摘要
背景及目标血清抗氧化维生素和类胡萝卜素可预防年龄增长引起的神经退行性变。我们研究了这些营养生物标志物与美国中老年人发生的全因和阿尔茨海默病(AD)痴呆的关系。
方法利用第三次全国健康和营养检查调查(1988-1994)的数据，结合医疗保险和医疗补助中心的后续数据，我们测试了血清维生素A、C和E以及总和个体血清类胡萝卜素的相关性和相互作用，以及与AD和全因痴呆的相互作用。采用Cox比例风险回归模型。
结果在≤26年的随访后(平均16-17年，基线时年龄为45-90岁的7283名参与者)，血清叶黄素+玉米黄质与全因痴呆风险降低相关(65岁以上年龄组)，即使在生活方式调整模型中也是如此(每个SD:风险比[HR] 0.93, 95% CI 0.87-0.99;p= 0.037)，但与社会经济地位(SES)调整模型相比减弱(HR 0.92, 95% CI 0.86-0.93;p= 0.013)。在年龄和性别调整模型中，血清β-隐黄质(每SD增加)与全因痴呆(45+和65+)呈反比关系(HR 0.86, 95% CI 0.80-0.93;p45+ < 0.001;Hr 0.86, 95% ci 0.80-0.93;p65岁以上= 0.001)，在ses调整模型中，这种关系仍然很强(HR 0.89, 95% CI 0.82-0.96;p= 0.006 = 45+;Hr 0.88, 95% ci 0.81-0.96;p65+ = 0.007)，但在后续模型中减弱。拮抗作用表明，在较低水平的其他类胡萝卜素或抗氧化维生素中，可以观察到1类胡萝卜素的假定保护作用。
讨论全因痴呆发病与血清叶黄素+玉米黄质和β-隐黄质水平呈负相关。需要进一步的时间依赖性暴露研究和随机试验来测试饮食中补充选择性类胡萝卜素的神经保护作用。
证据分类该研究提供了II类证据，证明全因痴呆与血清叶黄素+玉米黄质和β-隐黄质水平呈负相关。
术语表
- 1995黑＝
- 健康饮食指数，1995年版；
- 广告＝
- 阿尔茨海默病；
- 身体质量指数＝
- 身体质量指数；
- CMS＝
- 医疗保险和医疗补助服务中心；
- CPT4＝
- 通用程序术语；
- DHA＝
- 二十二碳六烯酸；
- HMO＝
- 健康保养组织；
- 人力资源＝
- 风险比；
- ICD-9＝
- 《国际疾病分类》第九版；
- icd -＝
- 《国际疾病分类》第十版；
- IRB＝
- 机构检讨委员会；
- 3月＝
- 平均充足率；
- MEC＝
- 流动考试中心；
- 抗利尿＝
- 全国死亡指数；
- NH＝
- 非西班牙裔；
- NHANES III＝
- 第三次全国健康与营养调查；
- PIR＝
- 贫困收入比；
- ROS＝
- 活性氧；
- SES＝
- 社会经济地位
所有原因和亚型的痴呆症，包括阿尔茨海默病，是老年人残疾和长期住院的一个关键决定因素。1将完整的认知功能延续到老年是一项日益重要的公共卫生挑战。这样的努力将对晚年的生活质量和护理成本产生相当大的影响。因此，需要更多地关注和理解改变痴呆症风险的因素，特别是AD痴呆症。2
氧化应激在过去几十年里受到了相当大的关注，因为它可能在神经退行性过程中发挥作用，如AD，以及其他与年龄有关的影响心血管健康和某些癌症的疾病。3.氧化应激是代谢应激的一种形式，由于活性氧(ROS)的产生和对抗它的抗氧化机制之间的不平衡而出现。2大脑含有高浓度的脂质和铁含量，这可能使神经元特别容易受到这些过程的影响。4例如，暴露于ROS可以增加大脑氧化过程，这可能是由于受损的DNA修复机制随着年龄的增长而下降而成为慢性的。5
