文摘
背景和目标我们评估是否novelty-related fMRI内侧颞叶区域的活动和楔前叶遵循一个倒u形的模式在提高阿尔茨海默病(AD)的临床表现正如前面建议的风险。具体来说,我们检测潜在的活动增加与更高的广告风险由于个人主观认知能力下降(SCD)或轻度认知障碍(MCI)。我们进一步测试是否活动差异诊断相关组占广告或脑萎缩的CSF标记。
方法我们研究了60 - 88岁的499名参与者从德国神经退行性疾病纵向认知障碍和老年痴呆症研究中心(DELCODE)接受了task-fMRI。参与者包括163认知正常(健康控制、HC)人,222年SCD, 82 MCI, 32临床诊断轻度AD患者。CSF水平β-amyloid 42/40比率和phosphorylated-tau181从232名参与者。我们提出分析用于评估novelty-related活动(小说>非常熟悉的场景)内嗅皮层、海马,楔前叶以及整个大脑voxel-wise分析。首先,一般线性模型测试fMRI活动参与者组之间的差异。互补的回归模型进行二次记忆障碍和活动之间的关系。第二,活动与广告脑脊液生物标记和脑容量的关系进行了分析。分析控制了年龄、性别、学习网站,和教育。
结果楔前叶,我们观察到一个倒u形的模式novelty-related跨组织活动,与更高的活动SCD和MCI和HC相比,但不是在AD患者比MCI活动相对较低。证实了这种非线性模式二次记忆障碍和楔前叶活动之间的关系。楔前叶活动不相关的广告生物标志物或脑容量。与楔前叶,海马活动减少与其他相比,AD痴呆组和广告相关生物标志物。
讨论Novelty-related楔前叶的活动遵循非线性模式的临床表现广告的风险增加。尽管潜在的机制尚不清楚,楔前叶活动增加可能代表一个记忆障碍的早期特征。我们的结果突出活动的非线性变化,应考虑在临床试验中使用功能结果措施或针对多动症。
术语表
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- 阿尔茨海默病;
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- 方差分析=
- 方差分析;
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- 主观认知能力下降;
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- 统计参数映射;
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- 分布形态测量学
网络级功能障碍发生早期阿尔茨海默病(AD)和功能磁共振成像可以间接测量。基于任务的功能磁共振成像研究已经产生了增加内侧颞叶(MTL)区域的活动和楔前叶老年人轻度认知障碍(MCI)与健康对照组相比(高碳钢)。1,- - - - - -,3类似或减少活动与高碳钢痴呆患者被发现广告。4与广告生物标志物的研究表明,早期的活动增加了个人无痴呆有关增加Aβ负担或MTLτ病理学,5,- - - - - -,10和减少后期活动伴随着临床障碍与明显的广告病理学和神经退化。目前尚不清楚是否增加大脑活动反映了早期病理或者说补偿机制,使持续内存性能。7,11,12跨领域的活动模式的变化从HC组增加广告的风险,如主观认知能力下降(SCD)和MCI,13,14对AD痴呆患者已被描述为一个倒U或J形状。15,- - - - - -,17SCD-a相对年轻的患者的诊断13——两倍痴呆症作为个体没有谈到14及其功能特征对临床试验是至关重要的。功能磁共振成像研究的化合物显示任务相关顶叶和额活动增加。17,- - - - - -,19然而,这些研究都限于小样本大小和缺乏广告脑脊液生物标记。因此,我们研究如何fMRI-task活动新颖处理在不同广告风险频谱使用德国神经退行性疾病纵向认知障碍和老年痴呆症研究中心(DELCODE)队列。20.我们预期的非线性模式与MTL和楔前叶SCD的活动增加和MCI解释为脑脊液生物标志物的AD病理,其次是减少活动与临床病理学进展和更先进的广告。我们进一步研究了区域活动的模式偏差以及与通过全脑萎缩的模式分析。
方法
参与者
DELCODE研究德国多中心观察研究,和细节提供了参考20.和eMethods (links.lww.com/WNL/C105)。在这里,我们分析了基线数据从499年fMRI参与者完成了任务。脑脊液样本可供232人(表1参与者)和APOEε4状态为488。我们的研究样本包括163 HC 222 SCD, 82 MCI患者和32 AD痴呆的临床诊断。HC被定义为在记忆测试表现在1.5 SD的年龄,性别,和education-adjusted正常性能在所有单项成绩的财团建立注册广告(CERAD)测试电池。SCD被定义为SCD的存在作为记忆中心的医生表示13和正常CERAD认知评估。参与者被归类为MCI当显示一个年龄,性别,和education-adjusted性能低于−1.5 SD的延迟回忆试验CERAD此情景记忆测试。最后,只有参与者轻度AD的临床诊断21获得≥18分的迷你精神状态检查(MMSE)包含在DELCODE。
所有与会者都60岁或以上,流利的讲德语的人,有一个亲戚线人完成一个问卷调查。排除标准中描述eMethods (links.lww.com/WNL/C105)。20.
