摘要
发作性睡病1型是一种嗜睡的中心疾病，其特征是白天过度嗜睡，猝厥(即，在清醒时由情绪引发的肌肉张力突然丧失)，以及与快速眼动睡眠相关的表现，在儿科年龄出现时可以表现出一种特殊的表型。儿童期发作型1型嗜睡症的一些特征在神经精神疾病中也很常见;离散神经精神共病也已证实。在这里，我们报告了3例非常早期的1型嗜睡症患儿。所有3例患者在症状发作时均有精神病特征，并伴有特殊的运动障碍。发作性睡症症状的过程也与神经精神症状平行，这表明睡眠和心理特征之间可能存在内在联系。多学科管理对于小儿1型嗜睡症是必要的，因为及时的疾病管理解决神经精神症状可以导致更好的临床结果和生活质量。
发作性睡病1型(NT1)是一种嗜睡的中心障碍，其特征是白天过度嗜睡(EDS)，猝厥(即由情绪引发的肌肉张力突然丧失)，以及额外的快速眼动(REM)睡眠相关表现(睡眠瘫痪，睡前/催眠幻觉，夜间睡眠中断和REM睡眠行为障碍)。1NT1与脑脊液下丘脑泌素-1 (CSF hcrt-1)缺陷有关，反映了产生下丘脑泌素的下丘脑神经元的损失，可能是由于自身免疫过程。2NT1通常发生在青春期和青年期，具有特定年龄的特征。3.儿童期NT1有一种特殊的表型，EDS表现为睡眠需求增加或伴有行为改变的多动，猝倒表现为一种复杂的运动障碍，包括步态障碍或通常涉及面部的持续性低张力(猝倒相)，并伴有多动特征。4此外，早期内分泌5和神经精神3.特性可以显化。特殊的临床表现和非神经学特征可能导致第一次转诊时诊断延迟和误诊。6，7在这里，我们报告了3例早期(<5岁)诊断为NT1的儿童，他们在随访中表现出不同的临床结果。
案例报告
患者被转到博洛尼亚发作性睡病中心寻求第二意见，接受诊断检查，包括神经学评估、活动记录仪、实验室内昏厥视频记录、连续48小时视频多导睡眠记录仪(PSG)、多重睡眠潜伏期试验(MSLT)、脑MRI造影剂、血清人类白细胞抗原(HLA) DQB1*06:02单倍型检测、腰椎穿刺脑脊液分析(包括细胞化学和免疫印迹检查)。寻找与自身免疫性脑炎相关的自身抗体，进行病毒学检查和hcrt-1检测8)，以及内分泌评估。
案例1
一例2岁9个月的言语迟缓男孩因急性发作的步态障碍、反复摔倒在地、全身性低张力和明显的嗜睡而入院。为评估疑似脑病，患者接受了脑MRI、脑电图、毒理学分析、血液和脑脊液检查，结果正常。长时间的白天(3 - 4小时)和夜间(13小时)睡眠发作，以及睡眠期间显著的运动活动，导致我们在症状出现3周后转诊。患者表现为EDS、易怒、全身性肌张力减退和反复发作的涉及面部、四肢和躯干的短暂性肌张力减退，也导致摔倒，显然是由进食和体力活动引起的(视频1，段1-3)。他还表现出强烈的运动和语言活动，并在夜间睡眠中多次醒来(视频1睡眠研究，低CSF hcrt-1和DQB1*06:02阳性导致NT1诊断(表1)．IV免疫球蛋白(IVIG)治疗没有改善他的症状，9在6个月的随访中，患者表现为伴有弥漫性低张力，步态宽，面部多动性运动(视频1，片段5-6-7)。他的语言能力严重受损(只能说几句话)，他表现出易怒、脾气暴躁、运动不安，体重增加9公斤导致肥胖(BMI 23.1;z分数4.1)。在3岁和5个月大时，开始使用2.5 g的氢氧化钠(SO)治疗，但由于给药困难，父母立即退出。7岁零2个月时，患儿表现出明显嗜睡、次连续性猝厥、严重的社会交往困难、选择性兴趣、僵化/抗拒改变和运动刻板，符合自闭症谱系障碍的诊断(视频1(段9). BMI为37 kg/m2(z分数3.1)。我们逐渐将SO滴定至8克。在他7岁和7个月时接受SO治疗5个月后的最后一次随访中，他在夜间睡眠、EDS和猝倒与体重减轻(BMI 33.6 kg/m)方面表现出显著改善2；z分数2.9)。此外，他的自闭症症状有显著改善，攻击性降低。
视频1
(患者1).第1段:2岁9个月(家长录像);弥漫性低张力，步态共济失调，有跌倒倾向。第二段:2岁9个月(家长录像);进食时眼睛下垂，张大嘴巴，肌肉松弛，需要孩子躺下以避免摔倒。第3部分:2岁10个月(第一次住院期间同步录像测谎);看卡通片会导致颈部和躯干肌肉突然失去张力。低张相，眼睑下垂，张口。第4段:2岁10个月(第一次住院时的夜间多导睡眠图);在快速眼动睡眠(RBD)期间涉及双上肢的运动活动。