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2013年1月1日 ;80 (1) 文章

淀粉样蛋白与帕金森病无痴呆患者的认知能力下降

斯蒂芬·n·Gomperts,约瑟夫·j·Locascio,Dorene棵,安德里亚Santarlasci,玛尔塔Marquie,基思·a。约翰逊,约翰·h·Growdon
第一次出版2012年12月12日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31827b1a07
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摘要目的:确定淀粉样负担,索引的匹兹堡化合物B(加以保留,识别患者患有轻度认知障碍的帕金森病(PD-MCI)相比正常认知(PD-nl)。一个相关的目标是确定淀粉样负担预测认知能力下降在一群受试者与PD没有痴呆。

方法:在这项前瞻性群组研究中,我们检查了46个科目与PD没有痴呆,其中35个正常认知和11在研究遇到PD-MCI标准基线。所有的受试者都接受标准化的神经和神经心理学检查和加以宠物在基线,和临床考试每年进行长达5年。

结果:在基线,楔前叶没有区分PD-MCI PD-nl加以保留。受试者PD-MCI下降速度高于PD-nl主体在认知测试的内存,执行功能,激活检索。35 PD-nl受试者8 PD-MCI和1到痴呆进展;的11个PD-MCI主题,5转换为痴呆。更高的加以保留和诊断PD-MCI预测更大风险的转换到更严重的诊断。基线加以保留预测恶化随着时间的推移在执行功能。的APOEε4等位基因也与执行功能恶化有关,以及视觉空间的功能,激活检索,在细微精神状态检查和性能。与认知能力下降的关系,并不影响运动损伤的进展加以保留。

结论:在基线测量,淀粉样负担不区分认知障碍和未受损伤的主题与PD没有痴呆,但我们的数据表明,淀粉样蛋白有助于认知,但不是汽车,随着时间的推移下降。

术语表

广告=
阿尔茨海默病;
CDR=
临床痴呆评定;
CDR-SB=
临床痴呆评定笔盒;
CI=
置信区间;
DVR=
分布体积比;
浩英=
Hoehn & Yahr;
MCI=
轻度认知障碍;
患者的=
细微精神状态检查;
NP=
神经心理学;
PD=
帕金森病;
PD-MCI=
患有轻度认知障碍的帕金森病;
PD-nl=
帕金森病认知正常;
PDD=
帕金森病痴呆;
加以=
匹兹堡化合物B;
UPDRS=
统一帕金森病评定量表;
WAIS-R=
韦氏成人智力量表——;
WMS-R=
韦氏记忆量表——

认知障碍是常见的在帕金森病(PD)和严重性和频率随着时间的增加。1,- - - - - -,3痴呆认知障碍,缺乏诊断是否预示着即将到来的痴呆是一个未解决的问题,但在PD纵向研究支持这种可能性。4,5在帕金森病痴呆是常见,相对风险两到六倍高于一般人群,6相应的终生风险估计的30% - -80%。7多种病理过程与帕金森病痴呆:变性的基底前脑胆碱能核,8frontal-subcortical电路传入神经阻滞由于脑干多巴胺能神经元的变性,9路易体扩散皮质与α-synuclein有关,10和类似于病变Aβ-laden老年斑。11技术来决定哪一个是占主导地位的有限直到现在。与淀粉分子神经影像的出现放射性配体匹兹堡化合物B(加以)提供一个机会来研究在生活的潜在贡献Aβ负担PD患者的认知障碍的进展没有痴呆。我们之前和其他人表明,加以吸收在帕金森患者痴呆是高于PD患者没有痴呆。12,- - - - - -,14我们报告一个纵向研究的PD患者没有痴呆和显示,加以吸收与认知能力下降的多个指标,包括转换为痴呆。

