIAN-TU) study; is a site principal investigator for clinical trials sponsored by Biogen, Lilly, and the University of Southern California; and is funded by NIH. Dr. Jones reports no disclosures relevant to the manuscript. Dr. Ferman receives funding from the Mangurian Foundation for Lewy Body Research and NIH. Dr. N. Graff-Radford receives royalties from UpToDate and has participated in multicenter therapy studies by sponsored by Biogen, TauRx, AbbVie, Novartis, and Lilly. He receives research support from NIH. Dr. Petersen serves on scientific advisory boards for Elan Pharmaceuticals, Wyeth Pharmaceuticals, and GE Healthcare and receives royalties from publishing轻度认知障碍(牛津大学出版社,2003年)。他也收到来自国家卫生研究院的研究支持。Kantarci博士是数据安全监测委员会武田全球研发中心,公司和数据监测委员会辉瑞和詹森免疫治疗老年痴呆症。她收到研究Avid Radiopharmaceuticals和礼来公司的支持。她是由阿尔茨海默氏症的药物发现基金会和美国国家卫生研究院资助的。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人和告密者参与的详细的年度评估和参与本研究。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由梅奥诊所。
- 收到了2020年7月15日。
- 接受的最终形式2020年10月26日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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