第5段:3岁零3个月(神经精神评估期间的记录); subcontinuous cataplectic state: diffuse hypotonia, wide-based gait, and cataplectic facies with frequent involuntary hyperkinetic movements of the mouth and tongue. Segment 6: age 3 years and 5 months (recording during the second hospitalization); wide-based gait, obesity, and irritability. Segment 7: age 3 years and 5 months (recording during the second hospitalization); diffuse hypotonia. Masked facies with frequent involuntary jaw opening and tongue protrusion. Truncal movements and stereotypies. Segment 8: age 3 years and 5 months (nocturnal polysomnography at second hospitalization); an episode of nightmare arising from NREM sleep. Segment 9: age 7 years and 2 months (recording during neuropsychiatric evaluation); subcontinuous cataplexy. Impaired language. Motor stereotypes and repetitive behaviors.下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/200666_Video_1
案例2
一例4岁10个月大的男孩在流感样综合征1个月后出现面部、躯干和四肢的不自主运动。舞蹈式运动、张力减退、运动障碍、步态偏宽使我们怀疑是小脑炎(视频2(片段1)。脑部MRI除囊性松果体外正常。脑电图、毒理学分析、血液和脑脊液分析也不显著。我们在患者出现EDS症状2个月后观察其夜间睡眠中断(运动不安和尖叫)(视频3(片段5)和严重猝倒。的确，这孩子表现出痉挛的症状(视频2(片段4)，在正面情绪刺激(如看动画片)的刺激下，出现面部肌肉突然弛缓、上睑下垂和张嘴等症状。检查还发现他的四肢和躯干有类似舞蹈的动作(视频2报告中度体重增加(BMI 17.8 kg/m)2；z分数1.5)。睡眠研究，低CSF hcrt-1和DQB1*06:02阳性导致NT1诊断(表1)．IVIG治疗没有显著改善临床情况。随访6个月(5岁和4个月大)，患者出现自发性EDS改善，pitolisant开始治疗至18 mg/d，主观嗜睡得到进一步改善。猝倒和运动障碍明显减轻。症状出现一年后(5岁和10个月大)，添加SO(高达5克/天)，夜间睡眠效率和白天嗜睡显著改善(图1)．
视频2
(患者2,5岁，第一次住院期间记录)。第一部分:广泛的步态和四肢和躯干的舞蹈动作。第二部分:看卡通片时面部和肢体肌肉突然失去张力的短暂发作。第三部分:弥漫性低张力，伴有点头、眼睛下垂和大笑引发的张口的猝倒发作。分段4:斜交低渗相，眼下垂，面部鬼脸。片段5:由非快速眼动睡眠引起的PSG登记期间的睡眠异常。下载补充视频2通过http://dx.doi.org/10.1212/200666_Video_2
视频3
(患者3)。第一部分:年龄5岁零2个月。弥漫性低张力，躯干摇摆，有下降倾向。面具相，经常不自主地张口和伸出舌头。笑时张大嘴巴和闭上眼皮会引发猝倒。肥胖和乳房发育。第二段:年龄6岁9个月(接受药物治疗)。相正常，无惊厥发作，体重减轻。下载补充视频3通过http://dx.doi.org/10.1212/200666_Video_3
每个面板显示五天的窗口。黑条代表手腕活动记录仪检测到的运动;没有黑条表示睡眠时间。水平线表示连续的24小时周期，x轴表示时钟小时数。天蓝色高光=夜间睡眠时期。黄色高亮部分=白天睡眠。紫红色高亮=设备移除的周期。诊断前(A)，活动记录仪描述了NT1患儿的24小时特征。在3个月和6个月的随访中，活动记录仪显示白天睡眠时间逐渐自发减少，同时夜间运动活动强度降低(B和C)。在9个月的随访中(D, pitolisant 18 mg/ D稳定治疗)，活动记录仪记录了白天睡眠发作的进一步减少，以及主观嗜睡和猝厥的改善。在12个月的随访中，添加SO，活动记录仪(E)记录了夜间睡眠效率的显著改善和夜间睡眠时间的缩短，与之相对应的是午睡频率的减少。