标准协议,批准、登记和病人同意
研究协议是所有参与研究的机构审查委员会批准DZNE的中心。20.领导和协调的流程的医学院伦理委员会波恩大学的(试验注册编号117/13)。所有参与者提供书面知情同意。
认知措施
我们评估内存性能的潜在认知因素得分为学习和记忆,来自广泛的验证性因素分析DELCODE神经心理学电池(看到eMethods,links.lww.com/WNL/C105)如前所述。22
CSF措施
程序脑脊液的采集、处理和分析描述的DELCODE队列之前。20.在这里,我们专注于Aβ42 / Aβ40和phospho-tau181 (p-tau)脑脊液Aβ措施(A)和τ病理学(T)以及比CSF-Aβ42 / p-tau作为一个连续的AD病理。补充组分析,我们在(N)分类个人根据生物分类系统23根据报告所规定。20.(T +∼p-tau > 57 pg / mL;+∼Aβ42/40 < 0.07)。
(f) MRI收购和功能磁共振成像任务
t1加权结构图像(1毫米3各向同性分辨率)和功能磁共振成像数据(3.5毫米各向同性分辨率)收购了3 t, eMethods和序列(links.lww.com/WNL/C105)。20.,24主题表现的一个修改版本附带编码任务持续约9分钟最初在另一项研究中报道。24,25参与者与88年小说场景(户外/室内一半一半)和44重复2 prefamiliarized场景(1室内和室外,22次)使用演示(神经行为系统公司)。参与者被要求把每个场景划分为室内或室外按下一个按钮。每一场演讲持续了2500 ms,优化intertrial抖动为统计效率。保留延迟60分钟后,记忆测试和潜油电泵recognition-confidence评级前小说图像和新的错误选择的场景来评估成功的编码。目前的研究集中在小说>熟悉之下,独立后的记忆性能,由于穷人再认记忆性能在MCI / AD痴呆组。fMRI task-memory性能之间的关联、海马活动和Aβ×τ交互与CSF组无痴呆数据已经被其他研究检查了。24,26
功能磁共振成像预处理和一级的分析
预处理包括把时间分割校正,unwarping、调整和空间平滑的各向同性高斯核半宽度(应用6毫米SPM12(人类神经影像学r7771,威康信托中心)。一级一般线性模型(glm)计算在本地空间使用血流动力学响应函数以128 -第二个高通滤波器,没有全球扩展。第一级的漠视利益包括最多12个解释变量:5解释小说图片随后下令信心等级+ 1的回归量熟悉的图像,分别对室内和室外图像。6运动解释变量的调整过程也包括在内。熟悉和新奇的刺激(无论信心评级)被用来计算一个新奇的对比(小说>熟悉)。
空间标准化模板空间
t1影像处理使用SPM和CAT-Toolbox (r1615,大脑结构映射组,耶拿大学医院,neuro.uni-jena.de /猫/)。首先,修正场应用非均质。此后,图像被划分为灰质(GM),白质,迭代和CSF地图扭曲产生一些具体模板在蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间使用测地线射击方法。27第一级功能磁共振成像对比图像presmoothed数据扭曲MNI空间使用获得的变形场和平滑进一步应用2毫米。空间标准化fMRI新颖性的对比图像(进一步称为活动)被用于(1提出分析使用预先定义的地区利益(roi)和(2)全脑voxel-wise分析如下面。激活(失活)是指积极(消极)对比值(活动)。转基因组织地图扭曲和调制的雅可比行列式,使分布比较各地地方通用卷与6毫米应用学科和平滑。
ROI-Based措施
