第一节
36-week, 5-day-old男孩通过简单的阴道分娩健康出生,36岁的G7P4母亲。他的复苏包括触觉温暖,干燥和刺激,和他的阿普加分数在1 - 5分钟,8和9。他小胎龄和出生体重2100 g(0.16百分比)。他的课程是不起眼的正常行为和母乳喂养大约40小时的生活。
第二天的生活,他成为敏锐的心搏徐缓的60年代,窒息,然后无脉性。复苏与胸外按压进行60分钟,除颤器冲击,肾上腺素和管理。著名的实验室测试结果包括钾水平的6.8更易/ L,白细胞计数19.7×109/ L, INR的2.6,5.2更易的乳酸/ L和葡萄糖水平的9 mg / dL。葡萄糖的复苏和管理丸成功之后,他的血糖水平提高到245 mg / dL但是又迅速下降到75 mg / dL。他开始在连续的葡萄糖输液,他随后葡萄糖水平正常化。
病人插管和运输到我们机构的重症监护托儿所进行进一步的评估。神经考试录取,而接收0.01毫克/公斤/小时吗啡,明显的嗜睡,缺席的行为反应,分散张力减退,缺乏自发运动,轻微的刺激反应性的动作,在他的上肢反射亢进,弱吸和拥抱反射。
第二节
我们的鉴别诊断包括感染、心脏、神经和代谢原因突然新生儿呼吸困难。
从感染的角度看,他依然无热的,白细胞计数峰值为21.5×109/ L,血培养结果为阴性。腰椎穿刺是延迟低怀疑脑膜炎。
心脏检查包括ecg显示正常窦性心律。超声心动图显示正常心脏解剖与可能的心室中隔缺损和高架右心室压力。肌钙蛋白升高在0.13μg / L, b型利钠肽升高1840 pg / mL。在一起,这些数据支持心肌病但心肌病的主要原因,心脏骤停或次要的结果,还不清楚。
的神经,他的脑电图显示非特异性发现轻微过度的不连续和中等电压衰减(图1中,A和B),归一化超过24小时(eFigure 1 a和B可以从森林女神:doi.org/10.7272/Q6JQ0Z8F);没有痫性放电或癫痫发作。在第五天,他脑病改善和他只有轻微的张力减退。脑部核磁共振光谱进行一天6是不起眼的(图1中,氟),没有缺氧缺血性脑损伤的证据。
(一)Amplitude-integrated脑电图显示一个不连续的背景与减毒电压但没有发作。(B)完整的双相蒙太奇脑电图显示不连续interburst间隔约为8秒,但没有痫性放电或癫痫发作。脑电图进行,病人接受0.01毫克/公斤/小时吗啡。(氟)轴向部分从病人的脑部MRI显示正常的ADC图(C)没有急性损伤的证据,一个正常的t1加权序列(D)没有损伤或结构畸形的证据,和正常susceptibility-weighted序列(E)没有证据表明颅内出血。先生(F)病人的基底神经节的光谱采样显示没有异常的峰值显示急性损伤或代谢紊乱。(G)原理图展示的序列变异与野生型相比我们的病人和共识序列拼接网站。152 + 5 G >的一个变种是包含在5′拼接网站共有序列编码在核苷酸5 G→A颠换从插入开始网站(大胆的红色字体)。野生型序列是最常见的等位基因在健康人群中找到。规范的共识序列是一个强大的变异序列MAG | GURAGU, M是腺嘌呤、胞嘧啶和R是一个嘌呤。(H)汇总数据的计算机模型用来预测病人的接头强度的网站:MaxEntScan使用最大熵原理来分接头的强度。 HBond calculates the number of hydrogen bonds formed between the splice site and the U1 snRNA. NNSplice is a neural network trained on established consensus splice sites. In all cases, a higher score indicates a stronger potential splice site, and in all cases, the patient's genetic variant scored substantially lower than the wild-type or consensus sequences. These models have been previously validated as robust predictors of cryptic splicing12并免费提供给公众。
病人的胎龄小,严重的低血糖,心肌病,和突然呼吸困难在一个健康的婴儿使我们考虑作为一个统一的诊断代谢紊乱;然而,最初的代谢研究都是模糊的。他的肝脏功能测试和氨是正常的,和他的高发髻31 5.2 mg / dL和乳酸更易/ L的结果更有可能他的急性心脏骤停。因此,更有针对性的代谢测试是必要的。
第三节
病人迅速改善,这证明了他24小时的随访检查,脑电图和脑MRI。综上所述,这些数据表明,他并没有遭受明显的脑灌注不足,暗示他可能不是无脉性全部60分钟的代码。
进一步扩大他的代谢评估、筛选研究被命令。血浆氨基酸分析是不起眼的,但是他的尿有机酸分析确定了乳酸升高和中期和长链脂肪酸。等离子acylcarnitine概要和加州新生儿屏幕显示海拔多个长链acylcarnitine物种,包括巨大的海拔C16和C18:1 acylcarnitines。这种模式的特点是2长链脂肪酸氧化disorders-carnitine palmitoyltransferase 2 (CPT2)缺乏症和carnitine-acylcarnitine移位酶(CACT作业者)不足,不能杰出的生化反应。基因的确认,一个InVitae脂肪酸氧化缺陷面板发送,确定2基因变异:(1)杂合性的c。625 g > A (p.Gly209Ser)阿德莱德大学,这是一个良性的和常见的变体,1,2和(2)c的纯合性。152 + 5 g > (intronic)CPT2,这是一个变体推定为不确定的意义和致病性(图1 g)。
