分享gydF4y2Ba

2022年10月18日gydF4y2Ba ；99 (16)gydF4y2Ba 金博宝手机版官网首页 开放获取gydF4y2Ba

特发性颅内高压的核磁共振波谱代谢组学识别疾病和头痛的标志物gydF4y2Ba

奥利维亚格雷奇gydF4y2Ba，gydF4y2BaSenali Y. SeneviratnegydF4y2Ba，gydF4y2BaZerin AlimajstorovicgydF4y2Ba，gydF4y2BaAndreas YiangougydF4y2Ba，gydF4y2Ba詹姆斯·l·米切尔gydF4y2Ba，gydF4y2Ba托马斯·b·史密斯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba苏珊·p·莫兰gydF4y2Ba，gydF4y2Ba加雷思·g·莱弗里gydF4y2Ba，gydF4y2Ba基督教路德维希gydF4y2Ba，gydF4y2Ba亚历山德拉·j·辛克莱gydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2022年9月8日gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201007gydF4y2Ba
完整的PDFgydF4y2Ba
简式gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
权限gydF4y2Ba

做出评论gydF4y2Ba

看到评论gydF4y2Ba

下载gydF4y2Ba
684gydF4y2Ba

分享gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景与目的gydF4y2Ba我们评估了特发性颅内高压(IIH)患者与对照组的脑脊液、血清和尿液的代谢组学特征，并测量了与疾病活动性和治疗的临床标志物相关的代谢变化。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba一项病例对照研究比较了年龄在18-55岁、有积极IIH(弗里德曼诊断标准)的妇女与性别匹配、年龄匹配和体重指数匹配的对照组。IIH的参与者来自国家卫生服务医院的神经病学和眼科诊所，并接受前瞻性干预，通首页过体重减轻诱导疾病缓解，并在12个月时重新评估。临床评估包括腰椎穿刺、头痛、乳头水肿和视觉测量。使用质子核磁共振波谱法获得脑脊液、血清和尿液代谢物的光谱。gydF4y2Ba

结果gydF4y2BaIIH组尿素水平较低(CSF，对照组中位数±IQR 0.196±0.008,IIH 0.058±0.059，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001;对照组5971.370±3021.831,IIH 4691.363±1955.774，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.009)，与ICP(尿gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.019)和头痛严重程度(CSFgydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.031)，增加12个月(CSF 12个月;0.175±0.043，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004，尿;5210.874±1825.302，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.043)。与对照组相比，IIH组乳酸:丙酮酸比值升高(CSF，对照组49.739±19.523,IIH 113.114±117.298，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.023;对照组38.187±13.392,IIH 54.547±18.471，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004)并在12个月时下降(CSF, 113.114±117.298，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。IIH参与者的基线醋酸盐较高(CSF，对照组0.128±0.041,IIH 0.192±0.151，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.008)，与头痛严重程度相关(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.030)和头痛(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.003)， 12个月时降低(0.160±0.060，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.007)。在IIH参与者的脑脊液中，酮类，3-羟基丁酸盐和乙酰乙酸酯在基线时发生改变(3-羟基丁酸盐，对照组0.074±0.063,IIH 0.049±0.055，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.019;乙酰乙酸，对照组0.013±0.007,IIH 0.017±0.010，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.013)， 12个月时归一化(0.112±0.114，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.019, 0.029±0.017，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.015)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba我们在IIH参与者的脑脊液、血清和尿液中观察到明显的代谢紊乱，提示全局代谢失调。治疗减肥后改变的酮体代谢恢复正常。脑脊液:血清尿素比改变，可能影响ICP动态和头痛。脑脊液醋酸盐升高，已知刺激三叉神经敏化，与头痛发病率相关。这些代谢途径的改变，具体到IIH提供生物学的见解和保证机制评估。gydF4y2Ba

试用注册信息gydF4y2Ba上注册gydF4y2BaClinicalTrials.govgydF4y2Ba，gydF4y2BaNCT02124486gydF4y2Ba(2014年4月22日提交)和gydF4y2BaNCT02017444gydF4y2Ba(2013年12月16日提交)。gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

身体质量指数gydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
身体质量指数gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
颅内高压症gydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
特发性颅内高压gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
LPgydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
腰椎穿刺gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
RNFLgydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
视网膜神经纤维层gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
HIT-6gydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
头痛影响测试-6gydF4y2Ba

特发性颅内压增高(IIH)的特征是颅内压升高(ICP)，除了慢性头痛外，还会导致视神经乳头水肿和永久性视力丧失的风险，从而显著降低生活质量。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2BaIIH越来越普遍(10年内发病率增加350%)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)，并与全球肥胖率的上升有关。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba疾病的改善可以通过减肥来实现。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba根本原因尚不清楚，这种知识的缺乏阻碍了IIH的进展。gydF4y2Ba

现已证实，IIH几乎只发生在与近期体重增加和躯干型肥胖相关的肥胖女性(>90%)。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba然而，对这种疾病的认识正在不断进步，IIH不再被认为是一种纯粹的中枢神经系统疾病，越来越多的证据表明，它的全身代谢紊乱超过了由肥胖引起的紊乱。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2BaIIH患者在高瘦素血症和脂肪细胞瘦素高分泌的情况下更具有胰岛素抵抗性。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba此外，网膜和皮下的IIH脂肪显示出独特的脂肪库特异性脂肪生成特征，脂肪组织转录启动增加热量储存。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba全身性激素失调已被注意到在IIH与雄激素过量的明显特征。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba此外，通过阻断皮质醇生成酶11β羟基类固醇脱氢酶1型的代谢靶向在IIH中显示出治疗潜力。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba与单纯肥胖患者相比，IIH患者患心血管疾病的风险也增加了一倍。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba

确定IIH的病因和识别生物标志物以指导诊断被认为是研究的首要任务，医疗保健专业人员和IIH患者都在优先设置合作伙伴关系中。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba与肥胖相匹配的对照组相比，IIH的代谢物以前没有被量化。我们认为，研究IIH的代谢途径可能有助于阐明疾病的发病机制，并与开发靶向治疗相关。gydF4y2Ba

本研究采用非靶向代谢组学方法，利用质子核磁共振波谱法，与年龄匹配、性别匹配和体重指数(BMI)匹配的对照组相比，鉴定了活跃IIH参与者脑脊液、血清和尿液中代谢物的定量差异。随后，我们试图确定代谢物与临床测量值之间的关系，并最终确定疾病治疗后12个月代谢物的变化。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

