文摘
摘要目的:测试体内的建议临床病理的研究β-amyloid (Aβ)病理缩短了时间在帕金森病(PD)痴呆,并探讨CSF Aβ和相关措施的效用作为事件痴呆早期预后标志物在PD组。
方法:我们以人群为基础的评估事件的104 PD患者接受腰椎穿刺诊断。我们分析脑脊液浓度Aβ42、Aβ40 Aβ38使用多路复用与电化学发光免疫测定(ECL)检测和Aβ42的水平,总τ,并用ELISA磷酸化τ。随访观察患者前瞻性5年了。痴呆诊断根据公布的标准。
结果:CSF水平Aβ42显著减少患者痴呆(n = 20, 19.2%)相比,那些没有(n = 84, 80.8%),以发射极耦合逻辑(−33%,p= 0.006)以及ELISA (−36%,p< 0.001)。没有观察到的其他标记差异。低Aβ42大幅值预测随后的痴呆的风险增加,灵敏度高(≥85%),风险比为9.9(95%置信区间2.3 - -43.5,pAβ42 = 0.002)发射极耦合逻辑< 376 pg / mL和7.6 (2.2 - -26.4,pAβ42 = 0.001)ELISA< 443 pg / mL,后调整基线年龄和PD-mild认知障碍(MCI)的地位。Aβ42减少往往先于PD-MCI,发展为痴呆的发病。
结论:这些体内数据支持的角色Aβ病理病因和突出的潜在效用CSF Aβ42作为痴呆的早期预后的生物标志物与帕金森病有关。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- AUC=
- 接受者操作特征曲线下的面积;
- CI=
- 置信区间;
- 发射极耦合逻辑=
- 电化学发光;
- LP=
- 腰椎穿刺;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 净现值=
- 消极的预测价值;
- PD=
- 帕金森病;
- PDD=
- 帕金森病痴呆;
- PPV=
- 阳性预测值;
- 中华民国=
- 接受者操作特性
认知缺陷,从轻度认知障碍(MCI)全面痴呆,在帕金森病(PD)患者常见,具有重要的社会和经济后果。1然而,和时间帕金森病痴呆的风险(PDD)变化明显在患者身上,可能反映了个人间异质性在潜在的生物基质。2除了包含聚合α-synuclein路易小体,相当比例的PD患者显示β-amyloid (Aβ)病理学尸检。3此外,Aβ加速α-synuclein聚合在动物实验4与短时间PDD在临床病理的研究中,3,- - - - - -,6突显出其潜在重要性PDD发病机理。
CSF Aβ42是Aβ聚集和沉积的一种公认的生物标志物。7,8可以观察到减少脑脊液Aβ42几年甚至几十年的时间相关的认知缺陷出现。9在横断面研究中,降低Aβ42浓度不仅发现了PDD患者10,- - - - - -,13而且在一个子集的PD患者没有痴呆和认知障碍,10,11包括新诊断PD患者。14纵向CSF研究这个领域的稀缺15但表明Aβ42减排与加速认知能力下降有关16并在更高级的PD PDD风险较高。17不过,这些研究相当小,医院,短期随访。
我们前瞻性地遵循以人群为基础的事件PD组5年以上探索是否量化Aβ42及相关CSF标记在PD的诊断可能帮助识别高危患者早期发展为PDD。
方法
科目。
所有病人参与挪威ParkWest项目,进行前瞻性人群为基础的纵向队列研究调查发病率、神经生物学和PD的预后。18事件和犯人PD患者招募一个定义良好的地理区域之间在挪威西部和南部11月1日2004年8月31日,2006年,来自多个源社区为了建立population-representative PD群组。18的诊断研究入口包括一个完整的病史;临床神经心理学和神经精神病学的考试;实验室测试;脑磁共振成像;和多巴胺转运体成像如果有临床症状表现。200名病人,脑脊液从109名受试者接受腰椎穿刺研究获得条目,曾经drug-naive (n = 106)或药物治疗至少2周(n = 3),并没有在人口或神经心理学特征区别于那些没有提供CSF。14,18这些每隔6个月随访观察患者前瞻性研究神经学家在运动障碍。神经心理学和神经精神病学的评估后重复1,3,5年的随访。那些无法参加考试提供的医院在他们的住所减少磨损的偏见。至少2年的随访,患者完成国家神经疾病和中风研究所19大脑和英国银行20.PD的诊断标准最新后续包括最大化的诊断准确性。排除标准是继发性帕金森症和老年痴呆症研究条目或在运动开始的第一年为了消除与路易体痴呆和其它痴呆,包括老年痴呆症。学科与相关疾病,如脑瘤或中枢神经系统感染,也被排除在外。
