文摘
背景和目标确定临床有意义的改变在认知测试成绩是至关重要的在使用认知作为临床试验的结果。这是特别相关,因为临床试验越来越功能认知测试的新型复合材料。我们的主要目标是建立最小临床重要差异(MCIDs)常用的认知测试,使用anchor-based和发布出去是依靠方法,我们的二级目标是调查一个复合认知测量最佳预测的最小变化的临床痴呆Rating-Sum盒(CDR-SB)。
方法从瑞典BioFINDER队列研究,我们连续包括认知没有(铜)患者和没有主观或轻度认知障碍(MCI)。我们计算MCIDs与改变≥0.5或1.0≥CDR-SB细微精神状态检查的(MMSE), ADAS-Cog延迟回忆十个字列表,斯特鲁,字母S流利,动物流利,符号位模式测试(SDMT)和Trailmaking测试(TMT) a和B,和三角MCIDs为临床使用铜、MCI、amyloid-positive铜参与者。调查认知措施的最佳预测改变CDR-SB≥0.5或≥1.0点,我们接受者操作特征进行了分析。
结果我们的研究包括451名认知正常个体,90年与主观认知能力下降和361在无症状的认知能力下降(池平均随访时间32.4个月,SD 26.8范围12 - 96个月),和292个患有轻度认知障碍(池平均随访时间19.2个月,SD 19.0范围12 - 72个月)。我们确定了潜在的三角MCIDs(认知能力受损;MCI)在一系列的认知测试结果:MMSE−1.5−1.7;ADAS延迟回忆1.4,1.1;斯特鲁5.5,9.3;动物流利:−2.8−2.9;字母S流利−2.9−1.8;SDMT: -3.5−3.8;TMT 11.7, 13.0;和TMT B 24.4, 20.1。 For amyloid-positive CU, we found the best predicting composite cognitive measure included gender and changes in ADAS delayed recall, MMSE, SDMT, and TMT B. This produced an AUC of 0.87 (95% CI 0.79–0.94, sensitivity 75%, specificity 88%).
讨论我们MCIDs可能应用于临床实践或临床试验确定是否临床相关的改变发生。复合测量可能是有用的作为一个临床相关的认知测试结果在临床前试验。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADAS=
- 阿尔茨海默病评定量表;
- 诽谤联盟=
- 日常生活活动;
- 另类投资会议=
- Akaike信息标准;
- AUC=
- ROC曲线下的面积;
- CDR-SB=
- 临床痴呆rating-sum盒子;
- 铜=
- 认知未受损伤的;
- 西文=
- 的估计效果;
- 食品及药物管理局=
- 食品和药物管理局;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- MCID=
- 最小的临床重要的区别;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 扣带皮层部位=
- 临床前阿尔茨海默症的认知复合;
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- 可靠的变化指数;
- SDMT=
- 符号位模式测试;
- SRM=
- 标准化反应的意思;
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- Trailmaking测试
最小临床重要差异(MCID)被定义为最小的变化对一个可靠地测量与有意义的变化有关病人的临床状态、功能、或生活质量。1最小的变化是很重要的决定的结果,构成了临床上有意义的变化——即,MCID-to解释是否,例如,治疗效果测量使用认知测试临床相关或者认知的变化检测在临床随访临床代表一个意义认知的变化。MCIDs因此有必要作出准确的临床决策和设计临床试验统计能力检测效果等于或大于MCID。2
在2018年的美国食品和药物管理局(FDA)指导临床试验早期广告,指导临床分期介绍框架广告阶段1 - 3。3第一阶段包括生物标记没有认知的投诉或检测到异常下降甚至敏感测试。第二阶段包括个人微妙的认知效果没有功能缺陷,和第三阶段包括个人开始与日常工作有困难。假定药物具有临床有益效果为个人在阶段2中,该机构指出,模式的有益影响神经心理学评估更有说服力,如果出现在多个测试和评估,1日,如果只看到它需要显示一个大的大小影响有说服力的有益效果。认知评估,然而,对许多的大小对应于一个具有临床意义的效应与安慰剂是未知的。
