摘要
在儿童中，与肿瘤性脱髓鞘病变和轻度弥漫性胼胝体受累相关的急性神经功能障碍的发展被描述为一种前哨事件，可以在早期和潜在的可治疗阶段诊断出青少年异染性脑白质营养不良(MLD)。我们报告一名儿童在晚期婴儿MLD的进展性症状发作前几个月出现这种与髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关的临床-放射学模式。
术语表
- 亚当＝
- 急性播散性脑脊髓炎；
- ARSA ＝
- asrylsulfatase一；
- MLD＝
- 异染性脑白质营养不良；
- MOG＝
- 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；
- MOGAD＝
- MOG相关疾病；
- TDL＝
- 肿胀性脱髓鞘病变
珍珠
异染性脑白质营养不良(MLD)是一种罕见的遗传性溶酶体储存疾病，可导致中枢和周围神经系统进行性脱髓鞘。
其典型表现为运动技能退化、认知能力下降、视力损害、周围神经病变和胆囊疾病，与脑室周围和深部白质进行性、双侧对称T2/液体衰减反转恢复高强度相关。
一些患者在MLD典型的进行性症状发作之前，可能会出现急性播散性脑脊髓炎(ADEM)样急性类固醇反应性炎症性脱髓鞘发作。
儿童胼胝体脾轻度受累与肿瘤性脱髓鞘病变(tdl)伴或不伴髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体可能是婴儿晚期MLD早期诊断的线索。
怀疑为MLD应评估乙酰酰基硫酸酯酶A (ARSA)基因序列变异和生化检测，其中低血清ARSA白细胞或培养的皮肤成纤维细胞的活性，以及升高的尿硫醇脂是标志性的生物标志物。
Oy-sters
MOG抗体的存在不应阻止对肿大性脱髓鞘病变和脾脏受累的儿童进行遗传和/或生化检测。
肿瘤性脱髓鞘病变儿童MLD的早期影像学征象可能是微妙的，如果没有特别寻找，可能会被忽略。
将遗传和/或生化检测推迟到更典型的MRI受累(例如，弥漫性双侧tigroid型)可能会导致治疗太晚而无法发挥潜在的疗效。
案例总结
一例20个月大的健康男婴，出现新发的左臂肌张力异常、步态障碍、阵发性右眼收敛性斜视和嗜睡。脑部MRI显示额顶叶巨大的肿瘤性T2高强度病变，胼胝体膝处的T2高强度病变，胼胝体脾轻度弥漫性受累，无造影剂增强或扩散受限(图中,模拟)．基于对adem样综合征背景下TDL的怀疑，进行了广泛的微生物学研究，结果为阴性。脑脊液分析显示轻度白细胞增多(25个白细胞)，正常蛋白和葡萄糖水平，无寡克隆条带。使用活细胞检测，血液和脑脊液样本显示高滴度的MOG抗体，但水通道蛋白4抗体阴性。患儿开始静脉注射类固醇，临床和影像学均有改善。在4个月的随访中，患者有残留的轻度步态障碍和反射亢进，目前MOG抗体血清阴性(CSF未研究)。脑部MRI显示额顶叶和胼胝体膝部的肿胀性病变完全消失，但显示脾弥漫性受累的进展(图中,情况)．4个月后，他因新发共济失调和语言障碍再次入院。检查时，注意到双腿有反射亢进和痉挛。脑部MRI显示脾病变加重，弥漫性加重，并伴有弥散受限。深部白质中也有双侧对称的tigroid型，且后方占优势;皮质下U纤维相对保存(图,我)．血液中芳基磺化酶A活性下降(ARSA白细胞活性为正常对照组的16%)，尿硫化脂排泄增加。研究ARSA基因鉴定了一个复合杂合序列变异(c.[641C>T () 881G> a])分别遗传自母亲和父亲，证实了婴儿晚期MLD的诊断。在一项临床试验中，他开始接受酶替代疗法。随访期间，患者出现运动和认知障碍进行性恶化，但未观察到进一步的急性脱髓鞘发作。在5岁时的最后一次随访中，患者因全身痉挛、肌张力障碍、头部和躯干失去控制而不能行走(MLD大肌肉运动功能分级为M6级)。1正在用三己苯基，口服巴氯芬和安定治疗。他保持视觉和社交互动，理解简单的命令，但不会说话(MLD E4级表达语言功能分类)1)．
在出现MOG抗体血清阳性相关症状时，脑MRI显示2个肿瘤性脱髓鞘病变(TDL) (A，额顶叶和B，胼胝体膝关节，黑色箭头)。这些病变T1呈低强度(C, D，黑色箭头)，但未显示增强(C)或扩散受限(未显示)。4个月后，两个病灶均完全消退，此时MOG抗体均为阴性(E-H，黑色箭头)。此时，发病时观察到弥漫性胼胝体脾受累(B，白色箭头)，但归因于急性发作(F，白色箭头)已经进展，现在T1 (H，白色箭头)呈低强度。4个月后出现进行性神经症状，脾损害继续进展，累及整个胼胝体(J, L，白色箭头)，现在与扩散受限相关(未显示)。深部白质中也有双侧对称的tigroid型，且后方占优势(T2高强度[I]和T2‐流体衰减反转恢复[J]，白色箭头，但T1低强度[K，白色箭头];u型纤维相对保存)。
讨论