流行病学研究表明，饮食中摄入抗氧化剂(如β-胡萝卜素、维生素A、C和E)可能有助于通过减少ROS来减轻氧化性DNA损伤。6通过饮食或补充剂摄入的这些抗氧化剂，可以预防包括认知能力下降在内的神经退行性过程。7研究还揭示了一些类胡萝卜素和抗氧化剂之间潜在的协同作用。8然而，到目前为止，还没有研究调查类胡萝卜素是否与其他类胡萝卜素相互作用，以及与维生素A、C或E相互作用，是否与AD或全因痴呆的发病率有关。
在本报告中，我们使用具有全国代表性的中老年人大样本的纵向数据，采用回顾性队列设计，检查几种血清抗氧化剂与AD和全因痴呆发病率之间的调整相关性。具体来说，我们检查了血清维生素A、C和E与血清总类胡萝卜素摄入量水平与两种事件结局的关系，并测试了血清维生素A、C和E与血清总类胡萝卜素和单个类胡萝卜素(α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、叶黄素+玉米黄质、β-隐黄质和番茄红素)的相互作用，与两种事件结局的关系。还测试了单个类胡萝卜素之间的相互作用与2个感兴趣的事件结果的关系。
方法
数据库
来自第三次全国健康和营养检查调查(NHANES III)的参与者包括通过复杂的多阶段概率样本设计获得的美国平民非机构人口的代表性横断面样本。在1988年至1994年期间，参与者接受了家庭访谈和体检，包括采血。9NHANES与几个行政数据库相关联，包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)和国家死亡指数(NDI)。有关这些连接程序的详细信息载于eMethods 1 (links.lww.com/WNL/B921)．
标准方案批准、注册和患者同意
所遵循的程序符合机构或区域人体实验委员会的道德标准，并获得了疾病控制和预防中心国家卫生统计中心有关人体实验委员会的批准。机构审查委员会(IRB)从NIH内部研究计划获得了对母IRB批准的研究(即与CMS-Medicare相关的NHANES III)的当前回顾性分析的批准，伦理委员会确定不需要或放弃参与者的同意。
研究样本
样本选择准则的详情载于数字．我们定义了合格的分析样本，包括NHANES III的受访者，他们在基线(1988-1994年)时年龄为45 - 90岁(≥45岁)，其中营养生物标志物和与结果的联系是可用的，考虑到健康维护组织(HMO)的排除。在拥有完整社会人口信息的33199名年龄在1-90岁的NHANES III受访者中，基线访谈中有9787人≥45岁。在这些受访者中，我们进一步排除了2313名营养生物标志物数据缺失或极端的受访者(α-胡萝卜素≥100 μg/dL, 45+组n = 3;β-胡萝卜素≥300 μg/dL, 45+组n = 6)，得到7,474个分析样品。缺失CMS链接信息的受访者被假定在2013年底之前没有任何感兴趣的事件或在死亡后被审查。由于缺少感兴趣的协变量和缺乏CMS链接，进一步排除后，样本减少到7283个。我们纳入了一些潜在混杂因素信息缺失的观察结果，并对这些病例使用了多重归责。关键归因混杂因素的平均漏检率<10%。我们在进一步的限制性样本中对基线年龄≥65岁的受访者进行了相同的程序，以进行敏感性分析(初始样本n = 5,252，最终样本n = 3,618)。
事件全因和AD痴呆
我们使用从CMS慢性病数据仓库获得的详细信息来确定AD和全因痴呆的病例以及发病时间。诊断类别包含21种不同参考时间段的慢性疾病、合格索赔的数量和类型、排除条款以及一套ICD-9/CPT4/医疗保健通用程序编码系统代码。有关详情请参阅emethods1 (links.lww.com/WNL/B921)．我们使用研究时的年龄(以年为单位，以最近的月份为单位)作为基本时间尺度，基线年龄定义为从医学检查中心(MEC)获得的最早检查日期。对预估最早发生日期的随访时间为1999-2013年。随访时间缩短至2014年1月1日。我们使用相同的算法来估计1991-1998年期间AD/痴呆的最早诊断日期。10因此，对于大多数参与者来说，随访时间可能长达26年，根据结果的不同，平均随访时间为16-17年。