几种方法估算一个有意义的临床效果,其中最成熟的是anchor-based和发布出去是依靠估计。4Anchor-based方法确定有意义的within-patient变化涉及到使用一个外部引用与已建立的相关性。5发布出去是依靠,或者内部估计,使用措施本身的统计特性,其中,最常见的是效果指标的例子,SD和SEM规模包含一定程度的可靠性(例如,两次试验法的或克伦巴赫α内部一致性测量的可靠性)。
除了建立临床相关达标为测试变化,同样重要的是,以确定哪些测试最佳代表临床相关的变化。临床前阿尔茨海默症的认知复合(扣带皮层部位)早些时候已被建议作为一个结果测量敏感的早期认知广告(阶段1和2)的变化。6扣带皮层部位最初是由选择4的敏感的认知测试,检测变化/恶化在前驱症状和轻微的痴呆,也有足够的范围检测疾病的早期临床前阶段下降。6然而,扣带皮层部位建立了完全基于假定敏感性检测变化和不更改是否有临床意义。我们建议通过开发和验证认知复合材料和测试电池使用预测效度的临床重要的变化将anchor-based方法,更相关的结果可能比通过专注于开发适当地改变/恶化,这是单独发布出去是依靠。
本研究的目的是(1)建立认知达标测试更改使用结论是否有意义的治疗效果的大小和(2)调查取得的单一和组合的认知测试差异最好的对应于一个具有临床意义的下降。除了检查认知未受损伤的第二目标(铜)参与者和参与者患有轻度认知障碍(MCI),我们还研究了在Aβ-positive铜参与者,因为这是一群特殊利益广告在现在和未来的临床试验。7
方法
人口
研究的参与者连续从前瞻性瑞典BioFINDER研究包括(biofinder.se),参与者在这项研究中被录取从7月6日,2009年,2015年3月4日。人口由451立方的个人和292人归类为轻度认知障碍(MCI)。铜组,90个人经验的主观认知能力下降,361人认知健康对照组基于结构化的评估。个体纵向随访(铜池对所有不同的测试意味着32.4个月(26.8汇集SD,范围12 - 96个月),MCI池平均19.2个月(19.0汇集SD,范围12 - 72个月),平均的数据点1588铜和727年MCI。
MCI的定义根据综合神经心理学电池上的性能,如前所述。8所有认知没有indviduals有临床痴呆Rating-Sum框包含0。主要参与者与MCI被排除在外后转换成神经认知障碍。参与者评估医生痴呆疾病的经验,接受了身体检查,MRI扫描,腰椎punction,和认知评估,被评为CDR。参与者体验认知症状基线(主观认知疾病或MCI)每年随访一次,而参与者没有认知症状基线被医生检查了每隔一年。
认知测试
八认知测试检查在这项研究中,覆盖执行功能的认知领域,关注,情景语义记忆、视觉空间的功能。参与者被检查和细微精神状态检查(MMSE)、阿尔茨海默病评定量表(ADAS)十个字的延迟回忆,字母S流利,动物流利,斯特鲁颜色和单词测试(斯特鲁),A和B Trailmaking测试,和象征数字模式测试。进一步解释的测试,评估,以及如何点eMethods描述计算。
临床痴呆评定
临床痴呆评定(CDR)是一种顺序量表得分0 - 3点用来量化的功能影响认知障碍(0 =没有,0.5 =可疑,1 =轻微,2 =温和,和3 =严重)的域(成绩)的内存,定位、判断和解决问题,社区事务、家庭和爱好和个人护理。9,10参与这项研究被评为在CDR彻底检查病人的记录在老年痴呆症专家评估认知症状,日常生活活动(ADL)与病人和告密者全面的半结构式访谈,包括informant-based问卷ADL(功能性活动调查问卷)11和认知症状(CIMP-QUEST)12(支持在必要时通过认知测试结果)。CDR规模提供了一种定量损伤指数,称为框的总和或CDR-SB 0-18(范围),也可能在CDR全球严重阶段分数(范围0 - 3)使用一种算法。增加CDR-SB分数已被确认为拥有两个脸和预测效度来确定人后诊断为疑似广告或另一个痴呆。13predementia广告,一个成绩增加0.5或1.0提出了捕捉早期广告功效和临床意义。14改变1 CDR-SB可以是0.5点的改变2盒或改变1点1盒。
确定淀粉样积极性