标准协议的审批、登记和病人同意。
这项研究是区域医学研究伦理委员会批准的,西方挪威。从所有参与者签署书面知情同意了。
程序。
基线评估。
所有患者进行了统一和标准化考试项目研究,包括运动和疾病严重程度的评估阶段使用统一帕金森病评定量表21和修改后的Hoehn & Yahr规模。22认知评估包括细微精神状态检查(MMSE)23非文字记忆和神经心理学检查(加州言语学习Test-II总立即召回(1 - 5的试验),短的延迟,和延期自由回忆成绩),执行功能(语义语言流畅,特鲁干扰条件),注意(斯特鲁颜色和单词阅读),和视觉空间的功能(视觉物体和空间知觉电池轮廓和立方体单项成绩)。
MCI地位在PD的诊断是根据运动障碍的社会标准决定的。24(1)客观认知障碍患者所定义的至少2神经心理学测试成绩下降1.5 SDs或更多低于适当的规范,纠正了年龄,性别和教育如果可能的话;(2)患者或家庭成员的主观认知投诉报告;(3)基本生活活动(即没有功能障碍。,年代ocial or personal care, occupational functioning, care driving, medication management) due to cognitive dysfunction; and (4) no dementia were classified as having MCI (see appendix e-1 on the首页®网站首页Neurology.org详情)。神经心理学测试不包括语言功能、PD-MCI被诊断为1级标准,因此子类型化并没有执行。24
CSF分析。
CSF是通过腰椎穿刺(LP)的研究,在24小时内的临床和神经心理学考试。LP在一夜之间迅速执行标准化的程序后,25如前所述。14CSF水平的Aβ42,Aβ40,Aβ38量化在临床化学实验室,卡大学医院,Molndal,瑞典,电化学发光(ECL)使用一个Aβ三缸试验(人类Aβ肽敏感设备,内消旋规模发现,盖瑟斯堡,MD)。14此外,Aβ42总τ,磷酸化τ分析使用夹心ELISA方法(Innotestβ-amyloid 1-42, hTau Ag)或phospho-tau(181 p)Innogenetics根特,比利时)神经科学研究实验室,斯塔万格,挪威斯塔万格大学医院。所有脑脊液样本随机和运行在重复使用1批试剂按照制造商的指示由经验丰富的实验室人员(U.A.J.L.,米。G。F.) who were blinded to clinical data.
痴呆的诊断。
PDD诊断是蒙蔽CSF数据,并根据建立的标准262研究神经学家(K.F.P.,G。一个。) with experience in both movement disorders and dementias, based on all available information, including standardized clinical interviews with patients and caregivers, neuropsychological test performances, and assessment of behavioral features (apathy, mood, psychosis, daytime somnolence) and comorbidities (see appendix e-1 for details). Patients were diagnosed with PDD when there was evidence of (1) temporal cognitive decline as assessed by clinical interviews, MMSE, and neuropsychological test scores, (2) deficits in at least 2 cognitive domains, and (3) related functional impairment in basic activities of living not attributable to motor, autonomic, or neuropsychiatric symptoms. Exclusion criteria for a diagnosis of PDD are described in appendix e-1.