血清类胡萝卜素和抗氧化剂暴露
用等间距高效液相色谱法测定血清维生素A(视黄醇)、维生素E (α-生育酚)、视黄醇酯和类胡萝卜素水平，波长分别为300、325和450 nm。定量是通过峰高与标准溶液的比较来完成的。11血清维生素C浓度的测定采用总维生素C，充分还原的方法，采用高效液相色谱电化学检测分析。
协变量
社会人口学和社会经济地位协变量
多变量模型中添加的协变量以前被证明与结果或暴露有关，或两者都有。这些因素包括基线年龄(以年为单位)、性别、种族(非西班牙裔[NH]白人[ref]、NH黑人、墨西哥裔美国人，其他)、城乡居住、家庭规模、婚姻状况(从未结婚、已婚、离异、丧偶、其他)、贫困收入比(PIR)和完成教育年限。
生活方式和健康相关协变量
我们考虑了生活方式和健康相关的协变量，包括吸烟、饮酒、饮食、体育活动和社会支持。吸烟的定义是每天吸烟的数量以及吸烟的人年(即受访者吸烟的年数)。在MEC的一个私人房间里，经过训练的采访者对NHANES III参与者进行了一次24小时的饮食回忆。数据通过膳食数据收集系统在个人电脑上收集，这是一种自动化的交互式数据收集和编码系统。面试官精通西班牙语和英语，并有一套测量指南来帮助受访者估计食物的份量。数据收集了一周中的所有日子。NHANES III数据使用美国农业部调查营养数据库中的7位食品代码进行编码。12用NHANES III提供的数据库计算营养素摄入量。13酒精被评估为24小时饮食回忆的一部分，从中提取营养和食物组的摄入量。在这项研究中，酒精使用量以克/天为单位。使用1995年健康饮食指数(1995- hei)和平均充分率(MAR)评分评估饮食质量(eMethods 2，links.lww.com/WNL/B921)．我们使用3个调查项目对体育活动进行分类，这些调查项目评估了(1)受访者在过去一个月到过去一年的活动相对变化(0 =较少，1 =相同，2 =较多)，(2)受访者相对于同年龄男性/女性的自我报告的活动水平(0 =较少，1 =相同，2 =较多)，以及(3)受访者相对于10年前的活动水平的自我报告的活动水平(0 =较少，1 =相同，2 =较多)。有五个调查项目被用来定义社会支持，其中包括以下内容:(1)“在一个典型的星期里，你和家人、朋友或邻居通电话多少次?”(2)“你多久和朋友或亲戚聚会一次——比如一起出去或去对方家里串门?”(3)“你多久拜访一次你的其他邻居，去他们家还是你自己家?”(4)“你多久参加一次教堂或宗教仪式?”(5)“你总共参加多少次扶轮社或组织的会议?(每年)”
我们使用4种健康评估指标来定义健康结构，包括自我相关健康(优秀、非常好、良好、一般、差)、共病指数(关节炎、充血性心力衰竭、中风、哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、花粉热、白内障、甲状腺肿、甲状腺疾病、狼疮、痛风、皮肤癌、其他癌症)、身体质量指数(BMI)和适应负荷，这是使用eMethods 2中详细描述的9个生化和人体测量指标来定义的(links.lww.com/WNL/B921)．适应负荷的定义是，得分越高，健康状况越差。14
统计分析
