文摘
摘要目的:认知能力下降与帕金森病(PD)是常见的和高度禁用。生物标记,帮助确定病人认知能力下降的风险将是有用的增加疾病的临床管理。
方法:总共45例PD患者登记在这个前瞻性群组研究,每年至少1纵向随访评估。CSF收集在基线和认知评价和后续访问使用马蒂斯痴呆量表(DRS-2)。CSF是检测淀粉样β1-42 (Aβ1-42),p-tau181便士,和总τ水平使用Luminex xMAP平台。混合线性模型被用来测试基线脑脊液生物标志物水平和认知的变化之间的联系。
结果:低基线CSF Aβ1-42与更快速的认知能力下降。主题与CSF Aβ1-42含量≤192 pg / mL平均下降5.85(95%置信区间2.11 - -9.58,p= 0.002)点迅速在DRS-2每年超过以上科目截止,后调整年龄、疾病持续时间和基线认知状态。脑脊液总τ和p-tau181便士水平没有显著与认知能力下降有关。
结论:减少脑脊液Aβ1-42是一个独立的预测PD患者的认知能力下降。这一观测结果与先前的研究一致表明,阿尔茨海默病病理有助于帕金森病认知障碍。这种生物标志物可能提供临床上有用的预后信息,特别是结合其他在帕金森病认知障碍的风险因素。
认知障碍是常见的在帕金森病(PD),与痴呆发生在多达80%的病人在他们的疾病。1当痴呆存在,它恶化残疾,2导致更大的照顾者负担,3和增加死亡率。4临床特征包括老年人,男性,缺乏地震,更大的姿势不稳定,和微妙的障碍在认知测试更严重的认知障碍的风险因素和发展为帕金森病痴呆(PDD)。5、6
除了这些临床特征,生物标记物可能会提高预测患认知障碍和PDD的能力。在目前候选生物标志物,CSF措施包括Aβ阿尔茨海默病(AD)的病理学1-42τ,p-tau181便士有吸引力的属性包括验证评估方法吗7公认的组件潜在的病理特点和相关性的PDD和路易体痴呆(下文)。8两个CSF Aβ1-42和τ水平与认知障碍相关的PD患者的横断面研究中,下文。9、10在目前的纵向研究中,我们测试是否CSF Aβ1-42τ,p-tau181便士可以预测随后的PD患者的认知能力下降的风险。我们假设对象与生物类似的广告将显示患者最大的认知能力下降。
方法
科目。
60岁以上患者PD的诊断基于大脑英国银行标准11和一系列认知功能被招募到宾夕法尼亚大学尤德尔中心研究帕金森病和运动障碍中心的宾夕法尼亚大学。没有下文科目满足标准。12总共45主题贡献脊髓液样品和每年至少有一个后续访问,因此有资格获得这一分析。
标准协议的审批、登记和批准。
这项研究是宾夕法尼亚大学的机构审查委员会批准。政府之前获得知情同意的任何研究过程。
评估。
临床和神经心理学评估是由训练有素的研究人员。人口和一般临床信息收集PD-DOC推荐格式(http://www.pd-doc.org)。2006年8月至2009年12月进行评估。
神经心理评估。
认知状态评估使用马蒂斯痴呆量表(第2版)(DRS-2)。13DRS-2是一般认知能力的详细测量。它包含分量表测量特定认知域:记忆、注意力、启动/执拗,构建和概念化。它已经被验证在PD患者,14和信用评分底线≤123可以准确地识别PDD患者。15同一项研究报道说DRS评分133 PD患者没有痴呆。
汽车考试。
临床检查,包括Hoehn & Yahr(浩英)举办,16是由病人的治疗医生运动障碍专家。电动机进行了考试而患者定期服用多巴胺能药物。
CSF分析。
通过腰椎穿刺脑脊液样本获得使用20 -或24-gauge脊椎穿刺针按照阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)程序手册(http://www.adni-info.org/)。CSF分为整除(0.5毫升)和存储在酒吧code-labeled聚丙烯瓶−80°C。Aβ1-421-42τ,p-tau181便士使用多路测量xMAP Luminex平台(Luminex集团、奥斯汀、TX) Innogenetics (INNO-BIA AlzBio3;比利时根特;仅供研究使用试剂)免疫测定kit-based试剂。结合详细的免疫测定试剂和分析平台提供了其他地方。17可靠性研究(http://www.adni-info.org)表明,日复一日的再现性这三个生物标记不同的不到10%。