基于之前的功能磁共振成像研究表明增加任务相关的激活在早期临床前阶段的广告,我们专注于3 roi:内嗅皮层,8海马体,7和楔前叶。5虽然内嗅皮层和海马内MTL显示早期τ病理学,楔前叶显示早期Aβ负担。28中央后回是用作控制区域,因为只有受广告影响病理的最新阶段的广告。29日roi来自Desikan-Killiany地图集30.在FreeSurfer 6.0 (surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)。MNI提取区域活动空间,我们使用了FreeSurfer MNI aparc + aseg。mgz模板维roi echo-planar成像空间。我们也得到相应的分割区域卷个人T1与FreeSurfer图像,这对颅内总额进行调整。双边意味着计算因为我们没有hemisphere-specific假设。ROI分析,我们排除了13个科目极端活动值(eMethods,links.lww.com/WNL/C105224),其中486例脑脊液数据(122−−,10 + T−59 + T +,和33−T +)。
统计分析
认知、人口和ROI分析了数据使用SPSS 24 (IBM)。人口统计学变量组间比较用方差分析(方差分析),t测试,χ2测试。活动在ROI-based评估和整个大脑的差异分析,如下所述。分析,如果不是另有说明,我们包括fMRI站点(n = 8)、年龄、性别、和多年的教育不。
ROI-Based分析
我们执行3互补类型的分析为倒u型测试活动的模式连续对面HC为广告广告痴呆高危阶段。首先,我们评估活动诊断组之间的差异,假设模式增加活动参与者的主观或温和的目标内存赤字之后,类似的/减少活动参与者与AD痴呆相对于高碳钢。为了验证这个假设,我们计算一个多元协方差分析(MANCOVA)预测活动3诊断小组的首要的确定roi。其次是单变量明显MANCOVAs ANCOVAs每个ROI和事后t测试使用多个比较(1-tailed Bonferroni-Holm校正p值,5组测试u型模式比较广告< HC < SCD (MCI)。此外,单变量方差分析进行控制区域,中央后回,我们不希望活动组之间的差别。第二,我们进行补充非参数之间的斯皮尔曼等级相关活动在每个记录的ROI和诊断组织预期的活动增加。第三,活动增加和减少的非线性模式增加内存赤字被二次模型使用内存性能测试为连续测量,而不是诊断组。Akaike信息准则(AIC)是用来确定哪些模型(例如,线性或二次)更好地适应数据同时占模型的复杂性。一个较小的AIC值表示一个更好的模型。
在下一步中,我们测试我们的假设,增加活动的模式AD-risk阶段其次是广告活动中相对降低痴呆用广告来解释生物标记或萎缩的措施(二次的方式)。为此,我们进行了3组分析。首先,我们测试是否活动差异诊断组占病理学或萎缩的措施包括CSF Aβ42/40措施,p-tau Aβ42 / p-tau或ROI ANCOVAs体积不。第二,我们跑回归模型(没有诊断组因素)直接检测u型关系通过预测ROI活动连续Aβ42/40措施,p-tau Aβ42 / p-tau或卷,包括线性和二次效应。第三,集团也比较评估广告效果的病理活动由个人根据AT-biomarker二进制分类分类方案假设增加活动的存在异常Aβ水平减少活动时也紧随其后CSF p-tau变得异常(A + T + < T−−< A + T−)。我们排除了一个−T +疑似non-AD病理变化的分析,因为我们没有对这组假设。最后,我们探讨了补充分析活动的差异是否与APOEε4地位,已增加相关活动在以前的功能磁共振成像研究。31日
整个大脑Voxel-Wise二级分析
赠送的ROI分析,我们进行全脑探索性分析评估活动的空间格局偏差测试相同的假设的影响诊断病理状态和广告使用连续测量和分类在举办新奇的反应。ANCOVAs计划事后独立样本t测试中执行统计参数映射(SPM) 12。结果family-wise错误(FWE)集群级别的纠正p集群< 0.05使用cluster-forming阈值p体素< 0.005(未调整的)。为了这个目的,一个显式的整个大脑通用面具不包括小脑和基底神经节是应用。
同样,分布形态测量学(VBM)进行了分析研究当地的形态学差异模式的通用卷在同一个团体和探索活动的模式改变是否在减少通用汽车领域,以及功能改变先于或是否遵循通用体积减少,这可能表明补偿机制。颅内总额是包括作为一个额外的协变量。VBM的结果报道p集群< 0.05使用FWE集群级别调整和cluster-forming阈值p体素< 0.001(未调整的)。