使用Stata release 16完成分析。15除了类胡萝卜素、抗氧化剂和其他营养生物标志物外，所有协变量都进行了多次归算(5次归算，10次迭代)，假设随机缺失。对总样本的关键变量分布进行了描述，并对总合格样本(基线45年以上)的总类胡萝卜素进行了百分位数(T)分层。使用线性回归模型比较跨百分位数的连续变量的均值，首先检查跨百分位数的趋势，然后对比T2对T1和T3.对T1．使用多个线性、logistic和多项logit模型来测试类胡萝卜素织物之间的这些差异，同时调整年龄、性别、种族和PIR。测试主要假设的分析包括几个Cox比例风险回归模型，这些模型按总类胡萝卜素摄入量进行分层。16在每个模型和每个阶层中，结局包括2个事件结局中的1个(全因或AD痴呆)，随访长达26年，预测因子分别为基线测量的5个个体类胡萝卜素、总类胡萝卜素和维生素A、C和E。所有模型都考虑了入组年龄≥45岁(延迟入组)与随访结束时兴趣结果或审查结果年龄或死亡年龄之间的流逝年数。根据设计，所有参与者在基线时都无痴呆，模型包括可能混淆的基线协变量。这些协变量(列在协变量部分)包括其他抗氧化剂和总类胡萝卜素、社会人口学、生活方式和健康相关因素。建模分6步完成。在模型1中，对其他两种抗氧化剂、总类胡萝卜素和年龄进行了最小程度的调整。模型2进一步调整了性别、种族、婚姻状况、城乡居住面积和家庭规模。模型3进一步调整了PIR和受教育年限。在模型4中，对生活方式和社会支持变量进行了进一步的调整。模型5对模型4进一步调整了健康相关因素以及额外的营养生物标志物(即血清叶酸和25-羟基维生素D)。模型整体进行，并根据血清总类胡萝卜素分组进行分层。 Two-way interaction terms were added to test heterogeneity of antioxidant effects on outcomes across tertiles of total serum carotenoids in the overall unstratified model. Most of the main analyses were also conducted in the 65+ age group, as a subanalysis. Dose–response relationships were tested by including tertiles of total carotenoids as an ordinal variable. Individual carotenoids and antioxidants were examined as standardizedz对曝光进行评分，每增加1个SD解释。最后，为了测试协同作用和拮抗作用，在每种类胡萝卜素和每种抗氧化维生素之间交替添加了双向相互作用项(45年以上)，同时调整了其余因素和营养生物标志物(即完整模型)，并包括它们的主要作用。考虑到对每个结果的预期保护作用，双向相互作用被解释为协同作用(如果是消极的)和拮抗作用(如果是积极的)。将类似的方法应用于单个类胡萝卜素之间的相互作用，在45岁以上的人群中只呈现最终模型，并对所有模型中剩余的类胡萝卜素进行调整。
每个主要效应和相互作用项的I型误差分别设为0.05和0.10，17在多次测试前进行校正。应用家族级Bonferroni方法进行调整，仅考虑结果多样性。因此，我们假设每个结果都是一个独特的实质性假设。18因此，主效应的显著性水平被调整为p< 0.025 (0.05/2);双向相互作用项为0.10/2 = 0.05。19
结果
通过总类胡萝卜素纺织品研究参与者的特征