CSF的过程和分析脑脊液生物标志物的阿尔茨海默协会流程图。15,16我们比用于Aβ42/40建立获得通过CSF分析。CSF Aβ42和Aβ40分析使用罗氏Elecsys CSF分析(NeuroToolKit)在所有参与者。截止Aβ42/40成立的混合建模统计数据17,18并设置为0.066。
统计分析
心理标准可靠的变化指数(RCI)是用来评估是否随时间变化的个体分数被认为是显著的。19RCI提供了一个词,代表了预测变化,会发生如果病人的测试成绩不显著改变到另一个从一个评估。我们计算的RCI 8测试差异90% CI(最常见的CI RCI)19与MCI铜参与者和参与者。这是测试执行单独使用以下方程:
SD =标准差在基线的测试成绩
r =皮尔森系数在认知测试结果稳定的个人
SE量=测量标准误
SEdiff=标准错误的区别
的估计效果(ES)是用于确定大小或尺寸的影响,各种因素的相对贡献或相同的因素在不同的情况下,和分析的能力。20.ES被定义为平均差的分数除以标准差基准分数。ES 0.5通常被认为是一个温和的临床重大改变,而一个ES 0.8 0.2被认为是一个小变化,大的变化。21,22标准化响应均值(SRM)是一种效果用来测量结果的响应性措施(检测能力随时间变化),定义为平均差的分数除以SD变化从先前访问得分。23ES和SRM计算测试铜和MCI参与者的变化。专家之前定义一个具有临床意义的认知能力下降的认知功能下降0.5或更多的SDs基线认知得分,24,- - - - - -,26我们在我们的结果。
anchor-based方法,认知测试的得分差异分析的意思是固定的差异CDR-Sum盒(CDR-SB)的分数。铜的个体,我们使用改变CDR-SB≥0.5分和MCI组改变≥1点锚代表临床有意义的改变。我们计算均值、SD和ES为有意义的认知测试的变化分别下降≥0.5 (CDR-SB差异和≥1),没有有意义的下降(CDR-SB差异0)。
根据先前所描述的方法,MCIDs推荐是三角(算术平均计算)为每个生产最终MCID值。27三角测量集成了评级结果与临床变化,统计估计,从病人和/或临床医生和定性数据获得的指导方针。28之前建议的方法是分配anchor-based结果体重的三分之二,发布出去是依靠方法三分之一的重量。29日最后三角MCID然后计算平均值的这三个部分。我们anchor-based MCIDs估计从ES(基于临床变化测量CDR),并发布出去是依靠MCIDs是基于统计方法(SEM)。因为一个ES 0.5通常被认为是一个临床上重要的改变,我们使用了估计anchor-based MCID ES接近0.5。
检查哪些测试最能代表了临床上有意义的变化,我们分析了认知测试作为独立变量逻辑回归模型与CDR-SB作为因变量。铜集团CDR-SB的区别是一分为二为0(无临床变化)或≥0.5点变化(最小的临床相关的变化)。MCI组,我们一分为二CDR-SB差异为0或更大≥1点;这排除了55岁和159岁之间的数据点根据测试因为CDR-SB差异为0.5。中华民国(AUC)曲线下的面积和敏感性和特异性为每个测试差异计算使用ROC分析。逻辑回归模型进行二次抽样样品的完整的数据分析(即认知测试。,所有的逻辑回归模型进行相同的人口)。找到最优的组合测试差异估计一种认知上的改变,我们检查了所有认知测试铜的变化模型来识别模型Akaike最低的信息标准(AIC)。AIC占之间的权衡模型适合和稀疏(尽可能少的包含生物标记)来防止模型过度拟合,可以用作模型选择的工具。30.,31日AIC越低,表明一个更好的模型。找到MCI的最佳组合,我们排除了动物流利,字母S, TMT B,因为这些测试只进行每隔一年,因此排除许多参与者由于缺乏完整的病例。我们添加了年龄,教育,和性别的模型。预测与p值> 0.1从模型中删除。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是区域隆德大学伦理委员会批准的瑞典隆德。所有参与者把他们的书面知情同意参与这项研究。
数据可用性
匿名共享要求将数据从一个合格的学术研究者的唯一目的复制过程和结果呈现在这篇文章,只要数据传输协议与欧盟立法的一般数据保护瑞典伦理审查监管和决策的权力和地区史,应该规范材料转让协议。
结果
基线特征进行了总结表1。四百五十一人被包含在认知没有(铜)组(意思是数据点的数量为每个测试1588)和292人在MCI组(平均数量的数据点727)。铜集团(SD)的平均年龄是72.9(5.5)年,MCI组的71.1(5.5)年。铜组中116例(16%)人淀粉样蛋白阳性。汇集铜参与者测试结果之间的平均时间为32.4个月(26.8汇集SD),对MCI 19.2个月(19.0汇集SD),和铜淀粉样积极的32.5个月(27.2汇集SD)。