方法

标准协议和患者同意批准

合作伙伴医疗体系制度审查委员会批准了这项研究。知情同意是获得所有的病人参与这项研究。

参与者

我们招收47 PD患者无痴呆之间的2006年和2011年前瞻性队列研究。共有46遇到研究对特发性帕金森病诊断标准15;1被排除在外,因为药物引起的震颤麻痹。有33名男性和13名女性,意味着±68.5±6.2岁SD在研究基线,教育16.8±2.6年,Hoehn & Yahr(浩英)规模2.3±0.7,统一帕金森病评定量表(UPDRS)“电机”的得分19.7±8.4 (表1)。都服用最佳剂量的多巴胺能药物规定他们的神经学家和测试在“on”条件。没有吸毒,杰出的抗胆碱能作用,如苯海索、可能会影响认知。46岁的35分在正常范围的认知测试(见下文)在研究基线,和32这些没有认知的抱怨。十一遇到轻度认知障碍的标准,16认知的投诉,如失忆,证实了这是一个线人,加上至少1认知测试成绩受损的范围。我们使用出版的正常认知测试值与1 SD阈值。e1-e4帕金森病的患者患有轻度认知障碍(PD-MCI)全球临床痴呆评定(CDR)得分至少0.5;8/11是遗忘,多畴的;3/11是nonamnestic多畴的。记忆成绩至少是0.5十的这些主题。意味着细微精神状态检查(MMSE)得分为29.1±1.0为帕金森病认知正常(PD-nl)集团和26.3±2.9 PD-MCI组。一些科目发达帕金森病痴呆(PDD)的研究,2007运动障碍所定义的标准。6

把这个表:
表1

临床特点研究PD组的基线

临床和神经心理学考试

神经系统检查包括浩英规模e5和UPDRS的三。e6APOE基因型e7以43/46的参与者。精神病学评估问卷包括神经精神病学的库存e8和老年抑郁量表。e9神经心理学评估包括MMSE (NP),e10汽油美国国家成人阅读测试,e11韦氏记忆量表——(WMS-R),逻辑内存我和花絮,e8WMS-R数字广度向前和向后,e12汽油类别流利,e13Trailmaking A和B,e14灯头韦氏成人智力量表——(WAIS-R)数字符号,e15波士顿的命名,e16天控制口头文字流畅,e17本顿视觉形式歧视,e17和自由选择性提醒和暗示e18(表2)。定时测试被认为是运动徐缓的上下文中。CDR笔盒(CDR-SB)得分e19计算从评价主体的知识渊博的线人提供的信息主体的能力范围的内存,方向,判断,社区活动、家庭和爱好和个人护理。

把这个表:
表2

基线认知测试成绩PD-nl PD-MCI

所有NP测试和访问,在14个实例一个NP分数丢失是由于认知障碍的严重性。在这些实例中,我们估计缺失值的多重回归方程预测的MMSE和CDR-SB,源自于常数NP数据。估计的值限制NP的可接受的范围。正常的摄动随机误差的方差估计回归均方误差添加这样的新得分差异没有人为减毒。

减少变量,基于性能的因素分析分组NP测试分为4个不同的领域:情景记忆(逻辑内存IA和花絮”);激活检索语言流畅、类别流畅、波士顿命名和自由和暗示选择性提醒);执行功能(路径B和WAIS-R数字符号);和视觉空间能力(本顿视觉形式歧视)。执行功能因子捕获注意和工作记忆的元素。认知综合分数为每个域,每个组合的意思是常数z分数(相对于认知正常受试者的数据与PD) NP组的测试。对于每一个计算复合,没有超过一半的NP组件变量允许失踪的常数因子得分的。

加以宠物和图像分析

NgydF4y2Ba甲基- (11C] 2 - (4′-methylaminophenyl) 6-hydroxybenzothiazole(加以准备麻省总医院(如前所述)。17受试者被定位在西门子人力资源+扫描仪(3 d模式;63图像平面;15.2厘米轴向的视野;5.6毫米transaxial决议;2.4毫米片间隔;69帧:12×15秒,57×60秒;诺克斯维尔,TN)。传输扫描后,mCi的8 - 15日11C加以注射丸,跟随一个60分钟的动态获取。宠物数据重建和衰减校正。每一帧被评估验证适当的计数统计,缺乏运动。

每个主题的楔前叶,额叶皮层总感兴趣的区域,和纹状体与SPM空间变换后的自动解剖标签模板,如前所述。12加以保留使用洛根计算图形分析方法,18,19与小脑皮层引用组织输入函数;具体加以保留被表示为分布体积比(DVR),如先前的研究。20.,21楔前叶是早期,常见的淀粉样蛋白沉积和经常有皮质淀粉样负担最高的测量加以宠物。加以保留在楔前叶高度相关的意思是皮质加以保留(r= 0.94)。额聚合组件的地区列在附录e 1首页®网站www.首页neurology.org。