APOE基因分型。
DNA提取EDTA血液样本使用商业试剂(FlexiGene Oiagen,瓦伦西亚,CA)。DNA是43 45的参与者。两个单核苷酸多态性(rs7412和rs429358)APOE使用等位基因分型歧视与TaqMan化验试剂(应用生物系统公司,培育城市,CA) ABI7500。的APOE基因型(ε2ε3和ε4)被分配将两单核苷酸多态性基因分型结果纳入一个算法。
分析。
为临床和CSF变量描述性统计(Aβ1-42τ,p-tau181便士,他们的比率:τ/ Aβ1-42和p-tau181便士/ Aβ1-42)计算。线性mixed-effects模型被用来测试基线CSF生物标志物之间的关联和认知减退DRS-2来衡量的。18线性混合效应模型占within-person相关性随着时间的推移,并且支持可变长度之间的后续课程。这些模型可以适应不同的评估之间的时间间隔。每个主题在这个混合效应模型可以被认为是有他或她自己的线性回归模型,和人口参数可以得到平均在单独的回归系数。在我们的实现中,拦截和随访时间的回归系数作为随机效应,每个主题都有一个独特的拦截和随访时间的回归系数。随访时间的总体均值系数得到的平均随访时间的科目的回归系数。这个总体均值系数估计的平均年变化DRS-2随着时间的推移,和基线DRS-2分数的差异。交互项时间×脑脊液生物标志物代表基线生物标志物的影响在DRS-2分数随时间的变化。它可以解释为DRS-2分数每一个单位的年度变化改变在一个给定的生物标志物。除了考虑Aβ1-42τ,p-tau181便士作为连续的措施,我们还研究了在或低于Aβ的效果1-42截止192 pg / mL。这个级别与分离最大的诊断准确性有关广告从年龄组的患者。7在这种情况下,时间×Aβ1-42集团相互作用可以解释为折合成年率的群体间的差异DRS-2下降。类似的测试执行DRS-2分量表。
潜在的混杂变量包括年龄,性别,教育,浩英阶段,bivariable疾病持续时间进行了测试和分析。只有年龄,浩英阶段,和疾病持续时间与DRS-2得分低于有关p< 0.1截止,包括在后续的模型。除了APOE基因型,完整的数据被用于45科目。APOE地位是用于42 45的主题,和之间的关系APOEε4载体状态和认知能力下降的测试在这个子集科目。
所有分析进行双向的α= 0.05显著性水平,没有调整为多个比较。分析进行了使用占据版本10 (TX College Station)。
结果
主题特征和认知状态。
这一分析的时候,45岁受试者至少1年随访的临床评估、20 2后续评估,评价3年后基线。没有失访或撤回同意。整个队列,折合成年率的降幅DRS-2是3.4分(±0.96)。基线人口统计学特征所示表1。
脑脊液生物标记和基线认知状态之间的联系。
我们没有发现脑脊液生物标记和基线认知之间的联系状态(表2)。结果是相同的或没有协变量调整。基线,6受试者低于DRS-2截止123年诊断为痴呆。15没有为这些学科生物标志物的差异值相比得分DRS-2 > 123。例如,意味着CSF Aβ1-4277年是226 pg / mL (SD)与DRS-2科目分数> 123 - 210 pg / mL (SD 60)受试者≤123 (p= 0.63)。然而,少数受试者基线DRS-2分值较低的限制我们做这个比较的能力。
脑脊液生物标记和纵向变化的认知之间的联系。
减少脑脊液Aβ1-42随着时间的推移显著相关,认知功能下降(表2)。在未经调整的分析结果相似(β= 0.041;95%可信区间(CI) 0.015 - 0.066),和调整年龄、疾病持续时间和基线浩英阶段(β= 0.040;95%可信区间0.015到0.066)。没有总τ或p-tau协会181便士和更大的认知能力下降。此外,τ/ Aβ之间没有相关性1-42和p-tau181便士/ Aβ1-42比率和认知的变化。这是真正的尽管Aβ之间牢固的关系1-42和认知能力下降。添加τ或p-tau181便士在总规实际上减少Aβ的效果1-42一个人。