研究设计gydF4y2Ba

一项病例对照研究比较了对照组和IIH参与者在基线时的代谢物浓度。IIH参与者的一个亚组随后进行了前瞻性干预研究，该研究评估了在12个月内实现疾病缓解的减肥方法。减肥干预的临床试验方案和临床结果已经在其他地方报道过。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba

标准方案批准、注册和患者同意gydF4y2Ba

这项研究得到了来自西米德兰兹-黑色国家的国家研究伦理委员会的批准(14/WM/0011)和约克和亨伯-利兹西部的批准(13/YH/0366)]。根据《赫尔辛基宣言》，所有参与者都书面知情同意参加研究。详细的试验方法、方案和统计分析计划已经发表。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba17gydF4y2Ba本子研究报告已注册的试验gydF4y2BaNCT02124486gydF4y2Ba而且gydF4y2BaNCT02017444gydF4y2Ba是IIH:WT试验的一个探索性目标。研究中所有参与者均获得书面知情同意。gydF4y2Ba

参与者gydF4y2Ba

纳入和排除标准gydF4y2Ba

2014年3月至2017年5月期间，IIH的参与者来自7家英国国家卫生服务医首页院的神经病学和眼科诊所。简而言之，IIH参与者的入选标准为:女性，年龄在18 - 55岁之间，BMI≥35 kg/mgydF4y2Ba2gydF4y2Ba符合Friedman诊断标准的活动性IIH的临床诊断gydF4y2Ba18gydF4y2Ba(ICP≥25 cmCSF >持续2个月，活动性视神经乳头水肿(至少一只眼为Frisen级>1))，正常脑成像(包括磁共振静脉造影或CT静脉造影)，除ICP升高的放射学征象外，并能够知情同意。gydF4y2Ba

简而言之，排除标准包括以下:年龄小于18岁或大于55岁，怀孕，经历过视神经鞘开窗，重大共病包括已知的内分泌疾病，接受激素控制药物，不能可靠地进行可视视野，是否有继发性颅内压升高的原因，或IIH是否已进入缓解(无视神经乳头水肿)。对照组通过社交媒体广告招募，包括年龄在18至55岁之间的肥胖女性(BMI≥35 kg/m)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)，并以类似的排除标准，对IIH参与者进行评估。gydF4y2Ba

评估gydF4y2Ba

在基线时，所有参与者都进行了详细的病史和检查。头痛日记记录每月头痛天数(每月天数)和严重程度(数值等级为0-10,10表示最大疼痛)。使用头痛冲击测试(HIT)-6问卷评估头痛功能障碍。BMI由体重和身高计算，并使用以下公式:BMI =(体重(kg)/身高(m)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)．所有受试者均侧卧屈膝90°以上行腰椎穿刺(LP)，并在采集脑脊液前记录腰椎穿刺开口压力(LPOP)(最高15ml)。视觉评估包括使用24-2瑞典交互式阈值算法(SITA)标准测试模式的Humphrey视野(HVF)分析仪(卡尔蔡司眼科系统公司)的自动视野测量。通过定义具有更严重的周周平均偏差(PMD)的眼睛来确定每个患者的最差眼睛。采用光谱域光学相干层析成像(OCT;Spectralis, Heidelberg Engineering)评估平均乳头周视网膜神经纤维层(RNFL)厚度。gydF4y2Ba

样品采集和制备gydF4y2Ba

在研究访问期间采集脑脊液和血清样本之前，参与者禁食一夜(从午夜开始)。样品在冰上运输，并在30分钟内离心(10分钟1500gydF4y2BaggydF4y2Ba血液，800gydF4y2BaggydF4y2Ba对于CSF)在4°C。参加研究设施的参与者还提供了24小时的尿样。所有样品保存在−80°C，并在最多1个冻融循环后进行分析。gydF4y2Ba

代谢物提取gydF4y2Ba

对于血清和脑脊液样品，在处理前提取代谢物。简而言之，在所有样品中加入甲醇(- 80°C)以淬灭代谢。然后将样品放在湿冰上孵育，并加入氯仿以帮助分离非极性代谢物。将该混合物在4°C下进行漩涡和离心，以分离极性代谢物。将两毫升极性组分转移到新管中并干燥。在磷酸钠缓冲液(100 mM磷酸钠、500 μM 4,4-二甲基-4-硅戊烷-1-磺酸和2 mM咪唑在100%氧化氘中)中重建极性相。gydF4y2Ba

尿液样本手动调整pH值(目标pH为7.0)，并与浓缩核磁共振缓冲液混合，得到终点磷酸盐缓冲液浓度为100 mM、10% D20、0.5 mM三甲基硅基丙磺酸钠(DSS)和2mm咪唑。gydF4y2Ba

的获取与预处理gydF4y2Ba1gydF4y2Ba核磁共振光谱gydF4y2Ba

一维gydF4y2Ba1gydF4y2Ba所有样品使用600 MHz Bruker Avance III光谱仪和1.7 mm z-PFG TCI Cryoprobe在300K下获得H-NMR谱。利用NOESY预饱和脉冲序列实现溶剂抑制。谱宽设置为12.2 ppm，扫描间弛豫延迟为4.0s，采集16384个复杂数据点。所有核磁共振谱都使用MetaboLab软件进行处理。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba在傅里叶变换之前，使用0.3 Hz的指数线展宽和零填充到131,072个真实数据点来修正自由感应衰减。每个频谱中的DSS内部标准信号被引用为0.0 ppm，随后使用样条基线在输出前以Bruker格式进行手动相位校正和批量基线校正。使用Chenomx NMR Suite version 8.3 (Chenomx Inc, Alberta, Canada)进行全面的、非靶向的代谢物注释和定量。gydF4y2Ba

数据规范化gydF4y2Ba

采用概率商归一化(PQN)对血清数据集进行归一化，然后进行统计学分析。gydF4y2Ba20.gydF4y2BaMetaboAnalyst 4.0gydF4y2Ba21gydF4y2Ba去除由于稀释因素造成的变异。由于脑脊液受到严格的稳态调节，不太可能在个体之间发生浓度变化，因此没有必要对脑脊液进行归一化。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

这是一个前瞻性评估，我们报告了这些数据的初步分析。所有单变量统计分析均采用SPSS统计25.0版(IBM公司，Armonk, NY, USA)进行。在这些分析之前没有对数据进行预处理。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba图表使用GraphPad Prism 8.0版本(GraphPad Software Inc, San Diego, CA, USA)制作。gydF4y2Ba