研究样本特征显示在表1及表一(links.lww.com/WNL/B921)基线血清总类胡萝卜素总量。血清总类胡萝卜素的最底层和最上层之间的所有营养生物标志物均呈线性增加(p< 0.001)，与年龄、性别、种族和PIR无关。同样，在总类胡萝卜素的最高百分位数上，男性参与者的比例(39.4% vs 52.1%)显著低于最低百分位数，同样的还有NH白人参与者的比例(80.2% vs 84.5%)、生活在农村地区的比例(48.1% vs 60.0%)、吸烟数量和吸烟年数(p< 0.001)，饮酒(p= 0.003)，自评健康状况尚可/较差的百分比(p< 0.001)，平均共病指数(p= 0.045)，平均适应负荷(p< 0.001)，平均BMI (p< 0.001)。相比之下，类胡萝卜素总量最高百分位数的人与最低百分位数的人更有可能报告比同龄人或10年前的自己更活跃(p< 0.05)，更频繁地参加教堂或俱乐部会议，与年龄、性别、种族或PIR无关。其他结果汇总在eResults 1中。
全因和AD痴呆vs个体/总类胡萝卜素和其他抗氧化剂:Cox比例风险模型
表2显示了Cox比例风险模型的结果，该模型检查了总类胡萝卜素和个体类胡萝卜素与AD和全因痴呆发病率的关系。在45+基线年龄组中，年龄和性别调整模型表明总类胡萝卜素与两项相关结果呈反比关系(每SD总类胡萝卜素，风险比[HR] 0.92, 95% CI 0.86-0.98，p全因痴呆= 0.012;Hr 0.89, 95% ci 0.80-0.98，pAD = 0.029)。然而，在对其他社会人口学和社会经济地位(SES)因素(包括教育和PIR)进行调整后，这些关联减弱了(p< 0.10)，并在进一步调整饮食质量和其他生活方式因素后变为无效(模型3)。然而，在检查单个类胡萝卜素时，叶黄素+玉米黄质血浆浓度与65+基线年龄组全因痴呆风险降低相关，即使在调整饮食质量等生活方式因素后也是如此(HR 0.93, 95% CI 0.87-0.99，p= 0.037)，尽管与模型2相比有明显的衰减(HR 0.92, 95% CI 0.86-0.93，p= 0.013)。当模型中引入适应负荷等健康相关因素时，这种关系变得不显著(HR 0.92, 95% CI 0.84-1.00，p= 0.062)。在年龄和性别调整模型中，血清β-隐黄质与全因痴呆之间也被检测到强反比关系(HR 0.86, 95% CI 0.80-0.93，p45+ < 0.001;Hr 0.86, 95% ci 0.80-0.93，p= 0.001 65+)。在其他社会人口学和SES因素调整后的模型中，这种关系仍然很强(HR 0.89, 95% CI 0.82-0.96，p= 0.006 = 45+;Hr 0.88, 95% ci 0.81-0.96，p65+ = 0.007)。然而，在进一步调整饮食质量和其他生活方式因素后，其减弱，这表明通过健康的饮食模式进行调解。在45+组中，β-隐黄质与AD发病呈反比关系，在模型2中仍有统计学意义。与叶黄素+玉米黄质和β-隐黄质不同，番茄红素和全因痴呆之间的初始反向关系被SES因素高度混淆(模型2 vs模型1)。在两个感兴趣的年龄组中，α-胡萝卜素或β-胡萝卜素与任何结果之间没有发现关联。在多项测试校正后，只有叶黄素+玉米黄质(45+和65+)和β-隐黄质(45+)模型1和模型2与全因痴呆(以及β-隐黄质，45+的AD)呈负相关，仍然具有统计学意义(p< 0.025)。
全因和AD痴呆与维生素抗氧化剂，总体和总类胡萝卜素:考克斯比例风险模型
