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2022年9月13日 ;99 (11) 金博宝手机版官网首页研究文章 开放获取

临床前和前驱认知阶段认知结果的临床相关变化

对临床阿尔茨海默病试验的影响

艾玛宝蓝，克里斯·埃德加，Erik Stomrud，尼古拉斯•卡伦，奥斯卡·汉森，塞巴斯蒂安Palmqvist
第一次出版2022年7月14日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200817
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摘要

背景及目的当在临床试验中使用认知作为结果时，确定认知测试分数的临床有意义的变化是必不可少的。这一点尤其重要，因为临床试验越来越多地以认知测试的新组合为特征。我们的主要目标是使用基于锚点和基于分布的方法，为常用的认知测试建立最小临床重要差异(MCIDs)，我们的次要目标是研究一种复合认知测量方法，该方法可以最好地预测临床痴呆评分-盒和(CDR-SB)的最小变化。

方法从瑞典BioFINDER队列研究中，我们连续纳入了有或没有主观或轻度认知障碍(MCI)的认知未受损(CU)个体。我们计算了mcid与最小精神状态检查(MMSE)、ADAS-Cog延迟回忆10字表、Stroop、字母S流畅性、动物流畅性、符号数字模式测试(SDMT)和轨迹测试(TMT) a和B的CDR-SB变化≥0.5或≥1.0相关的mcid，并将mcid三角化，用于CU、MCI和淀粉样蛋白阳性CU参与者的临床应用。为了研究最能预测CDR-SB≥0.5或≥1.0点变化的认知测量方法，我们进行了受试者工作特征分析。

结果我们的研究包括451名认知功能未受损的个体，90名主观认知能力下降的个体，361名无认知能力下降症状的个体(合并平均随访时间32.4个月，SD 26.8，范围12-96个月)，以及292名轻度认知障碍患者(合并平均随访时间19.2个月，SD 19.0，范围12-72个月)。我们发现了潜在的三角化mcd(认知未受损;MCI)对一系列认知测试结果的影响:MMSE为- 1.5，- 1.7;ADAS延迟召回1.4、1.1;Stroop 5.5, 9.3;动物流畅度:−2.8，−2.9;流畅度−2.9，−1.8;Sdmt: -3.5，−3.8;TMT = 11.7, 13.0;TMT B 24.4, 20.1。 For amyloid-positive CU, we found the best predicting composite cognitive measure included gender and changes in ADAS delayed recall, MMSE, SDMT, and TMT B. This produced an AUC of 0.87 (95% CI 0.79–0.94, sensitivity 75%, specificity 88%).

讨论我们的MCIDs可以应用于临床实践或临床试验，以确定是否发生了临床相关的变化。在临床前AD试验中，复合测量可作为临床相关的认知测试结果。

术语表

广告＝
阿尔茨海默病;
ADAS＝
阿尔茨海默病评估量表;
诽谤联盟＝
日常生活活动;
另类投资会议＝
赤池信息标准;
AUC＝
ROC曲线下面积;
CDR-SB＝
临床痴呆评分-方框之和;
铜＝
认知未受损伤的;
西文＝
效应大小的估计;
食品及药物管理局＝
美国食品药品监督管理局;
MCI＝
轻度认知障碍;
MCID＝
最小临床重要差异;
患者的＝
简易精神状态检查;
扣带皮层部位＝
临床前阿尔茨海默认知复合;
RCI＝
可靠变化指数;
SDMT＝
符号数字模态测验;
SRM＝
标准化反应平均值;
台湾海陆运输公司＝
Trailmaking测试

最小临床重要差异(MCID)被定义为与患者临床状态、功能或生活质量的有意义变化可靠相关的测量上的最小变化。1重要的是确定构成临床有意义变化的结果的最小变化(即mcid)，以解释例如，使用认知测试测量的治疗效果是否与临床相关，或者在临床随访期间认知测试的变化是否代表临床有意义的认知变化。因此，为了做出准确的临床决策，并设计具有统计能力的临床试验，以检测等于或大于MCID的效应，有必要使用MCID。2