采用分位数-分位数图和Shapiro-Wilk检验评估数据的正态性。正态分布的分布采用参数检验(t检验)进行比较，而非正态分布的分布则采用非参数检验(基线和12个月配对数据的Mann-Whitney检验、Spearman秩相关检验和Wilcoxon符号秩检验)。连续的临床特征数据报告为均值和标准差(SD)，代谢物报告为中位数和四分位范围(IQR)，并作为非参数数据进行分析。在缺少数据点的地方，数据不会被估算。统计学意义定义为gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05。由于该研究的目的不是描述诊断性生物标志物，而是了解代谢途径，从多种途径和代谢物中得出结论，因此没有对数据进行多次测试校正。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

匿名个体参与者数据可随试验方案一起提供。建议应提交给通讯作者，并由伯明翰临床试验组数据共享委员会与首席研究员讨论后进行审查。一旦批准发布数据，在数据可以发布之前，各自的组织之间可能需要正式的数据共享协议。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

IIH参与者相对于对照组的代谢物浓度gydF4y2Ba

所有参与者均为女性，对照组(n = 20)平均±标准差年龄为36.60±8.47岁，IIH组(n = 84)平均±标准差年龄为33.01±7.11岁(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．BMI匹配对照组的BMI为43.74±4.96 mgydF4y2Ba2gydF4y2Ba/kg，而IIH参与者的BMI为42.24±7.90 mgydF4y2Ba2gydF4y2Ba/公斤。正如预期的那样，对照组的LPOP压力明显较低(对照组23.74±3.81 cmCSF vs 34.03±5.52 cmCSF，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001,gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

查看该表:gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba

研究人群基线特征gydF4y2Ba

与对照组(23种脑脊液代谢物、12种血清代谢物和9种尿液代谢物)相比，IIH参与者在基线时具有明显的代谢特征(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)，其浓度在IIH参与者和对照组之间有显著差异。我们详细讨论了与临床指标最一致的差异代谢物，并在12个月后标准化。gydF4y2Ba

查看该表:gydF4y2Ba
表2gydF4y2Ba

在IIH和对照组参与者之间，脑脊液、血清和尿液中的代谢物显著不同gydF4y2Ba

在脑脊液分析中，我们发现IIH参与者的醋酸盐明显高于对照组(对照组0.128±0.041 vs 0.192±0.151，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.008,gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)．此外，作为线粒体功能障碍标志的乳酸:丙酮酸比值在IIH参与者中明显高于对照组(49.739±19.523对照组vs IIH 113.114±117.298，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.023,gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)．与对照组相比，IIH参与者的乳酸和丙酮酸测量值(糖酵解产物)显著降低(乳酸4.561±0.666对照组vs 3.949±0.972 IIH，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001,gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba，丙酮酸0.096±0.042对照组vs 0.033±0.034 IIH，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001,gydF4y2Ba图2 dgydF4y2Ba)．服用乙酰唑胺的患者与未服用基线的患者相比，乳酸:丙酮酸比率或乳酸浓度没有差异(药物使用;附录表1gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．与对照组相比，IIH参与者的柠檬酸循环代谢物富马酸盐也较低(对照组0.074±0.020 vs IIH 0.065±0.023，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.039)。尿素，一种渗透性代谢物，在IIH参与者中显著低于对照组(0.196±0.088对照组vs 0.058±0.059 IIH，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001,gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba)．与对照组相比，IIH参与者的酮3-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯也发生了变化(3-羟基丁酸酯0.074±0.063对照组vs 0.049±0.055 IIH，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.019，乙酰乙酸0.013±0.007对照组vs 0.017±0.010，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.013,gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba IIH参与者醋酸盐浓度的变化及其与头痛的关系gydF4y2Ba

(A) IIH组脑脊液中醋酸盐浓度明显高于对照组，并在12个月时降低。(B)在IIH中，醋酸盐与头痛障碍(HIT-6)基线评分相关。(C)在IIH中，醋酸盐也与基线头痛严重程度相关。IIH =特发性颅内高压。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba 与对照组和12个月时相比，IIH中的乳酸:丙酮酸的测量gydF4y2Ba

(A)与基线和12个月的IIH参与者相比，对照组脑脊液中的乳酸:丙酮酸比率。(B)乳酸:对照组和IIH参与者基线时血清中的丙酮酸比率。(C)基线和12个月时，对照组和IIH参与者脑脊液中的乳酸比率。(D)基线和12个月时，对照组和IIH参与者脑脊液中的丙酮酸比率。IIH =特发性颅内高压。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba 脑脊液、血清和尿液中的尿素浓度及其与临床测量的相关性gydF4y2Ba

(A)基线和12个月时脑脊液和(B)对照组和IIH参与者的尿尿素。(C)基线和12个月时IIH的血清尿素。IIH =特发性颅内高压。gydF4y2Ba

尽管血清中的差异代谢物较少(12种代谢物)，gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)，与脑脊液中的差异代谢物有相似之处，与对照组相比，IIH参与者血清中的乳酸:丙酮酸比值显著升高(对照组38.187±13.392 vs IIH 54.547±18.471，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004,gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba)．此外，与对照组相比，IIH参与者的个体丙酮酸测量值也显著降低(对照组0.405±0.157 vs IIH 0.277±0.113，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba

值得注意的是，在9种不同尿液代谢物中(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)，尿素水平明显低于对照组(对照组5071.37±3021.83 vs 4691.363±1955.774)gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.009,gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba)，在脑脊液中也观察到这一发现。与对照组相比，IIH参与者的柠檬酸循环代谢物显著降低(对照组419.131±96.894 vs IIH 289.070±247.403，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001)。gydF4y2Ba

12个月随访时代谢物变化gydF4y2Ba

我们试图通过在治疗性减肥干预后12个月前瞻性地重新评估IIH参与者来探索代谢物浓度的任何变化。在随访期间，我们注意到BMI平均±标准差下降6.18±7.68 kg/mgydF4y2Ba2gydF4y2BaLPOP降低10.3±12.55 cmCSF(补充表2，gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

23种脑脊液代谢物在对照组和IIH参与者之间基线时存在显著差异，其中13种在IIH参与者中12个月时发生显著变化(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)．12个月时脑脊液乙酸盐升高(基线0.192±0.151 vs 12个月时0.160±0.060，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.007,gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)．重要的是，IIH参与者的乳酸:丙酮酸比值在基线时高于对照组，在12个月随访时降低，与对照组相比不再有显著差异(基线113.114±117.298 vs 12个月70.776±39.050)gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004,gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)．12个月时脑脊液尿素减少显著增加(基线0.058±0.059 vs 12个月时0.175±0.043，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004,gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba)．乙酰乙酸酮和3-羟基丁酸酮在12个月随访时也恢复正常(乙酰乙酸0.017±0.031基线vs 0.029±0.017，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.015, 3-羟基丁酸0.074±0.063基线vs 0.112±0.114 12个月gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.019)。gydF4y2Ba