数据可用性
数据、研究方案和生物材料可以与合作伙伴共享基于个人数据和生物材料转移协议。
结果
参与者和人口
人口统计报告表1。诊断组显著不同年龄,多年的教育、性、APOEε4地位,Aβ42/40 p-tau、MMSE和内存性能因素(见表1统计和两两组比较)。与HC相比,SCD组明显老了1年,包括更少的女性,有更多的APOEε4运营商,CSF p-tau浓度较高,更糟糕的是认知(如前面报道22)。
区域活动的差异在临床定义AD-Risk频谱
我们MANCOVAs进行检查诊断组的差异活动3先验roi (图1一个)。诊断组显著的影响(皮拉伊跟踪= 0.044,F (1416) = 2.37,p= 0.012;部分埃塔2= 0.015,权力= 0.921)。后续单变量ANCOVAs显示诊断小组活动的显著影响海马体(F (3472) = 2.79,p= 0.040)和楔前叶(F (3472) = 4.31,p= 0.005)。内嗅皮层的集团效应不显著但趋势(F (3472) = 2.57,p= 0.054)。单变量ANCOVAs在中央后回的活动作为一个控制区域显示无显著的影响组(F (3472) = 2.32,p= 0.0745)。事后t测试(表2)降低海马的活动广告痴呆组相对于MCI, SCD, HC化合物或MCI和HC但没有区别。
(一)意味着fMRI活动(原始贝塔)新颖性的对比(novel-familiar场景)在海马体和楔前叶诊断组。海马活动减少广告相对于其他组。楔前叶活动遵循着一个倒u形的模式更高级的广告的危险阶段。*重要组幸存的Bonferroni-Holm差异修正为5组比较感兴趣的(广告< HC < SCD / MCI)p< 0.05。(B)激活内存性能的连续测量偏差相关临床障碍。记忆因子得分是反向(*−1)代表记忆障碍用于显示目的。海马体显示一个线性但楔前叶二次活动的模式偏差增加记忆障碍。广告=阿尔茨海默病痴呆;HC =健康控制;MCI =轻度认知障碍;SCD =主观认知能力下降。
楔前叶,novelty-related活动MCI组与HC相比价格高,相比之下,AD痴呆。楔前叶活动也是更高的SCD组相对于HC。楔前叶活动没有显著差异之间的AD痴呆组和HC。因此,楔前叶的活动遵循一个倒u形的模式增加活动在镜头分割和MCI,但类似的活动水平HC AD痴呆组,由补充进一步证实了斯皮尔曼ROI活动之间的相关性和诊断集团排名预期活动增加(eResults 1,links.lww.com/WNL/C105)。
第三,依据非线性模式的楔前叶活动与认知障碍提供了增加二次模型偏差使用记忆因子得分作为连续测量,而不是诊断组(表3和图1 b)。尽管降低海马活动被更高的记忆障碍,线性预测楔前叶活动遵循着一个二次模式,也就是说,增加然后减少活动与推进记忆赤字。模型的比较(表3)支持线性模型是适合海马体(ΔAIC∼2)但楔前叶的二次模型(ΔAIC∼3)。我们进一步指出,高楔前叶活动更多的内存赤字显著相关(升序的倒U)当不包括痴呆患者(r =−0.126,p= 0.007)。
区域活动和广告之间的关系生物标志物和APOEε4状态
我们下一个测试我们的假设,楔前叶的倒u形的模式活动将由广告占病理学或措施的萎缩(eTable 1,links.lww.com/WNL/C105)。在患者CSF标记的子样品,楔前叶诊断小组活动的影响依然显著与类似的组织差异中看到完整的样品(eTable 2),而该集团影响海马活动只有边际。当共变脑脊液生物标志物(eTable 1),楔前叶诊断小组活动的影响依然显著。活动不同的诊断组由一个或T-biomarker分开状态进一步eFigure 1显示的。