在2018年美国食品和药物管理局(FDA)早期阿尔茨海默病临床试验指南中，该指南引入了阿尔茨海默病1-3期的临床分期框架。3.第一阶段包括具有异常生物标志物的个体，即使在敏感测试中也没有认知症状或可检测到的衰退。第二阶段包括有轻微认知影响但没有功能缺陷的个体，第三阶段包括开始在日常工作中出现困难的个体。为了假设一种药物对处于第二阶段的个体具有临床有益效果，该机构指出，如果在多次测试中看到对神经心理学评估的有益效果模式，则更有说服力，如果只在一次评估中看到，则需要显示出很大的效果才能证明有益效果。然而，对于许多认知评估，与安慰剂相比，与临床有意义的效果相对应的幅度是未知的。

估计有意义的临床效果有几种方法，其中最完善的是基于锚点的估计和基于分布的估计。4以锚定为基础的方法来确定有意义的患者内部变化，包括使用已经建立相关性的外部参考。5基于分布或内部估计，使用测量本身的统计特性，其中最常见的是效应大小度量-例如，SD和SEM包含一些量表可靠性度量(例如，test-retest或Cronbach α作为内部一致性可靠性度量)。

除了为测试变化建立临床相关的截止点外，确定哪些测试最能代表临床相关的变化也很重要。临床前阿尔茨海默氏认知复合物(PACC)早前被提出作为对阿尔茨海默氏症(1期和2期)早期认知变化敏感的结果测量。6PACC最初是通过选择4种公认的认知测试来创建的，这些测试对检测前驱和轻度痴呆的变化/恶化敏感，并且具有足够的范围，也可以检测疾病临床前阶段的早期衰退。6然而，PACC的建立纯粹是基于对检测变化的假定敏感性，而不是基于这些变化是否具有临床意义。我们建议，通过开发和验证认知复合材料，并使用基于锚定的方法对临床重要变化进行预测有效性测试，可能会开发出比仅关注基于分布的测量内变化/恶化更相关的结果。

本研究的目的是:(1)建立认知测试变化的截止点，以确定是否达到了有意义的治疗效果;(2)研究哪种单一和组合的认知测试差异最符合临床有意义的下降。除了在认知未受损(CU)参与者和轻度认知障碍(MCI)参与者中检查第二个目标外，我们还在a β阳性CU参与者中检查了这一点，因为这是一组在当前和未来的临床AD试验中特别感兴趣的群体。7

方法

人口

本研究的参与者从前瞻性瑞典BioFINDER研究(biofinder.se)，本研究的参与者于2009年7月6日至2015年3月4日登记入组。该人群包括451名CU个体和292名轻度认知障碍(MCI)患者。在CU组中，90人经历了主观认知能力下降，361人是基于结构化评估的认知健康对照组。对这些个体进行纵向随访(所有不同试验的CU合并平均值为32.4个月(合并SD 26.8，范围12-96个月)，MCI合并平均值为19.2个月(合并SD 19.0，范围12-72个月)，CU和MCI的平均数据点数分别为1588和727。

如前所述，MCI是根据综合神经心理学电池的表现来定义的。8所有认知功能未受损的个体在纳入时均有临床痴呆评分-盒子和。轻度认知障碍患者在转化为严重神经认知障碍后被排除。参与者由在痴呆症方面经验丰富的医生进行评估，接受身体检查、MRI扫描、腰椎穿刺和认知评估，并根据CDR评分。在基线时出现认知症状(主观认知疾病或MCI)的参与者每年随访一次，而在基线时没有认知症状的参与者每两年由医生检查一次。

认知测试

本研究考察了八项认知测试，涵盖了执行功能、注意力、情景和语义记忆以及视觉空间功能的认知领域。通过最小精神状态测试(MMSE)、阿尔茨海默病评估量表(ADAS)、10字延迟回忆、字母S流畅性、动物流畅性、Stroop颜色和单词测试(Stroop)、路标测试A和B和符号数字模态测试对参与者进行检查。测试的进一步解释，他们评估什么，以及如何计算点在方法中描述。