查看该表:gydF4y2Ba
表3gydF4y2Ba

在基线和12个月随访期间，IIH参与者脑脊液、血清和尿液中的代谢物显著不同gydF4y2Ba

在血清中，基线时在IIH参与者中鉴定出的12种差异代谢物中，有11种在12个月时显著改变(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)．有趣的是，12个月时血清尿素显著低于基线(基线2.382±1.085 vs 12个月1.552±0.576，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001, 3c)。脑脊液:血清尿素比值在12个月时显著升高，反映了12个月时血清尿素的降低和脑脊液尿素的升高(基线0.025±0.083 vs 12个月时0.115±0.058，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。12个月时丙酮酸也显著低于基线(基线0.263±0.157 vs 12个月时0.189±0.155，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.022)。gydF4y2Ba

在尿液中鉴定出的9种差异代谢物中，有5种在IIH参与者的12个月内发生了显著变化(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)，其中2种增加到与对照组相似的浓度，包括甘氨酸(基线55.36±25.96 vs 12个月64.974±28.762，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.010)和尿素(基线4691.36±1955.77 vs 12个月5210.874±1825.302gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.043,gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

疾病的缓解gydF4y2Ba

45例匹配数据的患者中有15例在12个月时ICP <25cmCSF，因此处于疾病缓解状态。如前所述，3-羟丁酸酮体在IIH参与者中基线时明显低于对照组，12个月时显著升高，疾病缓解组脑脊液增加更大(基线时0.080±0.067 vs 12个月时0.163±0.109)gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.020)。乙酰乙酸是另一种酮体，在基线时在IIH参与者和对照组之间存在差异，并在12个月时显著增加，在疾病缓解组中表现出更大的增加(基线0.0148±0.007 vs 0.0377±0.020，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004)。12个月时血糖显著下降，疾病缓解组的血糖下降幅度更大(基线56.318±19.046 vs 40.989±11.187 12 m)gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.005)。gydF4y2Ba

代谢物与临床测量的关系gydF4y2Ba

然后评估iih特异性代谢物与临床特征之间的关系。用LP测量的ICP与脑脊液中的半乳糖醇、血清中的丙酮酸和2-羟基异丁酸以及尿液中的尿素有关(补充表3)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．在12个月的随访中，ICP显著降低(补充表2，gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)，而ICP的变化与脑脊液中丁酮的变化以及尿中邻磷胆碱和n -苯乙酰甘氨酸的变化有关(补充的表4，gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

IIH患者颅内压升高导致视神经乳头水肿，这是疾病活动的标志，并伴有视力丧失的风险。使用OCT RNFL评估视神经乳头水肿，并测量血清中的异丁酸盐和o -乙酰肉碱以及尿液中的2-羟基异丁酸盐(补充表3)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．RNFL厚度的变化与脑脊液中丙酮酸的变化相关(补充中的表4，gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．通过周均值偏差测量，视觉功能在基线时与脑脊液中的富马酸盐、乳酸盐和苏酸盐、血清中的5-羟基吲哚-3-乙酸盐和尿液中的柠檬酸盐相关(补充表3)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．除了缬氨酸、三甲胺、3-甲基-2-氧戊酸盐和血清中的尿素外，周长平均偏差的变化还与CSF中亮氨酸的变化有关(补充中的表4，gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

IIH中的头痛是由颅内压升高引起的，并导致生活质量显著降低，但驱动疼痛的潜在机制尚不清楚。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba我们探讨了代谢物与头痛发病率之间的关系。用HIT-6测定头痛障碍与脑脊液中3-羟基丁酸盐和醋酸盐(醋酸盐)有关gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba，附录表3gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．头痛严重程度与醋酸盐有关(gydF4y2Ba图1 cgydF4y2Ba脑脊液中的尿素和尿液中的磷酸肌酸。每月头痛天数也与尿液中的磷酸肌酸显著相关(补充中的表3，gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．在12个月的随访中，HIT-6的变化与脑脊液中丁酮和尿液中尿素的变化相关。头痛严重程度的变化与丙酮酸的变化相关，并与尿液中多种代谢物的变化显著相关，包括丁酮、2-羟基异丁酸和磷酸肌酸(补充表4)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

肥胖是IIH的典型特征，并与该病的病因学有关。我们试图评估哪些代谢物与BMI相关。基线时，BMI与脑脊液中的多种代谢物显著相关，包括3-甲基-2-氧戊酸盐、异亮氨酸、琥珀酸甲酯、丙二醇和苏氨酸(补充表3)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．在尿液中，3-吲哚基硫酸酯、n -乙酰洛尼氨酸和n -苯乙酰甘氨酸也与BMI显著相关。在12个月的减肥干预后，BMI的变化与脑脊液中的丁酮显著相关，重要的是，尿液中的尿素、3-吲哚木硫醚和n -苯乙酰甘氨酸(补充表4)，gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

尽管IIH的表型在肥胖女性中被定型，但其病因仍然难以捉摸。我们在一组活跃的IIH参与者中使用了非靶向的定量代谢物表型。我们已经确定了与临床测量和疾病活动标志物相关的疾病特异性代谢物的概况。这些结果提供了生物学的见解，并指向IIH中代谢产物通路的重塑。主要的信号是乳酸:丙酮酸比例失调，呼吸链代谢的标志，和改变酮体代谢。我们还注意到尿素脑脊液:血清比和醋酸盐代谢的代谢变化，这可能是导致IIH严重头痛表型的关键因素。gydF4y2Ba

在IIH中，乳酸:丙酮酸比率反复改变，是无氧代谢和线粒体能量代谢障碍的一个公认标志，如氧化磷酸化障碍和丙酮酸脱氢酶缺乏症。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba我们发现，与对照组相比，IIH参与者在基线时CSF和血清的比值均有所增加。脑脊液乳酸:丙酮酸比值升高是许多颅内压升高情况的一个特征，包括创伤性脑损伤，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba蛛网膜下腔出血gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba脑积水,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba这表明这些代谢改变可能是ICP升高的一个特征。富马酸盐，一种柠檬酸循环中间体，也在IIH患者的脑脊液中减少，有助于大脑呼吸代谢功能障碍的读出(图1，gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)．12个月脑脊液中乳酸:丙酮酸比值的显著降低与脑积水的结果一致，在ICP升高的情况下，该比值最高，而在脑室动脉分流插入后，该比值降低与ICP降低有关。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba

尿素，一种高渗代谢物，在IIH中被注意到不同。IIH中脑脊液和尿液中的尿素在基线时减少。尿素水平与疾病消退和12个月时ICP下降一致。在生理条件下，脑脊液尿素浓度略低于血清。gydF4y2Ba31gydF4y2Ba我们认为，在IIH中，相对于血清，脑脊液尿素的减少可能代表了一种代偿机制，它增加了渗透梯度，允许更多的液体流出脑脊液(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)．治疗后，IIH的ICP降低，CSF:血清比恢复正常。尿素的渗透特性被用于治疗，静脉注射尿素被广泛用于减轻一系列情况下的脑肿胀，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba特别是能够显著降低急性脑损伤患者的ICP，特别是队列中ICP最高的患者(ICP≥15 mm Hg)。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba小鼠创伤性脑损伤(TBI)模型也显示了尿素转运蛋白表达的改变，这被认为是改变尿素水平的适应性调节。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba IIH代谢通路紊乱，可能有助于头痛的产生gydF4y2Ba

IIH中尿素浓度的变化可能表明代偿性适应性生物机制，以调节大脑中的液体运动。一种假设的代偿机制，其中尿素，一种高渗剂，指导水从低浓度到高浓度的运动。IIH患者12个月时CSF:血清比值显著升高。醋酸盐产生的代谢途径及其产物与三叉神经致敏途径有关，可能有助于IIH头痛的产生。IIH =特发性颅内高压。gydF4y2Ba

有趣的是，我们还证明了脑脊液尿素与头痛严重程度之间的负相关(脑脊液尿素含量高与头痛严重程度增加相关)。这些结果提示IIH脑脊液:血清尿素梯度的改变可能在头痛驱动中起重要作用(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)．尿素和渗透梯度扰动的重要性在血液透析后经常经历头痛的个体中被注意到。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba

我们还发现了乙酸盐的变化，这是一种代谢产物，可转化为乙酰辅酶a，用于多种代谢反应，包括酮体生产和柠檬酸循环。IIH中醋酸盐浓度在基线时显著升高，并与头痛功能障碍(HIT-6)和头痛严重程度相关。醋酸酯通过乙酰辅酶a合成酶转化为乙酰辅酶a产生AMP和腺苷，腺苷通过腺苷A2A受体刺激痛觉神经末梢介导疼痛传递gydF4y2Ba36gydF4y2Ba肥大细胞释放组胺等疼痛介质。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba醋酸盐也是导致“宿醉头痛”症状的主要代谢产物，gydF4y2Ba38gydF4y2Ba在啮齿动物偏头痛模型中，给药能够增加通过三叉神经系统的头痛通路的敏感性。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba使用醋酸盐作为肾透析缓冲液也会导致患者头痛。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba已知IIH头痛具有类似偏头痛的特征。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba虽然我们没有测量腺苷，高浓度的乙酸也可能有助于IIH患者的三叉神经敏感性，并可能有助于IIH头痛的病因学(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)．在IIH参与者中，在疾病缓解和头痛测量减少后的12个月，醋酸盐也显著降低。乙酰辅酶a合成酶的表达在瘦素缺乏时被抑制。瘦素抵抗已在IIH中得到证实gydF4y2Ba11gydF4y2Ba并可能在调节乙酰辅酶a合成酶的表达及其代谢乙酸盐的能力中起作用。gydF4y2Ba

在IIH中，脑脊液中的酮体乙酰乙酸在基线时显著升高，再次表明酮形成的上调。酮生成在禁食和胰岛素抵抗期间也同样上调。以前的IIH研究已经确定了IIH患者的胰岛素不敏感性，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba这可能会导致乙酰乙酸的产量增加。然而，脑脊液中3-羟基丁酸盐和丙酮浓度的降低表明，要么是乙酰乙酸向这些酮体的转化被抑制，要么是这些酮体被用作替代能源。12个月后，IIH中丙酮和3-羟基丁酸盐显著升高。这些酮体的增加也在减肥手术后的患者早期血清中表现出来，并被认为是由于脂肪溶解活性的增加。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba因为IIH参与者在12个月时体重显著减轻，酮体的形成可能会继续，因为脂肪减少和脂肪分解仍在继续。此外，在一项亚分析中，我们注意到饮食组和减肥手术组的乙酰乙酸显著不同，手术组的乙酰乙酸在12个月时显著更高(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。12个月时酮类的变化可能是由减肥手术后的体重减轻或代谢变化引起的。我们还注意到12个月时血糖降低，这可能反映了体重减轻引起的变化。然而，由于这与BMI的任何变化无关，我们无法确定。gydF4y2Ba

该研究包括一些潜在的混杂因素，其中之一是与IIH参与者相比，对照组参与者的数量较少。参与者按年龄、性别和BMI进行匹配，这限制了符合纳入标准的对照人数。然而，由于伦理考虑和参与者可接受性，从健康的bmi匹配对照中获得详细的表型和CSF收集具有挑战性金宝搏188手机app。尽管如此，我们提出了在所有IIH研究中年龄、性别和BMI相匹配的最大组对照。由于这项研究仅限于女性，因此结果可能不适用于患有IIH的儿童和男性。我们发现并非所有的临床标志物(包括乳头水肿)都与代谢物相关。这可能与参与者疾病的严重程度有关;因此，在更严重的疾病队列中进行这种分析将是未来的兴趣。我们研究的另一个优势是，我们能够在12个月的随访中回顾代谢物谱。然而，这导致了一些数据缺失，减少了配对数据的数量; this was due to the patients' decision to not have a sample taken at that time point. We acknowledge that a small number of patients were on medications and cannot exclude that this may have affected the metabolite profile; however, there were no significant changes noted to result from medications, for example, acetazolamide. Therefore, it is unlikely that the medications meaningfully alter the inference of our data.