MLD是一种由隐性突变引起的遗传性溶酶体储存障碍ARSA编码芳基磺化酶A酶的基因2而且很少在PSAP编码鞘脂激活蛋白saposin B (SAP‐B)的基因，该基因负责通过ARSA．2磺胺脂在中枢和外周神经系统的积累导致脱髓鞘，导致进行性运动和认知能力下降。1MLD是最常见的白质营养不良之一，全世界的患病率为4万分之一- 16万分之一。3.MLD根据首次症状出现的年龄分为3种临床亚型:婴儿晚期(小于30个月)、少年早期(大于30个月至16岁)和成人(大于16岁)形式。3.婴儿晚期的特征是快速精神运动退化伴共济失调和无力伴反射障碍。3.进行性周围神经病变可在中枢神经系统恶化开始前观察到。3.极度易怒和癫痫是常见的。3.胆囊疾病也可以在疾病的进化过程中看到。4与婴儿晚期相比，在少年和成人早期，行为异常和认知能力下降是最常见的发病症状。3.影像学表现为胼胝体白质异常，常为进展性症状的先兆。5这些特征发展为更弥漫性、非增强性、双侧融合性和对称的“tigroid”型，包括脑室周围和深部白质。6“tigroid模式”是由于异常白质(T2高信号)中有更多正常信号的条纹(暗)，是血管周围区域保留的结果。5,6虽然这种模式在其他疾病中也可以看到，但MLD具有特征性的MRI空间模式和时间演变，随发病年龄的不同而不同。6在婴儿晚期，MRI受累与疾病进展高度相关，白质受累始于顶枕叶和胼胝体脾6从我们的例子中可以看出。相比之下，在早期青少年和成年形式中，MRI通常在首次神经症状出现之前或开始时明显异常，6尽管受影响的大脑结构的空间模式与婴儿晚期的形式相似，但患者之间的变异性更高。6此外，在早期青少年和成人形态中，白质变化通常表现为额部优势，这被认为是典型的MLD。5,6诊断是通过遗传分析和生化检查，包括低ARSA白细胞或培养的皮肤成纤维细胞的酶活性和尿硫脂的高排泄。3.
MLD的治疗方法，如基因疗法或骨髓移植，仅适用于无症状患者或非常轻微的初始临床阶段，因为一旦出现进行性神经症状，它们是不可逆的。2,7因此，在非常早期或症状前阶段识别患者的早期胼胝体病变对于改善预后至关重要。8不幸的是，这种情况并不常见，但可能发生在接受MRI筛查的受累个体的兄弟姐妹中，或者如最近所述，在进展性症状发展之前伴有肿胀性病变的adm样表现的儿童中，可能有早期胼胝体病变。9,-,11一种由继发于硫化脂积累和髓鞘活性分解的髓鞘表位暴露引发的免疫介导反应被认为是一些MLD病例前急性adem样事件的原因。9我们的患者证明，这些急性表现也可能发生在存在MOG抗体的情况下，这些抗体的存在支持这些激素反应性攻击的自身免疫性质。急性获得性炎症性mog相关疾病(MOGAD)患者也可能表现出胼胝体的炎症累及，12但这通常通过类固醇治疗来解决或改善。在我们的患者中，胼胝体膝部出现炎症的病变用类固醇缓解，与MLD典型的弥漫性脾受累相反，尽管使用类固醇治疗且MOG抗体呈阴性，但随着时间的推移，MLD仍在继续发展。虽然一些MOGAD患者可能会出现疾病的复发形式，但在随访期间缺乏抗体，如我们的患者，与血清阳性的MOGAD患者相比，复发风险较低。13之前有4例患者在MLD典型的进行性症状发作之前出现adm样发作。9,-,11所有患者都患有早期MLD，只有一名患者接受了MOG抗体检测，结果为阴性，9尽管MOG测试的灵敏度是可变的。14在这些病例中，在最初的MRI中，胼胝体的微妙受累没有被注意到，或归因于急性发作，就像我们的患者一样。因为TDL在儿童中是特殊的，15即使与MOG抗体相关，它们的存在也应使医生警惕其与MLD的可能关联，并仔细检查MRI，以发现早期症状前放射受累(例如，弥漫性脾受累，典型的晚期婴儿MLD)。8即使在发病时未发现，如果在随访期间，TDL病变改善或解决，但脾脏受累进展;这也应该引起警报。
MLD的遗传和/或生化检测应立即进行，因为等待更典型的深层白质受累的发展可能会导致治疗太晚而无效。
研究资金
这项工作得到了国家I+D+I计划的部分资助，并由ISCIII-Subdirección总Evaluación和Investigación卫生机构和欧洲迪萨罗洛地区Fondo de Desarrollo区域(ISCIII-FEDER;PI21/00316 to TA);Fundació Marató de TV3 (37/C/2021, TA)， Torrons Vicens基金会(PFNR0144至TA);2021年投资AEP赠款给TA (PI047351)，以及2019年西班牙儿科协会投资AEP支持GO。
信息披露
作者报告没有相关披露。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
我们感谢Myrna Rosenfeld，医学博士，博士(神经免疫学项目，idibaps -医院诊所，巴塞罗那)，对手稿的严格审查。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Roy Strowd III，医学博士，医学博士，医学硕士。
- 收到了2022年2月5日。
- 最终接受2022年7月27日。
- ©2022美国神经病学学会首页
参考文献
信件:快速在线通信
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