表2总结了必要性,即90% CIs,以上变化区间表明测试中的一个重大变化。总之,MMSE、ADAS和动物流利,我们发现类似的必要性为铜和MCI组,而在特鲁,字母S,符号位,TMT A和B,我们发现大必要性MCI组比铜组。
测试成绩之间的相关系数变化和变化的CDR-Sum盒(CDR-SB)总结eTable 1 (links.lww.com/WNL/C168)。我们发现重大CDR-SB和认知测试之间的相关性,然而弱到中度(相关系数0.2−-0.6取决于测试)。我们计算三角MCIDs为每个测试中被切断的认知测试差异的经验和临床相关的决定是否改变每个测试代表了一种有意义的改变。我们列出估计MCIDs组的临床恶化或进展的铜和MCI参与者使用anchor-based(意味着改变(SD)、ES和SEM)和发布出去是依靠方法(两次试验法的皮尔森和RCI)表2和图1和三角MCIDs铜和MCI的参与者表3。补充数据MCIDs (1/2 SD基线和SRM)中总结eTable 2 (links.lww.com/WNL/C168)。
接下来,我们检查准确测试分数的差异如何估计最小使用逻辑回归模型(见临床相关的改变图2eTable 3,links.lww.com/WNL/C168)。临床进展之间的变化定义为歧视CDR-SB≥0.5 vs CDR某人改变0铜和0 vs≥1的MCI的参与者。铜(amyloid-positive和amyloid-negative) partcipants,最好的单变量预测测试ADAS延迟回忆(AUC 0.75)和最糟糕的动物流利(AUC 0.54)。参加者MCI, MMSE是最好的预测测试(AUC 0.75)和TMT至少0.61 (AUC),考虑在动物流利,字母S, TMT B被排除在集团由于缺乏后续数据。单变量分析总结eTables 4 - 6 (links.lww.com/WNL/C168)。结合测试时,我们发现最好的模型(最低的AIC)铜个人年龄和ADAS延迟回忆的变化、MMSE, TMT B,这产生了AUC为0.79 (95% CI 0.72 - -0.86)确定临床变化(进展之间的歧视CDR-SB≥0.5 vs CDR某人改变0),对MCI参与者的最佳预测模型包括斯特鲁的变化、MMSE,和年龄,AUC为0.82 (95% CI 0.76 - -0.88)。amyloid-positive铜集团,我们发现最好的预测复合认知措施包括改变ADAS延迟回忆,斯特鲁,符号位,和TMT B,包括性别模型中。我们进行了逐步逆向选择,删除最不显著的变量,从斯特鲁因为这是不重要的(p= 0.12)。删除特鲁后,我们发现最好的预测复合认知测量包括ADAS延迟回忆,MMSE,符号位模式测试,TMT B,和性别。这就造成了一种AIC的130.5和0.87的AUC (95% CI 0.79 - -0.94,敏感性75%,特异性88%)。
讨论
我们建立了最小临床重要差异(MCIDs)组的测试成绩的恶化8常用的认知测试帮助指导临床医生和研究人员与重复评估临床相关的认知能力下降。我们研究了认知测试与发布出去是依靠纵向变化和anchor-based方法。的发布出去是依靠MCIDs(即高出一般。,a larger test change required to indicate an MCID) than the anchor-based MCIDs, showing the importance of using clinical measures of importance (such as CDR) according to the population. We found the best predicting model for a clinical change included differences in test results in ADAS delayed recall, MMSE, and TMT B for cognitively unimpaired (CU), Stroop, MMSE, and age for MCI, and ADAS delayed recall, MMSE, symbol digit modalities test, TMT B, and gender for amyloid-positive CU individuals.