在这项IIH的定量代谢组学研究中，我们报告了与性别匹配、年龄匹配和bmi匹配对照组相比，IIH参与者的血清、脑脊液和尿液中存在明显的代谢组学特征。该结果为IIH的发病机制提供了初步的机制洞察，涉及代谢功能障碍，表现为乳酸:丙酮酸比率的增加和酮体浓度的改变。我们还发现代谢紊乱与IIH中严重慢性头痛的驱动机制有关。在IIH中醋酸盐升高，已知刺激三叉神经敏化。尿素脑脊液:血清比率的改变，是渗透梯度和液体转移的一个因素，在IIH中被注意到，也与头痛有关。gydF4y2Ba

这些发现扩展了我们对IIH病因学的认识，并为未来的机制研究提供了路线图。需要进一步的工作来验证我们的发现，并确定哪些代谢物可能作为疾病诊断、进展和结果的生物标志物在临床上最有用。这可能包括在动物和细胞模型中这些关键代谢产物在IIH发病机制中的作用。gydF4y2Ba

研究资金gydF4y2Ba

O. Grech是由英国脑研究所的博士奖学金资助的。S.Y. Seneviratne是由伯明翰大学医学和牙科科学学院亚瑟·汤姆森信托基金的嵌入奖资助的。G.G Lavery由威康基金会高级奖学金(104612/Z/14/Z)资助。A.J. Sinclair在研究期间由国家卫生研究所(NIHR)临床科学家奖学金(NIHR- cs -011-028)和英国医学研究委员会(MR/K015184/1)资助;A.J.辛克莱是由朱尔斯·索恩爵士生物医学科学奖资助的。本文仅代表作者个人观点，并不代表英国国家卫生服务局、国家卫生研究院或英国卫生和社会保障部。gydF4y2Ba

披露的信息gydF4y2Ba

O. Grech报告了研究期间Invex therapeutics的科学顾问费。S.P. Mollan在研究期间报告了其他Invex Therapeutics，其他海德堡工程，其他来自chugi -Roche Ltd，其他来自Janssen，其他来自Allergan，其他来自Santen，其他来自Roche，其他来自Neurodiem，在提交的工作之外。A.J. Sinclair报告了在研究进行期间Invex therapeutics的咨询费用和股份，其他来自艾尔建、安进、诺华和Cheisi。其他作者报告没有相关披露。去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Ba全面披露。gydF4y2Ba

鸣谢gydF4y2Ba

Connar Westgate博士(丹麦头痛中心，神经内科，Rigshospitalet-Glostrup, Glos首页trup研究所，哥本哈根大学)协助样本制备。gydF4y2Ba

附录的作者gydF4y2Ba

表格gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Ba全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。gydF4y2Ba

  • 文章处理费由作者出资gydF4y2Ba

  • 提交并经外部同行评审。处理编辑是医学博士丽贝卡·伯奇。gydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba2022年1月9日。gydF4y2Ba
  • 最终接受gydF4y2Ba2022年6月9日。gydF4y2Ba

这是一篇开放获取的文章，根据gydF4y2Ba创作共用署名许可4.0 (CC BY)gydF4y2Ba它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