表二(links.lww.com/WNL/B921)显示了来自45+和65+年龄组的一系列Cox比例风险模型的结果，并显示了抗氧化维生素a、C和E与全原因和AD痴呆在协变量调整水平增加时的相关性，在总人口中和在血清总类胡萝卜素中。总体而言，血清维生素C仅在年龄和性别调整模型(即模型1)中与全因痴呆事件呈负相关，在45岁以上年龄组中表现出更强的影响。在调整了其他社会人口学和社会经济地位因素的模型中，这种关联在统计上仍然显著，尽管在两个年龄组中都减弱了。在模型3中，在调整的协变量中添加了饮食质量和其他生活方式因素，与模型4一样，不再检测到维生素C与全因痴呆之间的关联。在模型3中，当检查与总类胡萝卜素的相互作用时，只有1种达到了统计显著性阈值(根据饮食和其他生活方式因素进行了调整)，这表明在较高水平的类胡萝卜素下，维生素A可能会增加老年组(65岁以上基线)的全因痴呆风险，这种关联在血清类胡萝卜素的顶部和底部之间存在显著差异。
全因和AD痴呆与个体类胡萝卜素和其他抗氧化剂之间的相互作用:Cox比例风险模型
表3在完整的模型中，展示了45岁以上受试者基线时全因和AD痴呆发病率的Cox比例风险模型的关键发现，每种类胡萝卜素和每种抗氧化维生素之间增加了双向相互作用。在这些完全调整的模型中，观察到血清维生素A和α-胡萝卜素与全因痴呆之间的拮抗相互作用(β±估计标准误差[SEE] +0.039±0.016，p= 0.017);维生素A和α-胡萝卜素对AD痴呆的影响(β±SEE +0.080±0.016，p< 0.001);维生素A、β-胡萝卜素与AD发病率(β±SEE +0.088±0.021，p< 0.001);维生素E和番茄红素与AD发病率(β±SEE +0.078±0.022，p= 0.001)。
全因和AD痴呆与个体类胡萝卜素之间的相互作用:Cox比例风险模型
表4显示了来自完整模型的研究结果，其中各个类胡萝卜素之间的相互作用与45岁以上基线年龄组的全因和AD痴呆发病率有关。只有一种相互作用被认为具有统计学意义，即番茄红素和β-胡萝卜素对AD的潜在拮抗相互作用(C1×C2: β±SE +0.057±0.028，p= 0.046)，表明较高水平的β-胡萝卜素降低了番茄红素对AD的保护性作用。显示结果的其他相关结果表2，包含在模型中的协变量的模型4在eResults 1 (links.lww.com/WNL/B921)．该研究提供了II类证据，证明全因痴呆与血清叶黄素+玉米黄质和β-隐黄质水平呈负相关。
讨论
在这项研究中，我们利用具有全国代表性的美国成年人前瞻性队列，评估了类胡萝卜素和其他抗氧化剂是否在与AD和全因痴呆的关系中起协同作用。检测到总和个体类胡萝卜素血浆浓度与两种结果呈负相关，叶黄素+玉米黄质和β-隐黄质在多次测试调整中具有统计学意义。具体而言，叶黄素+玉米黄质与降低全因痴呆(65岁以上年龄组)风险相关，即使在生活方式调整模型中也是如此(每SD, HR 0.93, 95% CI 0.87-0.99，p= 0.037)，尽管与社会人口学和SES因素调整模型相比有所减弱(HR 0.92, 95% CI 0.86-0.93，p= 0.013)。在年龄和性别调整模型中，血清β-隐黄质(每SD增加)与全因痴呆(45+和65+)之间检测到强反比关系(HR 0.86, 95% CI 0.80-0.93，p45+ < 0.001;Hr 0.86, 95% ci 0.80-0.93，p65岁以上= 0.001)，在社会人口学和SES因素调整模型中，这种关系仍然很强(HR 0.89, 95% CI 0.82-0.96，p= 0.006 = 45+;Hr 0.88, 95% ci 0.81-0.96，p65+ = 0.007)，但在后续模型中减弱。在完全调整的模型中，观察到血清维生素A和α-胡萝卜素与全因痴呆、维生素A和α-胡萝卜素、维生素E和番茄红素、维生素A和β-胡萝卜素以及番茄红素和β-胡萝卜素与AD发病率之间的拮抗相互作用。