统计分析。
差异进行了分析t适当的测试和linear-by-linear协会测试。CSF标记是对数转换获得正态分布。优势的相关性用斯皮尔曼相关系数表示。痴呆的发病率是根据标准计算方法27并表示在1000人年的观察。患者分为tertiles基于基线CSF水平标志的分布。接受者操作特征(ROC)曲线生成计算ROC曲线下的面积(AUC)。建立了最优截止值脑脊液生物标记通过确定Youden指数最高28((敏感性+特异性)−1)和点(0,1)最短的距离在ROC曲线。Cox比例风险模型进行估计基线脑脊液浓度的影响在发展中PDD的相对风险。这些模型运行,没有潜在的混杂因素的调整,和似然比统计数据进行测试是否增加脑脊液生物标志物的临床危险因素改善PDD的预测。双尾p值< 0.05被认为是重要的。统计分析运行在IBM SPSS统计20.0版。
结果
患者基线特征和流动。
痴呆发病率。
总共有20 104名患者(19.2%)的发展事件痴呆在2.0和4.3之间(平均4.1)年的随访中,而84年(80.8%)仍在研究期间dementia-free。痴呆的发病率是40.9(95%可信区间[CI] 25.7 - -62.0)每1000人年的观察。
脑脊液生物标志物和痴呆的风险。
CSF Aβ42浓度在PD的诊断是减少患者痴呆与那些没有(表2),量化的发射极耦合逻辑(−33%,p= 0.006)和ELISA (−36%,p< 0.001)。基线CSF水平的其他标记的组没有差异(表2)。
Aβ42发射极耦合逻辑衡量的脑脊液浓度和ELISA(图e 1)相互关联(r年代= 0.7,p(< 0.001),而不是年龄p(> 0.5)或性p> 0.3)。痴呆患者事件的比例最高,中间,和最低的Aβ42 tertile基线分别为2.9%,22.9%,31.4%,ECL检测方法(p= 0.003)和0.0%、25.7%、31.4%,ELISA检测方法(p= 0.001)。
使用Youden方法,截止Aβ42最能表示事件痴呆5年内PD的诊断是< 376 pg / mL (AUC 0.715 (95% CI 0.604 - -0.825),p= 0.003)ECL检测方法(图e 1,图飞行),收益率的敏感性为90%,特异性为52%,阳性预测值(PPV)的31%,和96%的阴性预测值(NPV) (表3)。Aβ42由ELISA (AUC 0.725 (95% CI 0.624 - -0.826),p= 0.002),2短裤被确定(图依照):Aβ42ELISA< 443 pg / mL (PPV敏感性85%,特异性60%,33%,94% NPV)和Aβ42ELISA< 555 pg / mL (PPV敏感性100%,特异性45%,30%,100% NPV)。其中,Aβ42ELISA< 443 pg / mL最短的距离点(0,1)在ROC曲线上,因此被认为是主Aβ42ELISA截止在进一步分析。其他CSF的AUC是无意义的标记(数据未显示)。
低基线Aβ42浓度预测的风险大幅增加PDD 5年研究期间(图2中,A和B),风险比为8.1 (95% CI 1.9 - -34.8,pAβ42 = 0.005)发射极耦合逻辑< 376 pg / mL和6.8 (95% CI 2.0 - -23.1;pAβ42 = 0.002)ELISA< 443 pg / mL单变量Cox比例风险模型(表e 1)。
结合风险因素分析。
先进的年龄和MCI被认为是重要的临床危险因素PDD,增加患痴呆症的可能性在我们的群体中,风险比为1.09 (95% CI 1.03 - -1.15,p年龄= 0.002)和5.7 (95% CI 2.3 - -13.9,p< 0.001)为MCI诊断PD(表e 1)。不过,添加CSF Aβ42这些临床预测因素大大增加了PDD的预测(似然比检测p< 0.001),低Aβ42浓度是一个强大的风险因素事件独立于年龄和MCI痴呆状态,调整风险比为9.9 (95% CI 2.3 - -43.5,pAβ42 = 0.002)发射极耦合逻辑< 376 pg / mL和7.6 (95% CI 2.2 - -26.4,pAβ42 = 0.001)ELISA< 443 pg / mL多变量Cox回归分析(表e 1)。