临床痴呆评分

临床痴呆评分(CDR)是一种0 - 3分的有序量表，用于量化认知障碍(0 =无，0.5 =可疑，1 =轻度，2 =中度，3 =严重)在记忆、定向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好、个人护理等领域(方框得分)的功能影响。9，10通过对患者记录的全面审查，痴呆专家通过与患者和举报人进行全面的半结构化访谈，评估认知症状和日常生活活动(ADL)，包括基于举报人的ADL问卷(功能活动问卷)，对本研究的参与者进行CDR评分。11认知症状(CIMP-QUEST)12(必要时由认知测试结果支持)。CDR量表提供了一个定量的损害指标，称为box Sum或CDR- sb(范围0-18)，也可以使用算法在CDR全局严重程度阶段评分(范围0-3)中评分。CDR-SB分数的增加被认为具有面部和预测有效性，可以识别后来被诊断为可能患有阿尔茨海默病或其他痴呆症的人。13对于痴呆前AD，单个盒子评分增量为0.5或1.0，以获得早期AD的疗效和临床相关性。14CDR-SB中1的变化可能是2个盒子中0.5点的变化，也可能是1个盒子中1点的变化。

测定淀粉样蛋白阳性

脑脊液的程序和分析遵循脑脊液生物标志物的阿尔茨海默关联流程图。15，16我们使用通过脑脊液分析获得的Aβ42/40的比值。使用罗氏Elecsys CSF免疫分析法(NeuroToolKit)分析所有参与者的CSF a - β42和a - β40。采用混合模型统计建立Aβ42/40的截止点17，18设为0.066。

统计分析

心理测量标准可靠变化指数(RCI)用于评估个体得分随时间的变化是否具有统计学意义。19RCI提供了一种CI，表示如果患者的测试分数从一个评估到另一个评估没有显著变化，将会发生的预测变化。我们以90%的CI (RCI的最常见CI)计算了所有8个测试差异的RCI19对于CU参与者和MCI参与者。这是使用以下公式单独对测试执行的:

嵌入式图像

嵌入式图像

嵌入式图像

SD =测试成绩在基线处的标准差

r =认知稳定个体测试结果的皮尔逊系数

SE量=标准测量误差

SEdiff=微分的标准误差

效应量(ES)的估计对于确定效应的幅度或大小、不同因素或同一因素在不同情况下的相对贡献以及分析的威力是有用的。20.ES被定义为得分的平均差除以基线得分的标准差。ES为0.5通常被认为是中度临床显著变化，而ES为0.2被认为是小变化，0.8被认为是大变化。21，22标准化反应均值(SRM)是一种效应量，用于测量结果测量的响应性(检测随时间变化的能力)，定义为得分的平均差异除以与先前访问得分的变化的SD。23计算CU和MCI参与者的所有测试变化的ES和SRM。此前，专家们将认知功能下降0.5个标准差或以上定义为具有临床意义的认知能力下降，24，-，26在我们的结果中。

对于基于锚点的方法，我们分析了基于cdr - box和(CDR-SB)分数差异的认知测试分数的平均差异。对于CU个体，我们使用CDR-SB≥0.5分的变化和MCI组≥1分的变化作为锚点来代表临床有意义的变化。我们分别计算有意义下降(CDR-SB差异≥0.5和≥1)和无意义下降(CDR-SB差异为0)的认知测试变化的平均值、SD和ES。

根据前面描述的方法，建议对mcd进行三角测量(计算算术平均值)，以产生每个平均值的最终mcd。27三角测量法将评分结果与临床变化、统计估计以及来自患者和/或临床医生的定性数据结合起来，得出指导方针。28先前建议的方法是将基于锚点的结果赋予三分之二的权重，而基于分布的方法赋予三分之一的权重。29最后的三角化MCID作为这3部分的平均值计算。我们基于锚点的mcid是根据ES(基于CDR测量的临床变化)估计的，而基于分布的mcid是基于统计测量(SEM)。由于ES为0.5通常被认为是具有临床意义的变化，因此我们使用了ES接近0.5的基于锚定的估计MCID。