随后的线性和二次回归模型测试(u型)的影响直接广告病理活动进行了总结表3。在这里,我们发现,海马活动显著预测Aβ42 / Aβ40二次而不是一个线性的方式(表3和eFigure 2,links.lww.com/WNL/C105),而线性或二次效应p-tau或Aβ42 / p-tau并不重要(所有p值> 0.055)。楔前叶活动不是由Aβ42 / Aβ40预测(表3),p-tau或Aβ42 / p-tau,模型与线性和二次效应(所有p值> 0.5)。一MANCOVA AT-biomarker团体的影响(不含−T +)在活动并没有发现显著的多元效应组(皮拉伊跟踪= 0.048,F (354) = 1.46,p= 0.190;部分埃塔2= 0.024,权力= 0.567)。ROI-specific活动隔开AT-biomarker eFigure描述了2 b组。
同样,我们测试是否活动差异诊断组用区域体积的差异来解释。海马诊断小组活动和楔前叶的影响依然显著区域体积(eTable 1,当共变links.lww.com/WNL/C105)。随后的回归分析并没有透露ROI-specific体积的显著线性或二次效应在海马或楔前叶的活动。然而,我们发现这一趋势二次影响海马体(F (1473) = 3.84,p= 0.051)。
部分的大脑活动之间的相关性,广告生物标志物,脑容量进一步报道eTable 3 (links.lww.com/WNL/C105)。总之,广告生物标志物或区域体积不占楔前叶的倒u形的模式在组织活动。补充的影响分析表明,楔前叶诊断小组活动仍然还重要当共变APOEε4状态(eTable 2,links.lww.com/WNL/C105)。
整个大脑分析(fMRI和VBM)
(即在HC,积极的活动。,activation) during processing of novel vs familiar scenes was found in frontal regions, the MTL, and occipital regions bilaterally (图2一个)。相比之下,失活(小说<熟悉)很明显在外侧颞叶皮层,楔前叶,后扣带,角,和额中回(图2 b),覆盖默认模式网络(静息32)。
fMRI活动小说(A)高于熟悉的场景(N = 163)认知正常的老年人在额网络,辅助运动皮层,内侧颞叶包括海马和皮层海马旁,和枕骨区域双边。(B)低fMRI活动新颖而熟悉的场景(即。,novelty-related deactivation) is seen in the posterior midline, lateral temporal, temporo-parietal, and frontal regions. Results are depicted at <0.05 (FWE, cluster-level, cluster-forming thresholdp= 0.001)。
当评估活动诊断组,差异显著高于活动被发现的楔前叶SCD和MCI组与HC相比,确认我们的ROI分析(图3中,A和B)。值得注意的是,更高的楔前叶活动代表减少novelty-related失活(图2一个)。没有发现显著减少活动在任何诊断组与HC。
两个示例t测试结果显示高的化合物(A)和新奇的活动MCI (B)相对于在认知正常的老年人楔前叶(红色),一个地区通常小说相对熟悉的场景(才会安静下来图2 b)。功能磁共振成像结果进行描述p体素< 0.005(未修正的),p集群< 0.05 FWE纠正。只减少灰质体积的MCI (B)包括颞叶、额叶区域,和楔前叶(蓝色)。分布形态测量学结果描述p< 0.05 (FWE集群级别,cluster-forming阈值p= 0.001)。MCI =轻度认知障碍;SCD =主观认知能力下降。
MCI组的形态学分析显示减少通用汽车体积与海马的HC相比,杏仁核、外侧眶回、额中回、角回和楔前叶(图3 b),但没有体积差异SCD, HC。中所描绘的一样图3萎缩在MCI组重叠部分,地区与地区高等novelty-related活动,特别是在楔前叶。没有明显p-tau novelty-related活动之间的关联和连续措施或Aβ42/40 AT-biomarker组之间没有差异应用集群级别时修正。
讨论