在PD患者中没有MCI诊断(n = 89),基线Aβ42发射极耦合逻辑(378 vs 573 pg / mL,−34%,p= 0.035)和Aβ42ELISA(261 vs 380 pg / mL,−31%,p= 0.033)水平降低那些随后发达事件MCI,发展到PDD (n = 12, 13.5%),相比之下,那些没有。灵敏度检测事件PDD在5年的随访的病人没有MCI Aβ42 PD的诊断范围从75%ELISA< 443 pg / mL Aβ42为83%发射极耦合逻辑< 376 pg / mL (表3),都有Aβ42ELISA水平低于二级截止555 pg / mL,表明Aβ42减少往往先于进步MCI发病新诊断PD患者。事实上,在MCI患者PD的诊断(n = 15),所有那些在后续发展为痴呆(n = 8 53.3%)低于水平基线Aβ42达标的检测方法(图2 c)。因此,灵敏度检测事件痴呆患者MCI在PD的诊断检测方法都是100%,特异性为71%,PPV的80%,净现值的100% (表3)。Cox比例风险率事件MCI患者的痴呆和低基线Aβ42水平为12.8 (95% CI 5.1 - -31.9,p< 0.001),年龄调整风险比为14.6 (95% CI 5.6 - -38.4,p< 0.001)检测方法。
最后,所有患者随访期间痴呆64岁或以上的老人在基线(范围64.3 - -83.4)。因此,考虑年龄进一步提高预测事件的痴呆。患痴呆症的风险比MCI患者和年龄≥64岁基线为7.3 (95% CI 3.0 - -18.1,p< 0.001),而这是17.0 (6.7 - -43.1 95%,p< 0.001)MCI患者,年龄≥64岁,和低Aβ42水平基线。
讨论
在这个前瞻性研究,CSF水平低的Aβ42 PD的诊断,但没有其他CSF标记,预测的风险大幅增加早期事件PD患者发展为痴呆。独立是很重要的,仅Aβ42,公认的临床危险因素如年龄和PD-MCI、分离或没有痴呆症的患者之间以及在PD的诊断后的第一个五年。此外,我们的研究表明,Aβ42减少往往先于进步PD-MCI早期PD的发病。这些发现和观察到的高灵敏度和NPV强调的潜在效用Aβ42 PDD作为早期筛查工具,与未来研究和临床实践的重要性。
CSF Aβ42可能是最神经退行性研究的生物标志物研究。一系列不同的技术和平台可以量化这一CSF标记。不同的分析方法提供不同的绝对CSF Aβ42水平。此外,可变性的CSF标记不同实验室之间的水平是公认的。因此,我们量化Aβ42浓度在2个独立的实验室使用两种不同的技术,它和ELISA。的一致的关联Aβ42措施与随后的痴呆风险使我们的发现健壮和扩展最近发现在更高级的PD。17此外,观察到Aβ42达标的ELISA方法类似于那些在广告中找到。29日然而,这些被切断来自被调查样本的,这可能会高估自己的预测精度。此外,没有ECL方法建立被切断。因此,因为Aβ42实验室之间的水平可能会有所不同,为进一步验证更多的研究是必要的。
有限的特异性和PPV Aβ42预测PDD并不出乎意料,因为大多数患者没有痴呆在研究结束的时期。近20%的患者5年内PD的诊断患上痴呆,发病率达41每1000年的观察。这些数据比较与先前的前瞻性发病率以人群为基础的研究。30.然而,现有的数据从长期观察研究进一步表明,50% -60%的病人,无需干预痴呆症在接下来的15年。31日,32因此,特异性和较长的PPV Aβ42可能会增加后续。
我们最近在PD的诊断表明,MCI患者患痴呆症的风险高的前3年期间他们的疾病。33我们的研究证实,扩展了此在5年的随访观察,在超过一半的MCI患者PD的诊断了痴呆。这些观察结果明确支持的概念PD-MCI PDD的前驱期。然而,我们的研究结果也证明MCI的异构进化早期PD,高的风险发展为PDD的CSF and-conversely-low Aβ42浓度较低的风险高的早期痴呆Aβ42在PD的诊断水平。此外,相当比例的痴呆患者CSF Aβ42显示低水平但尚未发达MCI在PD的诊断。这不仅表明,患者可以通过在几年内MCI的过渡阶段,这是在更高级的PD协议与以前的观测,34发生前症状,但这种一致性也突显出Aβ42作为一个潜在的标志,往往先于进步MCI发病早期PD患者。