协议设计

在进入研究,受试者接受了全面的临床和NP加以PET成像检查和完成。对象返回年度临床和NP考试平均2.5±1.4年(范围1 - 5年)。总访问量有156在这个时间:41受试者完成访问2 32完成访问3、25完成访问4、5和12完成访问。

数据分析

我们专注于2纵向措施:改变在连续数字的认知指标(MMSE和认知复合材料)和过渡到更严重的诊断。连续变化指标评估与混合随机/固定纵向回归模型系数。拦截和线性斜率的变化相对于年研究随机主题方面,最初允许相关,有时会迫使独立随机术语或随机的斜率是固定的,为了实现算法收敛。我们进行逆向消除固定条款,包括基线诊断及其相互作用随着时间的推移,加以DVR及其相互作用随着时间的推移,性别,多年的教育、基线年龄和基线运动症状的持续时间。残余分布被检查来评估模型,符合正常的假设。因为缺失值,APOEε4地位是在一个单独的评估分析。的关系加以DVR时间过渡到一个更严重的诊断评估和Cox比例风险回归模型包含预测加以DVR、基线与加以诊断及其互动,基线年龄/持续时间,多年的教育和性别。最早从PD-nl过渡到PD-MCI (PDD)和PD-MCI PDD都包括在相同的分析增加样本量。所有受试者保持稳定的诊断跨越时间(被认为是“审查”观测模型)或转换到一个更严重的诊断。在1例,主题与基线PD-MCI回归PD-nl随后3年了。这个话题被认为是稳定PD-nl分析,这就是为什么基线的分布在以下Cox回归诊断报告是什么报道略有不同。比例风险检查和验证的假设。SAS(9.3版)和JMP Pro(9.0.2版)软件被用于分析和图表。

结果

基线差异在临床和淀粉样蛋白生物标志物PD-nl和PD-MCI之间

在基线,PD-MCI组表现更差于PD-nl组在大多数认知测试(表2),以及在情景记忆的认知因素(p执行功能(= 0.0569)p= 0.0015)和激活检索(p< 0.0001),而不是视觉空间的函数(p= 0.5066)。相比之下,两组的平均浩英分数(PD-MCI PD-nl 2.2±0.6, 2.5±0.7)和UPDRS分数(PD-MCI PD-nl 19.4±7.2, 20.5±11.7)没有差别。平均加以DVR楔前叶地区为整个群体为1.14±0.19。意思是皮质加以保留为1.15±0.14。尽管PD-MCI受试者认知受损,基线加以保留不区分PD-nl(1.14±0.22)从PD-MCI (1.13±0.06) (图1)。楔前叶和额加以保留汇集整个组基线性能相关的认知因素(年龄调整)。的APOEε4等位基因不加以吸收密切相关。其发生PD-nl和PD-MCI之间没有什么差别。淀粉样蛋白PD-nl负担在纹状体相似,PD-MCI, PDD科目。

图1
图1 加以保留不区分PD-nl和PD-MCI科目

黑线扩展在整个图代表了大的意思。箱外的绿线延长每组代表了它的意思。红线框内每组代表了组中位数,盒子边缘显示四分位范围,和盒子胡须延伸至1.5上下四分位边缘。框宽度正比于组样本量。受试者随后发展到一个更糟的是诊断描绘成蓝色三角形,而那些保持稳定,红圈所示。PD-MCI =患有轻度认知障碍的帕金森病;PD-nl =帕金森病认知正常;加以=匹兹堡化合物B。

纵向认知PD-nl和PD-MCI

随着时间的推移,整个群体认知症状的进展。35受试者PD-nl, 26保持稳定,PD-MCI 8进展,1发展为痴呆。的11个学科PD-MCI, 1恢复PD-nl 5保持稳定,5发展为痴呆。因此,14 46 PD患者无痴呆发展认知障碍。Cox回归分析表明,受试者在PD-MCI基准转换为更严重的诊断早于基线PD-nl科目(危险比= 3.45,95%可信区间(CI) = 1.016, 10.843;p= 0.035)。科目PD-MCI也恶化更快比主题PD-nl CDR-SB(随机效应的纵向模式,互动的基线诊断和年研究;p< 0.0001)和执行功能的认知因素(p= 0.032),情景记忆(p< 0.012)和激活检索(p= 0.020)。