关于饮食中抗氧化剂摄入量与痴呆症风险之间关系的研究得出了不同的结果。例如，一项研究20.报告称，中年饮食中维生素E和C的摄入量与痴呆事件之间没有关联，这一发现与其他5项关于这两种膳食抗氧化剂的队列研究一致。21,-,24另一项研究中,22然而，研究发现，类胡萝卜素，特别是β-胡萝卜素的摄入，可能对各种认知结果有有益的影响，而认知结果与其他类胡萝卜素之间的关联在其他研究中未被发现。23,-,25
最近的一项随机对照试验表明，在类胡萝卜素中，叶黄素或叶黄素+玉米黄质对老年男性和女性有有益的认知作用26这是一项大型队列研究27；最近2项随机对照试验和队列研究的荟萃分析得出结论，一般而言，类胡萝卜素，尤其是叶黄素，可能对认知有好处。28,29在第一项研究中，26在一项为期4个月的双盲干预试验中，研究人员探索了补充DHA和叶黄素对未受损老年妇女的认知益处，DHA是一种必需的ω -3脂肪酸，叶黄素对眼睛健康的影响。最值得注意的是，研究结果表明，与安慰剂组相比，联合治疗组的记忆分数和学习率显著提高(p< 0.03)。26第二项研究表明，在控制了年龄、性别、教育程度、参与认知刺激活动、APOE4状态和身体活动水平。27比较最高和最低五分位数的总类胡萝卜素(中位数摄入量:24.8，而6.7 mg/d)，多变量HR (95% CI)为0.52 (0.33,0.81)，p趋势< 0.01。叶黄素+玉米黄质也有类似的相关性，β-胡萝卜素的相关性较弱，β-隐黄质的相关性略显着。27在死亡组中，总类胡萝卜素摄入量较高的死者(最高与最低，18.2 mg/d，相比于8.2 mg/d)整体AD病理较少(b−0.10;SE 0.04;p趋势= 0.01)。27对于单个类胡萝卜素，叶黄素+玉米黄质和番茄红素与脑整体病理呈负相关，而叶黄素+玉米黄质与AD诊断评分、神经斑块严重程度、神经纤维缠结密度和严重程度呈额外的负相关。27我们的研究在老年组(65岁以上基线)血清中叶黄素+玉米黄质与AD和全因痴呆的关系中有类似的发现，并且有一些额外的证据表明β-隐黄质具有保护作用。然而，最近一项针对3000名年龄相关性黄斑变性患者的随机对照试验(AREDS2研究)显示，补充omega-3脂肪酸和叶黄素/玉米黄质对认知功能没有显著影响。30.
抗氧化维生素的血清浓度可能是氧化应激状态的一个更好的生物标志物，无论是来自饮食摄入还是补充。最近的几项队列研究31,-,33报告血清维生素E水平与认知障碍和障碍呈反比关系。在其中一项研究中，研究人员观察到血液生育酚亚型与认知障碍之间存在u型关联。32此外，许多其他研究报告了血清类胡萝卜素与认知障碍之间的保护性联系，34,-,42包括最近在我们同一队列中进行的一项研究，该研究发现血浆叶黄素+玉米黄质、番茄红素与AD死亡率之间存在类似的潜在保护关联。42综上所述，先前的文献表明，类胡萝卜素和血清抗氧化维生素都倾向于对各种不良认知结果具有保护作用，包括偶发AD和全因痴呆。然而，最近只有一项研究调查了这些生物活性微量营养素与认知能力或中年衰退之间的相互作用。43研究结果表明，除其他外，维生素E和总类胡萝卜素之间存在协同相互作用，特别是番茄红素，在较高的类胡萝卜素水平下，维生素E与语言记忆测试的基线表现直接相关，在视觉记忆衰退方面，维生素a和一些类胡萝卜素之间存在拮抗相互作用。43我们目前的研究没有发现维生素E对全因或AD痴呆发病率的任何协同作用或潜在的保护作用。相比之下，维生素E和番茄红素在我们的研究中表现出与AD发病率相关的拮抗相互作用，这表明类胡萝卜素和抗氧化维生素之间的相互作用随着时间的推移呈现不同的模式。一项对来自乔治亚州百岁老人研究的47名百岁老人额叶和颞叶皮层的脑组织进行的研究表明，主要由类胡萝卜素浓度解释的大脑营养模式与没有痴呆症的参与者的认知功能相关，加强了我们检测到的关联的生物学合理性。44其他相关的生物学机制在e讨论1中总结(links.lww.com/WNL/B921)．