一个CSF Aβ1-42≤192 pg / mL的水平被认为是一个有用的诊断截止广告。7我们测试了受试者是否与CSF Aβ队列1-42低于这一水平是在更大的认知能力下降的风险,并发现那些Aβ1-42含量≤192折合成年率下降DRS评分是6.1分(95% CI 2.33 - 9.79)大于那些Aβ1-42高于192 pg / mL。这种联系是相当类似的年龄调整后,疾病持续时间和基线浩英阶段(5.8分大;95%可信区间2.11到9.58)。2年后,平均调整DRS-2得分较低的受试者基线Aβ1-42水平低于公布的截止123年痴呆DRS-2,同时为主题与Aβ均值调整分1-42水平高于192仍高于130 (图)。
联想到APOE的地位。
15个主题进行至少一个APOEε4等位基因(一个主题是纯合子)。CSF Aβ1-42在这些学科水平显著降低(182 pg / mL vs 251 pg / mL;p= 0.004)。CSFτ和p-tau181便士水平没有显著不同APOEε4等位基因携带者比非携带者(τ:46岁和55岁;p= 0.35;p-tau181便士:18日和19日;p= 0.836)。CSF Aβ没有调整1-42,至少有一个APOEε4复制与认知功能减退的发生率增加而非接近意义(差异= 3.96 /年DRS-2点,95% CI 0.39−8.32;p= 0.075)。然而,该协会的APOEε4等位基因状态调整CSF Aβ后不再存在1-42不同级别(= 1.29点/年,95% CI 3.15−5.73;p= 0.569)。没有其他的APOE基因型与认知能力下降有关(数据没有显示)。
CSF生物标志物之间的联系以及个人认知领域的变化。
低CSF Aβ1-42明显(p< 0.05)与DRS-2的多个分量表下降有关。最大的效果是关注内部氧化物(β= 0.011,SE = 0.0034)。与概念化的变化也有重大的关联(β= 0.0078,SE = 0.0033)和内存(β= 0.0086,SE = 0.0042)。起始/执拗的协会内部氧化物接近意义(β= 0.011,= 0.0064,p= 0.06)。与建筑内部氧化物没有明显联系。这些发现表明全球认知能力下降有一定的联系,而不是仅限于一个认知域的关联。
讨论
低基线CSF Aβ1-42水平预示着随后的认知能力下降的PD患者群。无论是τ还是p-tau181便士与认知能力下降,p-tau比率181便士和τAβ1-42没有比Aβ更好的预测吗1-42一个人。我们观察到的影响大小是可能具有临床意义。根据我们的数据,患者CSF Aβ1-42以下诊断截止192 pg / mL的预测从本质上正常的认知水平与PDD随访2年时间内保持一致。观察下降跨多个认知域,显示一个解剖学上广义,不是焦点,变性。
我们没有发现生物标志物水平之间的联系和基线认知状态,即使调整疾病持续时间。这可能是由于很多因素包括少量的PD患者痴呆范围(即DRS-2得分。≤123)或横截面分析的固有偏见。我们的结果也是一致的,然而,随着生物标志物异常临床认知衰退之前的假设。
类似的横断面研究没有发现CSF Aβ之间的关系1-42水平或血浆Aβ水平和认知状态患者的广告。19、20然而,最近的研究证明,减少脑脊液Aβ1-42与随后的认知能力下降的风险。CSF AβADNI队列,低1-42水平(τ)升高与风险增加有关的转换从轻度认知障碍到广告。7在另一个广告组,CSF Aβ低1-42和高p-tau181便士(在更大程度上比总τ)预测认知能力下降更快。21最后,最近的一项研究表明,改变各Aβ肽在等离子体与随后的痴呆的风险。22