本研究调查如何novelty-related fMRI活动MTL和楔前叶背离的临床风险增加广告在一个良好的大群。在楔前叶,我们观察到一个倒u形的活动的模式改变与更高的fMRI活动参与者的楔前叶SCD和MCI相比高碳钢和低活动相对于MCI AD痴呆患者。这个二次活动的模式偏差增加内存赤字由回归分析进一步证实了。
更高的楔前叶活动在我们的研究中与减少失活在小说与熟悉的图像的处理。楔前叶是最静的相互连接的节点,33和我们的研究结果与以前的研究报告减少任务相关的失活静地区高危阶段的广告从认知正常APOEε4运营商MCI患者。31日,34以前的几个研究已经检查了fMRI SCD的任务活动。例如,前额叶皮层的活动增加18,19相比之下,HC提出补偿在记忆力和注意力的任务。最近的一项研究17在28 SCD-plus个人(SCD小海马体积与HC和/或与APOEε4积极性)观察海马的编码活动增加,楔前叶,颞顶叶皮质。此外,左顶叶活动遵循着一个倒u形的模式与代理的病理学(即。萎缩和认知)。连同我们的发现在一个更大的样本,这表明fMRI活动SCD患者和MCI最显著增加后中线的大脑区域,可以与不同的功能磁共振成像测量模式。与楔前叶,海马活动并不增加患者相对于HC化合物或MCI,但降低AD痴呆患者相对于其他组。
当考虑广告生物标志物,大多数以前的研究已经联系增加任务活动在HC和MCI超出正常水平的Aβ使用PET成像。5,- - - - - -,8最近,随着tau-specific宠物追踪器,高碳钢的一些研究表明,增加了海马体的任务活动9,10,35和后正中9地区比,与颞叶τAβ负担。在一起,这些发现符合动物模型Aβ或τ病理学与神经兴奋性高。36,37然而,在这些以往的研究相比,我们没有找到一个CSF广告生物标志物和楔前叶活动增加之间的关系,既不考虑连续水平的CSF Aβ42/40或p-tau也直言上演。我们注意到,只有一半的脑脊液样本提供的样本。然而,尽管减少了样本容量,我们发现类似的组织差异楔前叶活动中观察到完整的示例,它仍然是重要的,当共变广告生物标志物或萎缩。虽然在更大的样本丰富异常进一步分析广告生物标志物在HC和SCD个人将增加电力检测这种关系,零结果观察到这里不太可能解释完全缺乏力量。过度活跃的后正中区域可能与早期MTLτ9,35病理学与脑脊液生物标记不太可能被检测到。根据级联网络模型,38高MTLτ负担可能与补偿负载转向后静息(这可能与fMRI活动和连通性变化),之前失败Aβ斑块是可衡量的。在发起一个连接级联看来,贯穿广告频谱。此外,在疾病的早期阶段,楔前叶的增加激活可能代表行为的一个标志或临床表型39之前,可以观察病理变化成为可衡量的。在广告的出现痴呆,我们观察到海马的活动减少。回归模型进一步表明,海马活动遵循着一个倒u形的依赖模式Aβ病理学,少量增加,活动温和Aβ负担增加,然后在高水平的病理Aβ拒绝。最近DELCODE队列的研究结果,重点Aβ在海马新奇和τ交互反应个人没有痴呆,表明Aβtau-related海马功能障碍病理学是宽松的。26在一起,这些研究结果突出的存在非线性区域AD-related病理之间的关系,功能磁共振成像的活动,和记忆障碍。
高危阶段是讨论是否增加活动的广告代表早期AD病理或脑萎缩,补偿或异常的活动是否可能直接驱动蛋白质积累,反之亦然。一方面,更大的任务激活海马已与MCI更快的认知能力下降有关40和皮质厚度的降低。1另一方面,情景记忆编码的场景的一项研究发现增加task-positive激活+而−HC在海马体和枕叶区域与更详细的记忆,依法赔偿。12在我们的研究中,楔前叶活动增加SCD MCI并没有与广告脑脊液生物标志物或脑容量。此外,更高的楔前叶活动相关组无痴呆的记忆力表现更糟糕。之前的纵向研究表明,更糟糕的是内存分割和MCI基线也转换为AD痴呆的风险增加相关。41是否赔偿,我们的结果支持先前的研究显示多动症楔前叶的记忆障碍的早期签名之前,可能出现广告病理学检测脑脊液生物标志物。