  1. 1.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 格雷奇gydF4y2BaOgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. AlimajstorovicgydF4y2BaZgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. WakerleygydF4y2BaBRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 辛克莱gydF4y2BaAJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba特发性颅内高压的新视野:进展与挑战gydF4y2Ba．gydF4y2BaBr Med Bull。gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba；gydF4y2Ba136gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba118gydF4y2Ba-gydF4y2Ba126gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  2. 2.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 需要gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. TsermoulasgydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 太阳gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 辛克莱gydF4y2BaAJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2BaCOVID-19封锁对乳头状水肿和特发性颅内高压的负面影响gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经外科精神病学。gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba；gydF4y2Ba92gydF4y2Ba（gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba795gydF4y2Ba-gydF4y2Ba797gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  3. 3.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 格雷奇gydF4y2BaOgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 辛克莱gydF4y2BaAJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba特发性颅内压增高头痛和持续性特发性后颅内压增高头痛:叙述性回顾gydF4y2Ba．gydF4y2Ba头痛:J头脸痛。gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba；gydF4y2Ba61gydF4y2Ba（gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba808gydF4y2Ba-gydF4y2Ba816gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  4. 4.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 毛拉gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 马基gydF4y2Ba卡gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 伍利gydF4y2BaRLgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 帕特尔gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. 辛克莱gydF4y2BaAJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba特发性颅内高压患者头痛决定生活质量gydF4y2Ba．gydF4y2Ba头痛。gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba；gydF4y2Ba16gydF4y2Ba：gydF4y2Ba521gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  5. 5.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. •阿吉亚尔gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. EvisongydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. FrewgydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 辛克莱gydF4y2BaAJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba特发性颅内高压负担的扩大gydF4y2Ba．gydF4y2Ba眼睛(Lond)。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba；gydF4y2Ba33gydF4y2Ba（gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba478gydF4y2Ba-gydF4y2Ba485gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  6. 6.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. AdderleygydF4y2Ba新泽西gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 萨勃拉曼尼亚gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. NirantharakumargydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    英国妇女特发性颅内高压与心血管疾病风险的关系gydF4y2Ba．gydF4y2BaJAMA神经。gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba；gydF4y2Ba76gydF4y2Ba（gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba1088gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1098gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  7. 7.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. Mytton说道gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. TsermoulasgydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 辛克莱gydF4y2BaAJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba特发性颅内高压:通过2002-2020年医院事件统计数据集评估入院和急诊再入院gydF4y2Ba．gydF4y2Ba的生活。gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba；gydF4y2Ba11gydF4y2Ba（gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
  8. 8.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 米切尔gydF4y2Ba莱托gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. OttridgegydF4y2BaRSgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    减肥手术与社区体重管理干预治疗特发性颅内高压的有效性:一项随机临床试验gydF4y2Ba．gydF4y2BaJAMA神经。gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
  9. 9.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. TahranigydF4y2BaAAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 辛克莱gydF4y2BaAJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba特发性颅内高压的潜在可改变的危险因素gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经临床实践。gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba；gydF4y2Ba11gydF4y2Ba（gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)：gydF4y2Bae504gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  10. 10.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 霍恩比gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. BotfieldgydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. O ' reillygydF4y2Ba兆瓦gydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    双能x线吸收仪扫描评价特发性颅内压增高患者脂肪分布gydF4y2Ba．gydF4y2BaNeuroophthalmol。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba42gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba99gydF4y2Ba-gydF4y2Ba104gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  11. 11.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 韦斯特盖特gydF4y2BaCSgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. BotfieldgydF4y2Ba高频gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. AlimajstorovicgydF4y2BaZgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    特发性颅内高压患者全身和脂肪细胞转录代谢异常gydF4y2Ba．gydF4y2BaJCI洞察力。gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba；gydF4y2Ba6gydF4y2Ba（gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
  12. 12.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. O ' reillygydF4y2Ba兆瓦gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 韦斯特盖特gydF4y2BaCSgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 霍恩比gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    特发性颅内高压中独特的雄激素过量特征与脑脊液动力学有关gydF4y2Ba．gydF4y2BaJCI洞察力。gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba；gydF4y2Ba4gydF4y2Ba（gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
  13. 13.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 霍恩比gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. BotfieldgydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. Oʼ赖利gydF4y2Ba兆瓦gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 辛克莱gydF4y2BaAJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba特发性颅内高压的代谢概念及其治疗干预的潜力gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ Neuroophthalmol。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba；gydF4y2Ba38gydF4y2Ba（gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba522gydF4y2Ba-gydF4y2Ba530gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  14. 14.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 马基gydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 米切尔gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. BotfieldgydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    特发性颅内高压患者β-羟类固醇脱氢酶1型抑制:一项双盲随机对照试验gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑Commun。gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba；gydF4y2Ba2gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
  15. 15.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MollangydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. HemmingsgydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 群gydF4y2BaCPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 丹顿gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 威廉姆森gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. 辛克莱gydF4y2BaAJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba特发性颅内高压的研究重点是什么?患者和医疗保健专业人员之间的优先事项确定伙伴关系gydF4y2Ba．gydF4y2BaBMJ开放。gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba；gydF4y2Ba9gydF4y2Ba（gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)：gydF4y2Bae026573gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  16. 16.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. OttridgegydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. BotfieldgydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    特发性颅内压增高持续治疗的减肥手术与社区减肥计划的随机对照试验:特发性颅内压增高体重试验(IIH:WT)方案gydF4y2Ba．gydF4y2BaBMJ开放。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba7gydF4y2Ba（gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)：gydF4y2Bae017426gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  17. 17.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 马基gydF4y2Ba卡gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. OttridgegydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 米切尔gydF4y2Ba莱托gydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    评估11 β -羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂(AZD4017)在特发性颅内高压药物试验中的有效性和安全性，IIH:DT:临床方法和II期随机对照试验的设计gydF4y2Ba．gydF4y2BaJMIR Res Protoc。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba6gydF4y2Ba（gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)：gydF4y2Bae181gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  18. 18.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 弗里德曼gydF4y2Ba迪gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 刘gydF4y2BaGTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. DigregydF4y2BaKBgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba成人和儿童假肿瘤脑综合征的修订诊断标准gydF4y2Ba．gydF4y2Ba首页神经学。gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba；gydF4y2Ba81gydF4y2Ba（gydF4y2Ba13gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba1159gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1165gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  19. 19.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 路德维希gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 冈瑟gydF4y2BaULgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba代谢组学先进的核磁共振数据处理和分析gydF4y2Ba．gydF4y2BaBMC生物信息学。gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba12gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba366gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  20. 20.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. DieterlegydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 罗斯gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. SchlotterbeckgydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 森gydF4y2BaHgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba概率商归一化是解释复杂生物混合物稀释的稳健方法。1H NMR代谢组学中的应用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肛门化学。gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba；gydF4y2Ba78gydF4y2Ba（gydF4y2Ba13gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba4281gydF4y2Ba-gydF4y2Ba4290gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  21. 21.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 庄gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. SoufangydF4y2BaOgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 李gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    MetaboAnalyst 4.0:迈向更透明和整合的代谢组学分析gydF4y2Ba．gydF4y2Ba核酸测定。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba；gydF4y2Ba46gydF4y2Ba（gydF4y2BaW1gydF4y2Ba)：gydF4y2BaW486gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaW494gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  22. 22.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 吴gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 李gydF4y2BalgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba定量代谢组学中的样本归一化方法gydF4y2Ba．gydF4y2Ba色谱仪A;gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba；gydF4y2Ba1430gydF4y2Ba：gydF4y2Ba80gydF4y2Ba-gydF4y2Ba95gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  23. 23.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. KaramangydF4y2Ba我gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba代谢组学数据的预处理和预处理进行统计分析gydF4y2Ba．gydF4y2BaAdv Exp医学生物学。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba965gydF4y2Ba：gydF4y2Ba145gydF4y2Ba-gydF4y2Ba161gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  24. 24.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MollangydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. WakerleygydF4y2BaBRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. AlimajstorovicgydF4y2BaZgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    颅内压直接预测特发性颅内压增高患者头痛的发病率gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ头痛。gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba；gydF4y2Ba22gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba118gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  25. 25.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. rgydF4y2Ba成品gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 米切尔gydF4y2Ba遗传算法gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 阿拉德gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 罗宾逊gydF4y2Ba黑洞gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 汉利gydF4y2Ba晶澳gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. 兰伯特gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba血液乳酸-丙酮酸摩尔比在先天性乳酸酸中毒鉴别诊断中的诊断准确性gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国化学。gydF4y2Ba2007gydF4y2Ba；gydF4y2Ba53gydF4y2Ba（gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba916gydF4y2Ba-gydF4y2Ba921gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  26. 26.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. GropmangydF4y2Ba艾尔gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba儿童线粒体疾病的诊断与治疗gydF4y2Ba．gydF4y2BaCurr Neurol Neurosci代表。gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba；gydF4y2Ba1gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba185gydF4y2Ba-gydF4y2Ba194gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  27. 27.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 瑞塔gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 森gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 风格的作品gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. RussogydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 厨房gydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. 史密斯gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba在创伤性脑损伤中，代谢衰竭先于颅内压升高:一项微透析研究gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经神经学报(维也纳)。gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba150gydF4y2Ba（gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba461gydF4y2Ba-gydF4y2Ba469gydF4y2Ba．讨论470年。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  28. 28.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 内格尔gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 格雷茨gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. SchinkgydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    颅内高压与动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑代谢的相关性:临床文章gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经外科JNS。gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba；gydF4y2Ba188金宝慱官网下载（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba94gydF4y2Ba-gydF4y2Ba101gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  29. 29.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. FujishimagydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 日本雪松gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. ChokigydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 山口那津男gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. OmaegydF4y2BaTgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba颅内出血患者脑脊液与动脉乳酸、丙酮酸及酸碱平衡的关系gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中风。gydF4y2Ba1975gydF4y2Ba；gydF4y2Ba6gydF4y2Ba（gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba707gydF4y2Ba-gydF4y2Ba714gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  30. 30.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. RaisisgydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. Kindt说道gydF4y2Ba吉瓦gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. McGillicuddygydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 米勒gydF4y2BaCAgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba脑积水的脑脊液乳酸和乳酸/丙酮酸比值gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ Neurosurg。gydF4y2Ba1976gydF4y2Ba；gydF4y2Ba44gydF4y2Ba（gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba337gydF4y2Ba-gydF4y2Ba341gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  31. 31.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 詹金斯gydF4y2BaWJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba死亡后血液和脑脊液尿素水平的意义gydF4y2Ba．gydF4y2Ba临床病理。gydF4y2Ba1953gydF4y2Ba；gydF4y2Ba6gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba110gydF4y2Ba-gydF4y2Ba113gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  32. 32.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. OtvosgydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. KshettrygydF4y2Ba虚拟现实gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. BenzelgydF4y2Ba电子商务gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba尿素作为高渗剂降低脑肿胀的历史gydF4y2Ba．gydF4y2BaNeurosurg焦点。gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba；gydF4y2Ba36gydF4y2Ba（gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)：gydF4y2BaE3gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  33. 33.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. AnnonigydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 丰塔纳gydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. BrimioullegydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. CreteurgydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 文森特gydF4y2Ba莱托gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. TacconegydF4y2BaFSgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba肠内尿素对急性脑损伤伴低钠血症患者颅内压的早期影响gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经外科麻醉学。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba29gydF4y2Ba（gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba400gydF4y2Ba-gydF4y2Ba405gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  34. 34.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 黄gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 王gydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 钟gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    尿素转运蛋白B在正常和损伤脑中的表达gydF4y2Ba．gydF4y2BaNeuroanat前面。gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba；gydF4y2Ba15gydF4y2Ba：gydF4y2Ba591726gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  35. 35.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 肯尼迪gydF4y2Ba交流gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 林惇gydF4y2Ba艾尔gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 伊顿gydF4y2BaJCgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba血液透析后脑脊液尿素水平gydF4y2Ba．gydF4y2Ba《柳叶刀》。gydF4y2Ba1962gydF4y2Ba；gydF4y2Ba1gydF4y2Ba（gydF4y2Ba7226gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba410gydF4y2Ba-gydF4y2Ba411gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  36. 36.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. LedentgydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. VaugeoisgydF4y2BaJ-MgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. SchiffmanngydF4y2BaSNgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    缺乏腺苷A2a受体的小鼠的攻击性、痛觉减退和高血压gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大自然。gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba388gydF4y2Ba（gydF4y2Ba6643gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba674gydF4y2Ba-gydF4y2Ba678gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  37. 37.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 戈弗雷gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 严gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 克拉克gydF4y2BaGDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. LedentgydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 厨房gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. 侯莱尼gydF4y2BaSMOgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba咖啡因和选择性腺苷A2受体拮抗剂对小鼠扑热息痛镇痛作用的调节gydF4y2Ba．gydF4y2BaEur J Pharmacol。gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba；gydF4y2Ba531gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba80gydF4y2Ba-gydF4y2Ba86gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  38. 38.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 麦克斯韦gydF4y2BaCRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. SpangenberggydF4y2BaRJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 隐谷gydF4y2Ba简森-巴顿gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. SilbersteingydF4y2BaSDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. OshinskygydF4y2Ba毫升gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba醋酸酯引起大鼠酒精宿醉头痛gydF4y2Ba．gydF4y2BaPLoS One。gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba；gydF4y2Ba5gydF4y2Ba（gydF4y2Ba12gydF4y2Ba)：gydF4y2Bae15963gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  39. 39.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 钻石gydF4y2BaSMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 亨利克先生gydF4y2Ba王gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba醋酸盐透析液与碳酸氢盐透析液:一个持续的争议gydF4y2Ba．gydF4y2BaAm J Kidney Dis。gydF4y2Ba1987gydF4y2Ba；gydF4y2Ba9gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba-gydF4y2Ba11gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  40. 40.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. GralkagydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. LuchinatgydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. TenorigydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 恩斯特gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. ThurnheergydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. 舒尔特gydF4y2BaBgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba重度肥胖的代谢组学指纹图谱受减肥手术以一种程序依赖的方式动态影响gydF4y2Ba．gydF4y2BaAm J Clin Nutr。gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba；gydF4y2Ba102gydF4y2Ba（gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba1313gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1322gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba

信件:快速在线通信gydF4y2Ba

评论gydF4y2Ba

需求gydF4y2Ba

如果你要上传关于文章的信件:gydF4y2Ba
您必须在六个月内更新您的披露:gydF4y2Bahttp://submit.首页neurology.orggydF4y2Ba

您的合著者必须发送一份完整的gydF4y2Ba出版协议表格gydF4y2Ba来gydF4y2Ba首页(对于主要/通讯作者不需要填写以下表格即可)，然后再上传您的评论。gydF4y2Ba

如果你在回复一篇关于你最初撰写的文章的评论:gydF4y2Ba
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露，因为作者表格仍然有效gydF4y2Ba
并适用于信件。gydF4y2Ba

提交规格:gydF4y2Ba

  • 文章必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你所评论的文章。gydF4y2Ba
  • 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)gydF4y2Ba
  • 只可提交发稿日起6个月内发表的文章。gydF4y2Ba
  • 不要冗余。在提交之前阅读文章上已经发布的任何评论。gydF4y2Ba
  • 提交的意见在发表前须经过编辑和编辑审查。gydF4y2Ba

更多关于争议和辩论的指南和信息gydF4y2Ba

写评论gydF4y2Ba

更多关于文本格式的信息gydF4y2Ba

纯文本gydF4y2Ba

  • 不允许使用HTML标记。gydF4y2Ba
  • 网页地址和电子邮件地址会自动变成链接。gydF4y2Ba
  • 行和段自动中断。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
注意:第一作者必须是注释的通讯作者。gydF4y2Ba
名字，名，名“彼得”。gydF4y2Ba
你的姓或姓。“MacMoody”。gydF4y2Ba
你的电子邮件地址，例如higgs-boson@gmail.comgydF4y2Ba
你的角色和/或职业。“整形外科医生”。gydF4y2Ba
所属机构或机构(如适用)，例如"皇家自由医院"gydF4y2Ba
出版协议gydF4y2Ba
注意:gydF4y2Ba除第一作者/通讯作者外，所有作者必须单独填写一份gydF4y2Ba出版协议表格gydF4y2Ba并在发表评论之前通过电子邮件提供给编辑部。gydF4y2Ba
验证码gydF4y2Ba
这个问题是为了测试你是否是一个人类访问者，并防止自动发送垃圾邮件。gydF4y2Ba

垂直制表符gydF4y2Ba

你可能也感兴趣gydF4y2Ba

回到顶部gydF4y2Ba
广告gydF4y2Ba

相关文章gydF4y2Ba

  • 没有相关文章。gydF4y2Ba

主题讨论gydF4y2Ba

提醒我gydF4y2Ba