为了检验哪些测试最能代表临床有意义的变化，我们在以CDR-SB为因变量的逻辑回归模型中将认知测试作为自变量进行分析。对于CU组，CDR-SB差异分为0(无临床变化)或≥0.5点变化(最小临床相关变化)。对于MCI组，我们将CDR-SB差异较大的患者分为0或≥1点;由于CDR-SB差异为0.5，因此根据测试排除了55至159个数点。采用ROC分析计算各试验差异的ROC曲线下面积(AUC)及敏感性和特异性。对分析的认知测试的完整数据的子样本进行逻辑回归模型(即，所有逻辑回归模型都对同一人群进行)。为了找到测试差异的最优组合来估计认知变化，我们检查了CU模型中的所有认知测试变化，以确定具有最低赤池信息标准(AIC)的模型。AIC考虑了模型拟合和稀疏性(尽可能少地包括生物标志物)之间的权衡，以防止模型过拟合，并可用作模型选择的工具。30.，31AIC越低，模型越好。为了找到MCI的最佳组合，我们排除了动物流利性、字母S和TMT B，因为这些测试每两年才进行一次，因此由于缺乏完整的病例，我们排除了许多参与者。我们在模型中添加了访问时的年龄、受教育年限和性别。带有a的预测器p值>0.1从模型中删除。

标准方案批准，注册和患者同意

这项研究得到了瑞典隆德大学区域伦理委员会的批准。所有参与者都以书面形式知情同意参加这项研究。

数据可用性

只要数据传输符合欧盟关于一般数据保护法规的立法以及瑞典伦理审查局和sk地区的决定，匿名数据将应合格学术研究者的要求共享，仅用于复制文章中所述的过程和结果，这应在材料传输协议中加以规范。

结果

基线特征总结于表1。451人被纳入认知未受损(CU)组(每次测试的平均数据点数为1588)，292人被纳入MCI组(平均数据点数为727)。CU组平均(SD)年龄为72.9(5.5)岁，MCI组平均(SD)年龄为71.1(5.5)岁。CU组中有116人(16%)呈淀粉样蛋白阳性。CU参与者测试结果之间的合并平均时间为32.4个月(合并SD 26.8)， MCI参与者为19.2个月(合并SD 19.0)， CU淀粉样蛋白阳性参与者为32.5个月(合并SD 27.2)。

查看该表:
表1

人口统计资料

表2总结了rci，即90%的ci，其中高于该区间的变化表明测试中发生了重大变化。总之，对于MMSE, ADAS和动物流畅性，我们发现CU组和MCI组的rci相似，而在Stroop，字母S，符号数字，TMT A和B中，我们发现MCI组的rci大于CU组。

查看该表:
表2

临床结果评分的变化表明有临床意义的差异

测试成绩变化与CDR-Sum of Boxes (CDR-SB)变化的相关系数汇总如表1 (links.lww.com/WNL/C168)。我们发现CDR-SB与所有认知测试之间存在显著的相关性，无论弱到中等(相关系数为- 0.2-0.6，取决于测试)。我们计算了每个测试的三角化mcid，以得出认知测试差异的截止点，这些差异与经验和临床相关，以确定每个测试的变化是否代表有意义的变化。我们使用基于锚定(mean change [SD]， ES和SEM)和基于分布(Pearson for test-retest and RCI)的方法列出了CU和MCI参与者基于组的临床恶化或进展的估计mcid表2和图1并为CU和MCI参与者三角化mcid表3。MCIDs的补充数据(基线和SRM的1/2 SD)汇总于表2 (links.lww.com/WNL/C168)。