因此,这些发现符合证据从阿尔茨海默病(AD)的研究,表明CSF Aβ42水平完全减少痴呆的发病前5 - 10年,35第一个变化估计发生提前超过2年相关的认知能力下降。9,36然而,在MCI发展到广告相比,37我们的数据不支持一个重要的角色的CSFτ蛋白在老年痴呆症的早期预测与帕金森病有关。在更高级的PD这相似之处最近的发现17表明少杰出的神经轴突退化和τ在PD病理比广告,也表明我们的队列是不可能被错误的包容与广告的主题。
我们的研究有一定的局限性,除了前面所讨论的。这些包括有限的认知测试电池不允许亚型MCI,缺乏CSF大量子集群,和相对较低的患者PD-MCI PDD,在PD年初预期。然而,我们的研究也有许多优势,包括PD发病病例,是从一个人口基数的前瞻性随访频繁从PD的诊断评估,和低消耗。这是至关重要的捕捉患者最早和最严重的认知能力下降,这是很重要的,可靠地确定预后标记,和神经生物学相关,PD早期痴呆的发展。
CSF Aβ42是验证并接受体内Aβ聚集和沉积的标志,7,8,25我们的研究结果有力地表明,Aβ病理学中实现早期认知功能减退和老年痴呆症在PD的病因。重要的是,我们的研究结果与最近的CSF一致16,17和淀粉样蛋白成像研究38在更高级的PD,一些临床病理的研究报告增加大脑Aβ沉积与PDD更加迅速发展。3,5,6作为一个可能的解释,动物实验表明,Aβ加剧不仅τ的聚合和传播广告39而且α-synuclein及相关神经赤字路易的身体疾病。4,40在悉尼多中心研究,前瞻性跟踪事件PD患者超过2年,80%的患者痴呆但没有那些仍在10年内dementia-free PD的诊断显示Aβ斑块病理尸检。3这些观察,明显加强了我们的发现,表明针对Aβ大脑病理学从最早的临床阶段可能是一个有前途的战略停止或防止PD渐进认知衰退和老年痴呆症。治疗,降低生产或积累Aβ正在进行。我们的研究表明,CSF Aβ42可能有助于识别高危事件PD患者早期PDD当认知症状仍轻度或尚未出现,当这种治疗方法被认为是最有效的。
作者的贡献
圭多阿尔维斯:研究概念和设计,采集的数据,分析和解释数据,初稿的写作。约翰内斯·兰格:分析和解释数据,关键的修订手稿的重要知识内容。Kaj Blennow:研究概念和设计、分析和解释数据,关键的修订手稿的重要知识内容。Henrik Zetterberg:研究概念和设计、分析和解释数据,关键的修订手稿的重要知识内容。Ulf Andreasson:分析和解释数据,关键的修订手稿的重要知识内容。Marthe Gurine Førland:分析和解释数据,关键的修订手稿的重要知识内容。Ole-Bjørn Tysnes:研究概念和设计,采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容,研究监督。Jan培特拉森:研究概念和设计、分析和解释数据,关键的修订手稿的重要知识内容,研究监督。彼得森Kenn弗雷迪:采集的数据,分析和解释数据,关键的修订手稿的重要知识内容。
研究资金
由挪威研究委员会(177966年格兰特),挪威西部地区卫生行政部门(911218年格兰特),和挪威帕金森症协会。赞助商没有参与研究设计,在收集、分析和解释数据,在报告的写作,或决定提交出版的文章。
信息披露
g·阿尔维斯已经收到研究挪威帕金森病协会的支持。j·兰格和h Zetterberg报告没有披露相关的手稿。k . Blennow曾Innogenetics NV顾问团,根特,比利时。sodra cell纸浆厂m . Førland美国和o . Tysnes报告没有披露相关的手稿。j·拉森曾对Lundbeck公司和葛兰素史克公司,它是一家咨询委员会已收到付款从猎户座制药公司和葛兰素史克公司讲课,并已收到了来自挪威的研究委员会,研究支持西方挪威卫生信托和挪威帕金森症协会。k·皮德森报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢参与本研究的患者和挪威ParkWest研究小组的成员和其他人员参与本研究的贡献。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
编辑、页面1758年
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2013年6月27日。
- 接受的最终形式2014年1月16日。
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