本研究的创新之处在我们现在MCIDs几个认知测试,据我们所知,尚未被研究,可用于未来临床广告试验建立临床有意义的治疗效果治疗寻求预防或延缓疾病进展。除此之外,本研究的优点呈现三角形数据MCIDs代表临床变化,统计估计,从临床医生使用CDR评级和定性数据。当综合MCIDs,积分结果从临床改变评级ES(基于临床变化用CDR)测量和统计估计(SEM)。据我们所知,之前的研究没有调查哪些测试最佳使用anchor-based方法预测认知能力下降,在这个研究中,我们提出了铜个人,MCI患者,特别是amyloid-positive铜参与者,这是几家大型的目标人群进行试验。
目前的发现很重要,因为之前没有共识MCIDs广告认知测试结果的试验;然而FDA特别突出,临床有意义的改善认知测试成绩应该显示之前批准的药物。3最近的试验治疗广告调查认知的变化比较个人接受安慰剂与积极治疗。在出现的研究中,2人口接受高剂量治疗与antiamyloid aducanumab下降了显著降低0.6分的MMSE和安慰剂之间支持aducanumab aducanumab组。然而,使用我们的MMSE MCID(1.7分)将呈现这意味着改变临床微不足道。在TRAILBLAZER-ALZ2研究与MCI-mild Donanemab包括个人广告,他们发现在MMSE 0.64和安慰剂之间Donanemab军团,这不会是临床上重要的。
以前的研究已经显示了相似或更大MCIDs MMSE与我们的研究结果相比1 - 4分;32,- - - - - -,35然而,我们还没有找到之前估计MCIDs其他检查测试。此前的一项研究对MCID MMSE建议0.4 SD从基线变化细微MCID,对应1.4的MCID MMSE点,33接近的另一项研究结果显示患者的MCID 1.6分0.4从基线MMSE SD,34接近我们计算MCIDs (−1.5 MMSE分铜组和−1.7 MCI组)。另一个先前的研究显示估计MCID MMSE 1 - 3点根据疾病的严重程度与更大的结果只使用发布出去是依靠方法类似于我们的研究。32另一个研究显示更高的MMSE MCID 3.72分。35我们找到了一个非常低的0.5 SD基线MMSE(1.1≥0.5的CDR某人改变铜),这部分是由于入选标准的BioFINDER研究铜组MMSE评分≥28分但并不能解释为什么MCI组相同的结果。估计的必要性是远远大于MCID解释为方法论,SD(1.65),基于个体,不同于MCID作为最小的变化水平。小得多的变化实际上是相关见我们MCIDs计算。
CDR全球已经使用一个外部锚建立有意义的变化估计其他尺度。36虽然临床有效性作为一个有意义的改变,从一个阶段发展到另一个代表了一种变化,远远大于可能被视为最低限度重要,这就是为什么我们选择使用的CDR-Sum盒(CDR-SB)作为本研究的锚。以前的研究也表明,识别MCI,比全球CDR CDR-SB可能更准确。37研究报告称,较高的内部一致性的CDR-SB整个广告领域低变化意味着改变38和这意味着分数几乎线性下降。39总而言之,因此,我们选择使用CDR-SB锚确定临床意义的重要认知测试结果的差异。在最近的一项研究中,结果表明:CDR-SB并不强烈与认知评估MMSE或ADAS-Cog基线;然而,温和CDR-SB和ADAS-Cog13变化之间的相关性(r = 0.5)和MMSE (r =−0.4) 2年随访。同样的研究表明,CDR-SB和MMSE有强烈的响应变化。10在我们的研究中,我们已经看到显著CDR-SB和认知测试之间的相关性,但是弱到中度(相关系数0.17−-0.63根据测试,见eTable 1,links.lww.com/WNL/C168)。先前的研究已经推荐至少0.3 - -0.35之间变化的相关性分数和锚。40在我们的研究中,动物流利(铜)、字母S(铜和MCI),和TMT B (MCI)相关性< 0.3与CDR-SB锚。
据我们所知,没有之前的研究调查,结合认知测试最好的估计临床相关最小CDR-SB恶化。最常用的认知复合是扣带皮层部位,最初包括自由和暗示侦探提醒测试,逻辑记忆、数字符号替换测试(相当于本研究中使用的符号位测试),和患者。6修改后,扣带皮层部位版本包括动物流利,TMT B,符号位,和/或ADAS延迟回忆。41,42使用我们的模型选择方法,我们可以确认的TMT B, ADAS延迟回忆,符号位和MMSE实际上不仅是敏感认知变化随着时间的推移显示之前还代表临床有意义的改变。我们没有发现改变动物流利准确估计最小有意义的下降。总的来说,我们发现变化的最佳组合模型和逻辑回归模型,发现在认知测试中的amyloid-positive铜个人最好的模型结合认知测试结果的差异在ADAS延迟回忆,MMSE, TMT B,符号位结合病人的性别,包括所有3认知领域。6我们认为,这种技术可以用来开发其它临床相关的认知复合材料和测试电池用于predementia人群,使用更广泛的认知测试电池找到最好的模型预测一种认知上的改变。