图1
图1 临床结果评分的变化表明有临床意义的差异

(A)认知未受损，(B)轻度认知障碍。对于MMSE，动物流畅性，字母S和符号数字的平均差异得分均为负(见表2)。ES =效应大小的估计。

查看该表:
表3

CU和MCI参与者的三角化mcd测试分数

接下来，我们使用逻辑回归模型检验了测试分数差异如何准确地估计最小的临床相关变化(见图2表3、links.lww.com/WNL/C168)。临床变化被定义为CDR-SB≥0.5与CDR-SB变化0之间的差异，CU和MCI参与者的CDR-SB变化0与≥1之间的差异。对于CU(淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性)参与者，单变量测试的最佳预测是ADAS延迟回忆(AUC为0.75)和最差动物流畅性(AUC为0.54)。对于MCI参与者，MMSE是最好的预测测试(AUC为0.75)，TMT A最低(AUC为0.61)，考虑到动物流畅性，字母S和TMT B由于缺乏随访数据而被排除在该组之外。单因素分析的总结见表4-6 (links.lww.com/WNL/C168)。结合测试时,我们发现最好的模型(最低的AIC)铜个人年龄和ADAS延迟回忆的变化、MMSE, TMT B,这产生了AUC为0.79 (95% CI 0.72 - -0.86)确定临床变化(进展之间的歧视CDR-SB≥0.5 vs CDR某人改变0),对MCI参与者的最佳预测模型包括斯特鲁的变化、MMSE,和年龄,AUC为0.82 (95% CI 0.76 - -0.88)。对于淀粉样蛋白阳性的CU组，我们发现最好的预测复合认知测量包括ADAS延迟回忆、Stroop、Symbol Digit和TMT B的变化，包括模型中的性别。我们进行了逐步的反向选择，删除了最不重要的变量，从Stroop开始，因为它不重要(p= 0.12)。在去除Stroop后，我们发现ADAS延迟回忆、MMSE、符号数字模态测试、TMT B和性别是最能预测记忆障碍的复合认知测量。AIC为130.5,AUC为0.87 (95% CI 0.79-0.94，敏感性75%，特异性88%)。

图2
图2 从Logistic回归模型估计CU、MCI和淀粉样蛋白阳性CU组的最小临床差异的ROC曲线。

(A) CU组(N=451)。(B) MCI组(N=292)。(C) Amyloid阳性CU组(N=116)。最佳模型的性能(定义为包含预测因子的最低AIC)p< 0.1)，个体检验显示在受试者工作曲线(ROC)中。进一步的结果见表3-6。A组和C组的结果是临床痴呆评分盒数(CDR-SB)≥0.5,C组的结果是CDR-SB≥1。

讨论

我们建立了8项常用认知测试中基于组的测试分数恶化的最小临床重要差异(MCIDs)，以帮助指导临床医生和研究人员通过重复评估临床相关的认知衰退。我们用基于分布和基于锚点的方法纵向调查了认知测试的变化。基于分布的MCID通常比基于锚点的MCID更高(即，指示MCID所需的测试变化更大)，显示了根据人群使用临床重要性度量(如CDR)的重要性。我们发现临床变化的最佳预测模型包括认知未受损(CU)的ADAS延迟回忆、MMSE和TMT B测试结果的差异，MCI的Stroop、MMSE和年龄的差异，淀粉样蛋白阳性CU个体的ADAS延迟回忆、MMSE、符号数字模式测试、TMT B和性别的差异。

这项研究的新颖之处在于，我们提出了几个认知测试的MCIDs，据我们所知，以前没有研究过，这可以用于未来的临床AD试验，以建立临床有意义的治疗效果，寻求预防或减缓疾病进展的治疗。此外，本研究的优势是提供了代表临床变化、统计估计和临床医生使用CDR评分的定性数据的mcid的三角数据。当对MCIDs进行三角测量时，我们整合了来自ES(基于CDR测量的临床变化)和统计估计(SEM)的临床变化评级结果。据我们所知，之前的研究并没有使用锚定方法调查哪些测试能最好地预测认知能力下降，在这项研究中，我们提出了CU个体，MCI个体，特别是淀粉样蛋白阳性CU参与者，这是几个正在进行的大型AD试验的目标人群。

目前的发现很重要，因为在AD试验中认知测试结果的MCIDs之前没有共识;然而，FDA特别强调，在批准该药物之前，应该显示认知测试分数的临床有意义的改善。3.最近的阿尔茨海默病治疗试验研究了接受安慰剂和积极治疗的个体在认知方面的变化。在EMERGE的研究中，2接受抗淀粉样蛋白治疗aducanumab高剂量治疗的人群报告，安慰剂组和aducanumab组的MMSE下降幅度在统计学上显著降低0.6点。然而，使用我们的MMSE MCID(1.7分)会使这一平均变化在临床上不显著。在TRAILBLAZER-ALZ2在Donanemab的研究中，包括mci -轻度AD患者，他们发现安慰剂组和Donanemab组的MMSE差异为0.64，同样没有临床意义。