淀粉样蛋白生物标志物的影响在PD纵向课程

合用组受试者转换到一个更严重的认知诊断(n = 14)有更高的基线加以保留比那些依然诊断稳定的组(n = 32;p= 0.048,Mann-Whitney测试)。我们进行了非参数生存分析两组与平均分裂形成加以保留。高的组加以保留转换到一个更严重的诊断明显早于组加以保留较低(p= 0.035;图2)。这并不是由于系统基线认知功能的差异,作为高加以DVR组在基线中表现优于低视觉空间的能力因素加以DVR小组(p= 0.023),更糟的是激活检索因子(p= 0.005)和类似的(p> 0.05)在剩下的2个因素。作为一个连续的数值预测,高淀粉样负担也增加了过渡到一个更严重的可能性Cox回归诊断(p= 0.068;单位加以风险比= 8.78,95% CI = 0.634, 80.792),添加剂和独立的基线PD-nl vs PD-MCI诊断效果。此外,更高的加以保留显著(p= 0.035)在执行功能恶化相关示例作为一个整体:在主题,1单位更高的分数加以估计与线性轨迹的斜率的下降约0.4 SDs每年执行功能的因素。更高的加以保留也和视觉空间的函数(速度下降p= 0.060)。的存在APOEε4等位基因是独立与MMSE(下降p执行功能(= 0.005)p= 0.003),激活检索(p= 0.004)和视觉空间的能力(p= 0.013)。运动损伤的进展评估与浩英UPDRS运动子量表分数,不与楔前叶和纹状体加以保留,或APOEε4等位基因。

图2
图2 kaplan meier生存曲线

主题与匹兹堡化合物B(加以保留以上样本的值转换为更严重的诊断早于那些值低于中位数。帕金森病与正常认知和帕金森病与轻度认知障碍群体汇集在一起分析。阴影在生存曲线表明95%置信带。“审查”表示最后一次访问的受试者没有转换到更严重的诊断。

淀粉样蛋白负担最高的3个科目(图1),2从PD-nl转换为PD-MCI的研究。2,1仍然PD-MCI;其他的研究由于创伤性硬膜下出血停止。第三个主题仍然PD-nl。

讨论

路易体扩散皮质和α-synuclein,10基底前脑胆碱能神经元的损失8和内侧nigral多巴胺能神经元,9和阿尔茨海默病(AD)病理11都与帕金森病认知障碍和痴呆的发展。这项研究的结果支持的贡献皮质淀粉样Aβ存款。淀粉样蛋白导致痴呆的假设最初来自于阿尔茨海默,过度Aβ被视为早期,可能煽动,在一连串的病理变化导致突触减少,神经元变性和临床痴呆。22,23确切的Aβ一部分参与仍存在争议,研究专注于单体的相对重要性,低聚物或纤维老年斑。42个氨基酸肽(Aβ1-42)骨料容易,老年斑的主要成分,似乎更多的有毒物种。24机制即Aβ神经退化原因仍在积极调查。尽管如此,过多的淀粉样蛋白伴随痴呆在广告和其他条件,包括与路易体痴呆,我们确认在一个人死后的情况,加以结合Aβ存款老年斑。25许多后续的调查人员证实了这一发现,26离开毫无疑问,加以选择性,特别是结合Aβ-pleated床单和给出一个准确的表示脑Aβ负担。

在这项研究中,PD-nl和PD-MCI相似,一般温和加以保留,与大多数科目远低于高值特征的广告。因为样本量有限,需要更多的研究来证实这些发现。有大量加以吸收∼30%的健康对照组,27广场与我们目前的经验与PD患者没有痴呆。12升高的意义加以保留在认知正常的个体是不确定的,它是一个开放的研究质疑他们的淀粉样变是一种疾病过程,将发展为痴呆在某些时间尺度还是代表一个风险因素。另外,这些PiB-positive个人可能未被发现的机制,钝Aβ毒性和神经元变性。在这一点上的数据并不完整,尽管高加以保留在轻度认知障碍(MCI)很常见28和广告是一个强大的预测随后的转换。29日我们的研究表明,Aβ可能在PD发挥类似的作用:在基线成像Aβ看似平淡但有害的影响成为患者认知下降随着时间的推移,MCI然后痴呆。在一起,α-synuclein Aβ-42增加彼此的毒性。30.淀粉样蛋白可能因此导致认知障碍在PD直接或间接地,通过增强α-synuclein毒性。因此,低水平的淀粉样蛋白可能需要比广告导致synucleinopathies痴呆。