研究潜在的限制是参与者的后续年度为MCI参与者和每隔一年对大多数铜参与者(年度的主观认知症状基线),这可能导致丢失一些波动或铜个体认知的下降。然而,由于主要的方法是基于一个锚,这应该不是主要影响MCID估计。此外,任何进展速度和频繁的发生在铜参与者,这就是为什么研究旨在减少频繁跟进控制。另一个限制是,MCI参与者可能波动和还原为铜。不幸的是,我们没有分类的参与者为铜或MCI跟进;然而,如果使用CDR-SB 0点作为代理为铜、只有2.0%恢复从CDR-SB > 0 0 -4.7% MCI组(eTable 7,links.lww.com/WNL/C168),为什么它应该很少与结果之间的关系。此外,目前估计的目的是阐明什么可能是一个有意义的认知和临床状态变化;而不管这些变化保持稳定或代表潜在疾病的不断进展,他们仍然与人们如何感觉和功能。限制我们的计算MCIDs是特鲁违反命令的期望ES(部分原因是低N (N = 35)和SD)的增加,因此它应该被谨慎。这是一个挑战的性质使用ES。另一种选择是使用一个CDR-SB≥0.5在所有情况下,最小的差异和临床医生定义为最小的区别是能够观察和评分;然而,我们得分的大小变化的原因可能太小,可以在临床上有意义。总的来说,这就是为什么我们寻求利用锚和分布产生估计,而不是后者和锚为主。
我们的三角MCIDs认知测试措施可能应用于临床实践,评估临床进展是否发生自去年访问还是病人保持稳定。然而,需要进一步的工作来定义短裤代表可能的得分上的仪器,而不是总组级别的变化。逻辑回归模型的结果(图2eTable 3,links.lww.com/WNL/C168)表明,合适的测试根据设置(铜、MCI、或amyloid-positive铜)表3图中表明测试发生有意义的变化。然而,在临床实践中,MCIDs需要围捕到最近的整数高评价的差异。这个选择的测试和确认达标不过应该验证独立和更加多样化的、更广泛的人群中年龄和教育水平。MCIDs还可以帮助确定治疗的好处在临床试验治疗早期的广告,和早些时候报道,一些新的研究药物治疗广告发现认知结果显著变化,但可能不是临床相关。
研究资金
瑞典研究理事会(2016 - 00906,# 2018 - 02052),克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会(2017 - 0383),玛丽安和马库斯•瓦伦堡基金会(2015.0125),战略研究领域MultiPark隆德大学(多学科研究帕金森病),瑞典老年基金会(af - 939932 # af - 940046),瑞典的大脑基础(# fo2020 fo2021 - 0293 - 0271),瑞典的帕金森基金会(1280/20),在Konung古斯塔夫V:年代och Drottning维多利亚Frimurarestiftelse,史大学医院基金会(2020 - o000028, # 2020 - o000028), Regionalt Forskningsstod (2020 - 0314, projekt - 2020 - 0383),和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议(2018 - projekt0279, # 2018 - projekt0226)。
信息披露
大肠宝蓝:卡伦,大肠Stomrud没有利益冲突的披露。c·埃德加是一个全职员工在Cogstate有限公司e . Stomrud和n卡伦没有利益冲突的披露。o·汉森已经获得了研究支持从罗氏公司(机构),通用电气医疗集团,生原体,AVID Radiopharmaceuticals, Euroimmun。在过去的两年,他已经收到了咨询/扬声器费用(支付给机构)从生原体和罗氏。美国Palmqvist曾在科学顾问委员会和/或鉴于座谈会由罗氏讲座,生原体和基拉的解决方案。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。
- 收到了2021年12月14日。
- 接受的最终形式2022年4月19日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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