先前的研究表明，与我们的结果相比，MMSE的mcid相似或更大，在1到4分之间;32，-，35但是，我们没有发现其他检查的测试的先前估计的mcd。先前一项关于MMSE的MCID的研究表明，MMSE作为MCID的基线变化为0.4 SD，相当于MCID为1.4 MMSE点。33与另一项研究的结果接近，该研究显示MMSE的MCID与基线MMSE的0.4 SD相差1.6分，34接近我们计算的mcid (CU组为- 1.5 MMSE点，MCI组为- 1.7)。先前的另一项研究显示，MMSE的估计MCID根据疾病严重程度为1-3分，仅使用类似于我们研究的基于分布的方法获得更大的结果。32然而，另一项研究显示，MMSE的MCID要高得多，为3.72分。35我们发现基线MMSE的0.5 SD非常低(CDR SB变化≥0.5在CU中为1.1)，部分原因是BioFINDER研究中CU组MMSE评分≥28分的纳入标准，但不能解释为什么MCI组有相同的结果。估计的rci比MCID大得多，用大SD(1.65)的方法来解释，这是基于个体患者的，与MCID不同的是，在组水平上的变化很小。从我们计算的mcd中可以看出，实际上更小的变化可能是相关的。

全球CDR已被用作对其他尺度建立有意义的变化估计的外部锚点。36虽然它作为一个有意义的变化具有临床有效性，但从一个阶段到另一个阶段的进展代表了一个比可能被认为是最低重要性的变化大得多的变化，这就是为什么我们选择使用CDR-Sum of Boxes (CDR-SB)作为本研究的锚点。先前的研究也表明，CDR- sb可能比全局CDR更准确地识别MCI。37研究报告了CDR-SB在AD谱中的高度内部一致性，平均变化的变异性较低38这意味着分数几乎呈线性下降。39综上所述，我们因此选择使用CDR-SB作为确定认知测试结果中具有临床意义的重要差异的锚点。最近的一项研究表明，CDR-SB与基线认知评估MMSE或ADAS-Cog不存在强相关性;然而，在2年随访中，CDR-SB和ADAS-Cog13的变化(r = 0.5)和MMSE (r = - 0.4)之间存在中度相关性。同样的研究表明，CDR-SB和MMSE对变化都有很强的反应性。10在我们的研究中，我们发现CDR-SB与所有认知测试之间存在显著的相关性，但相关性从弱到中等(相关系数为- 0.17-0.63，具体取决于测试，见表1)。links.lww.com/WNL/C168)。先前的研究表明，变化得分与锚点之间的相关性至少为0.3-0.35。40在本研究中，以CDR-SB为锚点，动物流畅性(仅CU)、字母S (CU和MCI)和TMT B(仅MCI)的相关性<0.3。

据我们所知，以前没有研究调查过哪种认知测试组合能最好地估计CDR-SB的临床相关且最小恶化。最常用的认知组合是PACC，它最初包括自由和线索侦探提醒测试、逻辑记忆、数字符号替换测试(相当于本研究中使用的符号数字测试)和MMSE。6后来，修改的PACC版本包括动物流畅性，TMT B，符号数字和/或ADAS延迟召回。41，42使用我们的模型选择方法，我们可以证实TMT B、ADAS延迟回忆、符号数字和MMSE的组合不仅对认知变化敏感，而且还代表了临床有意义的变化。我们没有发现动物流畅性的变化在估计最小的有意义的下降时是准确的。总体而言，我们发现认知测试变化与逻辑回归模型的最佳组合模型，并发现淀粉样蛋白阳性CU个体的ADAS延迟回忆、MMSE、TMT B和符号数字的认知测试结果与患者性别的差异的最佳组合模型，包括所有3个认知领域。6我们建议这项技术可以用于开发其他临床相关的认知复合材料和测试电池，用于痴呆症前期人群，使用更广泛的认知测试电池来找到预测认知变化的最佳模型。