在最后的随访(10岁和1个月)中，嗜睡和猝倒并没有完全由药物治疗(pitolisant 18 mg/d和SO 5 g/d)和行为治疗(定时午睡和定期运动)控制。值得注意的是，他出现了轻微的情绪障碍，表现为社交孤立、悲伤和易怒。
案例3
一个3岁8个月大的小女孩，没有明显的病史，在一次流感样的发作后，在学校和家里都需要长时间的午睡(3小时)。她的父母报告说，当她经常经历可怕的视觉幻觉、醒来、说梦话和肢体运动时，她晚上难以入睡。
在2周的时间里，她出现了面部下垂和自发的张嘴、舌头伸出、眼睑闭合和与笑有关的摔倒。患者易怒，食欲增加，2个月内体重增加8 kg (BMI 20.5 kg/m)2；z分数2.6)。由于大脑核磁共振成像、脑电图、血液和脑脊液分析结果不明显，因此被指控为精神疾病。睡眠研究，低CSF hcrt-1和DQB1*06:02阳性导致症状出现2个月后NT1诊断(表1)．注意到第二性发育的早期体征(乳房和阴毛)(Tanner阶段2)，激素检查表明采用GnRH激动剂治疗的中心性性早熟。她最初使用莫达非尼100mg治疗，但无疗效。然后加入IVIG治疗，但没有显著的临床获益。在5岁和2个月大时，添加了高达8克的SO，从而改善了EDS、猝倒和体重控制。
视频3显示在5岁2个月大(分段1)和6岁9个月大(分段2)的随访中，猝倒症状逐步改善。在最后一次随访(15岁2个月大)时，发作性睡病症状得到很好的控制。
讨论
本病例系列描述了3例伴有不同神经精神特征和突出运动障碍的早发型NT1患者(患者1伴有步态障碍，患者2伴有多动性运动)。
发作性睡病是一种罕见的慢性疾病，疾病负担因诊断延迟而加重，强调需要认识到与NT1相关的不寻常临床和神经精神症状。10事实上，我们病例系列中的所有患者都符合NT1的诊断标准，并表现出一些特殊的行为和运动表现，最近的共识已将其列为早期NT1识别的危险信号。11
患者1临床病程最严重，治疗反应不充分，严重限制日常活动。患者2在长期随访中有轻度残留症状和情绪障碍。患者3，尽管性早熟和最初的饮食障碍，没有报告任何残余的神经精神症状，并对药物治疗表现出良好的反应。
这些患者的神经精神症状与睡眠障碍同时发生，并遵循不同的临床轨迹，显著影响疾病负担和结局。这些轨迹可能受到最初精神症状严重程度的影响;然而，可以推测，对发作性睡症症状的更好控制也可能导致更好的神经精神病学结果。儿童期NT1与常见的神经精神症状(如易怒、多动、情绪失调、攻击行为、冲动和注意力不集中)有共同的现象方面。此外，在NT1儿童中已证实的神经精神共病包括注意缺陷多动障碍(ADHD)(29%)、情绪障碍(20%)、焦虑障碍(10%)、对立违抗性障碍(ODD)(7%)、未另行说明的广泛性发育障碍(3%)和饮食障碍(3%)。3.，12尽管鲜有报道，但自闭症在发作性睡病患者中的患病率尚不清楚。13如病例1所示，嗜睡症相关症状之间存在复杂的相互作用，这些症状可以增强自闭症特征，并因神经精神症状而加剧。目前尚不清楚影响幼儿患者的下丘脑泌素缺乏和NT1症状是否会导致神经精神障碍或本质上是潜在神经发育障碍的一部分。14
我们的病例表现出不同的临床结果，表明遗传易感性、神经精神症状和下丘脑泌素缺乏之间可能存在复杂的关系。总的来说，多学科方法对于解决神经和神经精神症状并改善NT1儿科患者的整体生活质量是强制性的。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
M. Veneruso, F. Pizza, E. Finotti, G. Amore, S. Vandi, M. Filardi, E. Antelmi, L. Nobili, A. Cassio和A. Pession没有报告与手稿相关的披露。G. Plazzi是Jazz Pharmaceuticals, Takeda, Idorsia和Bioprojet的顾问委员会成员。去首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Whitley Aamodt，医学博士，公共卫生硕士。
- 收到了2021年8月12日。
- 最终接受2022年3月16日。
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