我们的研究有显著的优势。首先，我们使用了一项具有全国代表性的研究，该研究充分支持了我们的分析，以检测抗氧化状态的各种营养生物标志物与两种关键认知障碍结果(即全因和AD痴呆)之间的相互作用。我们使用了具有全国代表性的样本，并结合了行政联系，使我们能够将详细的人口统计和行为健康信息与医疗记录结合起来。在以前的工作中，研究通常仅依赖于医疗索赔信息，其中不一定包含人口统计和行为健康信息。45其次，采用先进的统计技术，如多重Cox比例风险模型和多个估算协变量，从而减少选择偏差，并在具有完整暴露和结果数据的合格样本中保留统计力。第三，这项研究是为数不多的检测抗氧化状态的血清营养生物标志物的研究之一，而不是饮食摄入量，后者以仅反映短期暴露而闻名，并且有相当大的测量误差。第四，我们的分析在中老年人中进行，并在老年人(65岁以上)中进行了亚分析，以确定暴露年龄对结果的影响。
我们的研究也有局限性。首先，就结果而言，较早诊断的人可能整体健康状况较差，或比较晚诊断的人更容易获得医疗保健。此外，痴呆或认知障碍病例的基线排除是基于家庭筛查46而不是一套正式的认知能力测试然而，绝大多数痴呆病例是在至少10年的随访后被诊断出来的，因此减少了反向因果关系的可能性。其次，尽管营养生物标记物比饮食摄入有所改善，但它们与关键结果的关联可能会被其他生物标记物所混淆。此外，尽管存在一些遗传效应，但饮食对这些营养生物标志物的影响往往是主要的。此外，血清抗氧化水平反映当前摄入量，可能不能准确反映人的一生习惯性摄入量。另一类抗氧化剂，类黄酮，已被证明可以防止DNA氧化损伤47但由于缺乏类黄酮数据库，在本研究中没有被考虑在内。而有些药物，比如阿司匹林和l-多巴制剂会影响抗氧化系统，48这项研究没有控制这些药物。此外，有益地改变大脑衰老所需的血清抗氧化剂水平尚不清楚，因此需要进一步探索血清抗氧化剂水平与痴呆症之间的关系。该研究的另外两个局限性是数据中没有维生素E异构体，以及由于随访时间延长而可能出现回归稀释。
全因痴呆发病与血清叶黄素+玉米黄质和β-隐黄质水平呈负相关。拮抗作用表明，一种类胡萝卜素的保护性作用可以在另一种类胡萝卜素或抗氧化维生素的较低水平下观察到。需要进一步的时间依赖性暴露研究和随机试验来测试饮食中补充选择性类胡萝卜素的神经保护作用。
免责声明
本文仅代表作者观点，并不代表CDC/NCHS或Fort Belvoir社区医院、国防卫生局、国防部或美国政府的官方政策或立场。本出版物中对任何商业产品的引用不创造或暗示贝尔沃堡社区医院、国防卫生局、国防部或美国政府的任何认可．
研究资金
这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH)内部研究计划的部分支持，国家老龄化研究所，NIH项目号AG000513。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢NHANES的工作人员、调查人员和参与者以及NIA/NIH/IRP的本文内部审稿人;来自疾病控制和预防中心国家卫生统计中心的Negasi Beyene，在马里兰州的罗克维尔研究数据中心协助统计分析过程;AHRQ的Ray Kuntz负责监督研究数据中心的数据分析过程。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Linda Hershey，医学博士。
编辑、页面871
证据类别:NPub.org/coe
- 收到了2021年9月29日。
- 最终接受2022年2月10日。
- ©2022美国神经病学学会首页
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