我们voxel-wise组整个大脑活动的比较和通用卷进一步表明,功能活动可能偏离HC即使没有重大结构性下降或认知障碍,如SCD组。在MCI诊断转换风险较高的广告,42低的失活楔前叶重叠的地区减少通用汽车体积,另外AD-typical覆盖地区的萎缩。43个体差异在通用不占体积改变楔前叶的活动。在一起,我们的结果表明,楔前叶活动增加不是与转基因相关的损失。我们的研究结果是按照假设,神经功能障碍先于大脑结构变化序列。然而,我们注意到改变楔前叶活动可能已经反映早期神经退化或突触损伤与标准MRI无法察觉。
未来的研究将需要调查什么基础,导致novelty-related fMRI活动增加,我们观察到在镜头分割和MCI。我们假设楔前叶活动增加代表期间减少失活处理小说的刺激而熟悉的刺激。5,35然而,这种模式也可能反映了低激活SCD熟悉的东西,MCI而HC。的额外包含一个基线条件可以帮助解决这个问题。此外,它是不清楚fMRI活动增加代表异常的神经元活动或是否也反映出改变小胶质细胞活动或血管影响Blood-oxygen-level-dependent信号的变化。未来的研究,进一步包括神经炎症指标和脑血流量,将有助于阐明这些问题。通过pet脑代谢的额外的评估,显示神经退化早于MRI特征模式的广告,可以让我们更好的理解改变fMRI活动的潜在机制。虽然在SCD稀缺FDG数据,1以前的研究发现代谢减退楔前叶的SCD相对于HC。44其他几个宠物研究报道代谢变化的非线性模式广告连续与功能磁共振成像研究结果相似,显示主题与MCI或代谢亢进与τ病理学增加高碳钢45,- - - - - -,47在低水平的Aβ但代谢减退当Aβ变得不正常。多动症可以微妙的病理学的前兆,持续到病理学非常先进,Blood-oxygen-level-dependent信号降低。这可能是伴随着网络连接的变化遵循类似的非线性模式早期联接,也已经观察到患者SCD的楔前叶,48其次是hypoconnectivity和皮质网络故障38,49当病理学和脑萎缩进展进一步向广告。
本研究有它的长处和局限性。大型SCD的主要力量是样本特征明显超过200人,其中约有一半CSF AD病理指标。此外,这项研究包括MCI患者有无异常广告生物标志物。限制是其横截面性质,只允许间接推断与广告活动的变化发展通过比较不同组。后续功能磁共振成像和认知数据的可用性,未来的研究将需要测试是否楔前叶活动增加与临床进展和活动增加是否会成为广告发展的早期功能预测。
总之,我们的研究结果强调活动的非线性变化时必须考虑活动作为一个结果测量,例如,在临床试验。尽管fMRI多动症的司机和后果楔前叶仍有待确定,它可能作为早期病理变化观察到对象的功能标志广告的风险增加。我们的研究结果进一步表明,异常楔前叶活动增加可能是一个潜在生物标志物监测早期治疗干预措施来减少风险的广告转换,为海马hyperactivation提出了。50尽管减少楔前叶活动可能是有益的诊断与认知能力下降的风险增加,增加其活性可能与更好的认知能力在以后的阶段的疾病。此外,正如楔前叶活动明显脑萎缩之前,它可能会援助分层在临床试验中受试者的风险认知衰退。
研究资金
这项研究是由德国中心的神经退行性疾病(德国中心的皮毛神经退行性Erkrankungen [DZNE]),参考BN012数量。
信息披露
f·安收到礼来,费用协商杰森诺华,罗氏,BioGene,默沙东,皮拉马尔,詹森,Lundbeck公司。它是一家大肠Duzel是neotiv GmbH的创始人。其余作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
DELCODE研究小组coinvestigators列出links.lww.com/WNL/C104。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士。
- 收到了2021年8月20日。
- 接受的最终形式2022年3月16日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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