低水平的CSF amyloid-β肽,特别是Aβ1-42,反映了潜在的淀粉样病变。23日,24日一些人猜测,在广告中,Aβ低1-42水平的脊髓液可能与封存肽CSF为淀粉样斑块。25在路易身体疾病,情况更为复杂。Aβ水平下降1-42从下文患者脑脊液中演示与正常对照组相比。9日,26日PDD患者,CSF Aβ有所降低1-42已被证明与正常对照组相比,27日、28日在帕金森病痴呆,Aβ1-42水平并不持续减少。9增加总τ和p-tau的CSF水平181便士已经与PD和PDD患者认知能力受损。10这些差异在CSF Aβ1-42在路易身体障碍的光谱可能反映了一个梯度的相对贡献淀粉样病变下文,PDD,分别和PD没有痴呆。这样的假设是符合neuropathologic数据显示,淀粉样斑块病理在下文和现在很常见在较小PDD学位。29日如果降低脑脊液Aβ1-42水平反映了更大的淀粉样斑块PD患者负担的风险认知能力下降,这反过来要求淀粉样病变的一个重要的角色在帕金森病痴呆的发展。
至少一个的存在APOE淀粉样蛋白聚合ε4等位基因是一个建立风险因素和广告。30.发表研究的荟萃分析之间的关系APOE基因型,在帕金森病痴呆的风险31日发现风险适度增加与ε4等位基因有关,与其他等位基因和没有明确的关联。我们找到了一个温和的协会之间找到意义APOEε4载体状态和认知能力下降的速度,与运营商的至少有一个副本ε4等位基因有更多快速认知能力下降。然而,这种关联与CSF Aβ大大小于协会1-42,并调整CSF Aβ后不再重要1-42的水平。此外,与先前的研究一致,32基线CSF Aβ1-42显著低于与至少一个科目APOEε4等位基因。这些发现认为APOE4基因型和Aβ1-42函数在同一个通路,但CSF Aβ吗1-42更直接相关,在PD预测认知能力下降的比APOE基因型。有趣的是,有证据表明,减少CSF Aβ1-42可能会带来更大的风险转换从轻度认知障碍到广告APOEε4非携带者。33与更大的样本量和纵向研究设计可以帮助澄清之间的关系APOEε4状态和其他遗传性状如τ单体型34在帕金森病和痴呆风险。
几个限制我们的研究应该承认。首先,我们研究了一个相对比较小的样本的PD患者和相对较短的一段时间。因此,我们不能进行亚组分析,如研究CSF Aβ之间的关系1-42男性与女性和认知下降或最近诊断和建立帕金森病的病例。我们能够检测CSF Aβ的协会1-42水平与认知能力下降,因为DRS-2是一个相对精确,连续测量的认知状态,因为我们研究的纵向设计。我们的结果应该被复制在大组的病人,和再研究研究的风险转换PDD的临床诊断。第二,我们的结果不地址之间的关系是否Aβ减少1-42和特定于PD的认知能力下降。已经观察到类似的认知下降看似健康的人群。35我们的结果可能反映了PDD的主要潜在的病理过程的影响,或者只是广告病理学修改CSF Aβ共存1-42水平,也可能在某种程度上,基础在帕金森病认知障碍。解决这个问题的一个途径是研究额外的脑脊液生物标记。最近,Aβ等特定亚型的淀粉样蛋白肽1-40已被证明区分PDD路易体痴呆可能是一个更具体的皮质路易体病理的标志。9此外,α-synuclein病理学分析正在发展,可能是有用的在决定PD患者的预后。36
这些限制是未来的研究机会。然而,我们的研究仍然是重要的,因为它展示了能力的PD患者的脑脊液生物标志物提供预后信息在认知能力下降的风险。在未来,CSF Aβ等生物数据1-42级别可结合临床资料,与风险有关的PDD提供更好的预测精度比单独类型的信息。
承认
作者感谢他们的同事在宾夕法尼亚大学尤德尔中心和帕金森病和运动障碍中心的贡献的研究报道。萧贝尔J.Q.T.是威廉·摩尔Measy-Truman g . Jr . MD老年医学和老年病学教授。作者还要感谢他们的病人和他们的家人没有他们这项研究是不可能的。
信息披露
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脚注
社论,1036页。
2010年8月18日的正式发表前电子版www.首页neurology.org。
研究经费:支持莫里斯k•尤德尔帕金森病研究中心卓越拨款研究所(ns - 053488) SAP4100027296,卫生研究拨款卫生部颁发的宾夕法尼亚联邦烟草主协议行为2001 - 77。
披露:作者披露提供的文章。
收到2010年1月5日。2010年4月27日接受的最终形式。