由于强大的临床、生化和遗传CPT2缺陷的证据,婴儿开始长链fat-restricted饮食,补充levocarnitine和碳链甘油三酸酯(MCT)石油,和开始triheptanoin新fda批准的碳链甘油三酸酯。3,4
讨论
CPT2缺乏症是一种常染色体隐性障碍脂肪酸代谢的特点是复发性肌痛和肌红蛋白尿的袭击。5疾病表现为三个不同的表型:(1)轻微肌病形式开始的儿童或成人,(2)多系统严重幼稚的形式,和(3)一种致命的新生儿。5痛形式的轻微,患者可能出现在第二个或第三个十年的生活运动无力,肌痛、横纹肌溶解,后者可引起急性肾功能衰竭。5相反,致命的新生儿形式是极其罕见的,和影响个人礼物nonketotic低血糖症,肌张力减退、心肌病、心律失常、癫痫发作。6患者通常在第一个月内死亡的生活因为心肌病或hypoglycemia-associated心律失常或癫痫发作。6,7我们的病人遭受危及生命的心脏骤停,这是由于心律失常继发于严重的低血糖和血钾过高。
生化反应,CPT2不足导致组织能量通过异常失败穿梭acylcarnitines机会。肉碱飞船是一个细胞通路,提供长链脂肪酸细胞溶质的线粒体。长链脂肪酸运输acylcarnitines通过酰coa合成酶的顺序动作,肉碱palmitoyltransferase我(CPT1), carnitine-acylcarnitine移位酶(CACT作业者)。一旦进入线粒体,这些长链脂肪酸再转换成原来的acyl-CoAs肉碱palmitoyltransferase II (CPT2)提供机会的前兆。破坏这个途径导致失败的酮生成乙酰辅酶a的生产以及FADH2和NADH+氧化磷酸化所需。8
诊断,CPT2缺陷通过屏幕新生儿血液斑点或推断等离子acylcarnitine概要文件使用质谱。这个测试显示了长链的特征高度acylcarnitines,尤其是0和C18:1,伴随减少C2。5我们的病人增加了55.4倍和22.1倍0和C18:1分别降低3.5倍C2 (eTable可以从森林女神:doi.org/10.7272/Q6JQ0Z8F)。CPT2不足导致一个完全相同的acylcarnitine模式CACT作业者不足,因此,遗传分析需要区分这两种疾病。
InVitae脂肪酸氧化缺陷面板发现我们的病人的小说和以前未报告的纯合子的变体基因内区1内CPT2(图1 g)。预测我们的病人的基因剪接变体的影响,我们使用3在计算机建模算法,评估网站修改接头的强度。9,- - - - - -,11所有3模型预测弱拼接网站活动相对于野生型序列(图1 h)。这种变异的功能后果破坏原生U1 snRNP绑定到共识拼接站点,导致替代拼接的揭露网站记录的其他地区。这一过程,称为神秘的拼接导致的异常生产nonphysiologic信使rna剪接变体。12,13综上所述,这支持了这个病人的病理作用的纯合152 + 5 g >的一个变体CPT2,可能通过神秘的接头的生产站点。功能验证所需的转录和蛋白质水平来验证这个假设。
值得注意的是,只有1报告之前已经确定了一个协会之间的拼接序列变异和新生儿CPT2缺乏共识。14在这个队列,所有受影响的人复合杂合子indel突变和3′剪切位点突变。因此,我们报告一种新型CPT2缺陷由于剪切位点变异的纯合性。
不幸的是,治疗选择CPT2缺乏症仍然有限。疗法关注避免代谢代谢失调,避免长时间的禁食,限制长链脂肪酸的摄入,补充碳链脂肪酸和肉碱,并鼓励频繁富含碳水化合物的食物。2020年,美国食品药品管理局批准使用triheptanoin 7-carbon碳链甘油三酸酯,长链脂肪酸氧化障碍的治疗。Triheptanoin是独立于细胞代谢途径为长链脂肪酸氧化,和临床试验表明,治疗患者不太可能出现低血糖,心肌病,横纹肌溶解和肝肿大。2,3然而,这种药还没有在CPT2缺乏的新生儿形式进行测试。
理解的分子基础CPT2缺乏对激励未来的治疗是至关重要的发现。是有趣的推测,拼接site-mediated CPT2缺陷可以接受splice-modulating反义寡核苷酸作为已经完成在杜氏肌萎缩症、脊髓性肌萎缩症。15考虑到新生儿筛查和基因分析的使用越来越广泛,它可能确实有可能工程师针对病人的靶向治疗的早期干预这些毁灭性的代谢紊乱。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
杰弗里·b·拉斯的一员首页居民和其他部分编辑团队。没有其他财务信息披露或利益冲突的报告。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
从这种情况下数据可用性:鉴定病人信息将提供给其他医生和研究人员在请求相应的作家写的。
作者感谢安妮Mardy,医学博士,她对这个病人的评估和护理。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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