该研究的一个潜在限制是，MCI参与者每年随访一次，而大多数CU参与者每两年随访一次(基线时有主观认知症状的参与者每年随访一次)，这可能会导致CU个体认知能力的一些波动或下降。然而，由于主要的方法是基于锚点的，这应该不会在很大程度上影响MCID的估计。此外，在CU参与者中，任何进展都发生得更慢、更少，这就是为什么该研究被设计为对对照组进行更少的随访。另一个限制是MCI参与者可能会波动并恢复到CU。不幸的是，我们没有在随访中将参与者分类为CU或MCI;然而，如果使用0分的CDR-SB作为CU的代理，MCI组中只有2.0%-4.7%的人从CDR-SB>恢复到0(表7)。links.lww.com/WNL/C168)，为什么它与结果的相关性很小。此外，目前估计的目的是阐明什么可能是认知和临床状态的有意义的变化;无论这些变化是否保持稳定或代表潜在疾病的持续进展，它们仍然与人们的感觉和功能有关。我们计算的MCIDs的一个限制是Stroop违反了有序ES的期望(部分原因是较低的N [N = 35]和SD的增加)，因此应该谨慎解释。这种依赖于样本的特性通常对ES的使用构成挑战。另一种选择是将所有病例的CDR-SB差异≥0.5作为最小值，并定义为临床医生能够观察和评分的最小差异;然而，我们认为评分变化的幅度可能太小而不具有临床意义。一般来说，这就是为什么我们寻求在生成估计时同时使用锚点和分布，而不仅仅是后者，并优先考虑锚点的原因。

我们的认知测试测量的三角化MCIDs可以潜在地应用于临床实践，以评估自上次就诊以来是否发生了临床进展或患者是否保持稳定。然而，需要进一步的工作来确定代表这些工具可能得分的分界点，而不是总体、群体层面的变化。逻辑回归模型(图2表3、links.lww.com/WNL/C168)建议根据情况(CU、MCI或淀粉样蛋白阳性CU)进行适当的检查表3表明测试中发生了有意义的更改的截止点。然而，在临床实践中，MCIDs需要四舍五入到最接近的高整数来评估差异。然而，这种测试选择和确定的截止点应在年龄范围和教育水平更大的独立和更多样化的人群中得到验证。MCIDs还可以帮助确定早期AD治疗的临床试验中的治疗效果，正如我们之前报道的那样，几项关于AD药物治疗的新研究发现认知结果发生了显著变化，但可能与临床无关。

研究资金

瑞典研究理事会(2016-00906，#2018-02052)，克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会(2017-0383)，玛丽安和马库斯·瓦伦堡基金会(2015.0125)，隆德大学战略研究区域MultiPark(帕金森病多学科研究)，瑞典阿尔茨海默病基金会(AF-939932， #AF-940046)，瑞典大脑基金会(FO2021-0293， #FO2020-0271)，瑞典帕金森基金会(1280/20)，Konung Gustaf V:s och Drottning victoria frimurarestifelse, sk大学医院基金会(2020-O000028， #2020-O000028)， Regionalt Forskningsstöd (2020-0314, project jekt-2020-0383)和瑞典联邦政府根据ALF协议(2018-Projekt0279， #2018-Projekt0226)。

信息披露

E. Borland, N. Cullen和E. Stomrud没有需要披露的利益冲突。C. Edgar是Cogstate Ltd.的全职员工。斯特鲁德和卡伦没有需要披露的利益冲突。O. Hansson已获得罗氏、GE Healthcare、Biogen、AVID radiopharmacticals和euroimmune的研究支持(为该机构)。在过去的两年中，他获得了Biogen和Roche的咨询/演讲费(支付给该机构)。S. Palmqvist曾担任科学顾问委员会和/或在由罗氏、Biogen和Geras Solutions赞助的研讨会上发表演讲。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。

附录的作者

表格

脚注

  • 去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。

  • 文章处理费由作者出资。

  • 提交和外部同行评审。执行编辑是琳达·赫尔希，医学博士，博士，FAAN。

  • 收到了2021年12月14日。
  • 接受最终形式2022年4月19日。

这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可4.0 (CC BY)，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用原始作品。

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