额外支持淀粉样蛋白与认知能力下降的PD来自CSF Aβ的测量结果。意味着在PD CSF Aβ1-42据报道已经低于健康对照组高于广告,31日Aβ1-42水平减少系统地从认知正常PD PD-MCI PDD,广告的水平。32此外,最近的一项纵向研究发现,低CSF Aβ1-42预测进展在帕金森病痴呆。33低Aβ1-42和高的CSF公式τ是广告的特点和表示科目与MCI可能发展为广告。34尽管CSF Aβ下降的基础尚不清楚,高加以吸收与低CSF Aβ1-42密切相关。35我们没有测量CSF Aβ在我们的研究中,但预计,未来的研究将确定这种关系在PD以及广告。

Aβ-related下降发生在某些认知域诊断和预测转换。淀粉样蛋白负担相关进步的执行功能障碍和弱视觉空间的功能。这些结果是诱人的,额叶功能和视觉空间技能在PD显著影响。6APOE相关的基因型也在大多数认知领域性能下降。APOEε4一直在PD与认知障碍(参考36,但见参考37),可能影响了淀粉样负担我们的队列。38虽然我们没有发现显著相关性淀粉样蛋白和负担APOE基因型,这可能是由于样本容量。因为先进的年龄也是影响Aβ积累在大脑中,39我们匹配组年龄和调整的时代在我们的分析。与之前的结果一致确定MCI在PD作为痴呆的危险因素,4,5我们还发现,受试者PD-MCI拒绝更迅速地在认知测试比主题PD-nl和转换成痴呆更快比主题PD-nl PD-MCI或PDD转换。

本研究的优势包括勘察设计注册一个良好的PD患者接受年度综合神经和NP考试超过2.5年。额外的优势是细心加以扫描和复杂的图像分析由有经验的人员。尽管相对较少的招收对象可以被看作是一个弱点,选择的数字是基于权力分析研究发病和证明足以证明有害的长期影响皮质Aβ存款在PD的认知。发现淀粉样负担和认知障碍之间的关系在PD有明确的治疗意义。各种药物策略正在减少Aβ生产,以防止其聚合,或加速其间隙从大脑;广告已经进行基于这些临床试验方法。证明的原则,抗体针对Aβ1-42已被证明减少老年斑数量和τ磷酸化在人类尸检病例。40应该这种免疫治疗或其他考虑antiamyloid方法证明有效的广告,类似的治疗将成为立即有关治疗PD的期望防止痴呆,或者至少减缓认知损伤的进展。

作者的贡献

Gomperts博士:研究概念和设计,数据采集,数据分析和解释,写手稿。Locascio博士:数据分析和解释,重要的修订手稿的重要知识内容。从博士:数据分析和解释,重要的修订手稿的重要知识内容。Santarlasci女士:采集的数据和数据分析。Marquie博士:关键的修订手稿的重要知识内容。约翰逊大夫:解释的数据分析,关键的修订手稿的重要知识内容。Growdon博士:研究概念和设计,数据采集,数据分析的解释,写手稿,研究监督。

研究资金

支持的迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会(S.N.G. J.H.G.),国家神经疾病和中风研究所(K.A.J.),美国国家老龄问题研究所(K.A.J.),阿尔茨海默病协会(K.A.J.),马德里,马德里基金会奖学金研究生研究(M.M.)。不参加本研究。

信息披露

美国Gomperts由国家卫生研究院的基金资助从镍氢(1 k08mh81207), NIA (NACC),过期),和国家神经疾病和中风研究所(一下R21 NS060310,过期),和接收研究迈克尔·j·福克斯基金会的支持。j . Locascio报告没有披露。d .从收到阿尔茨海默协会的研究支持iirg - 08 - 90934和迈克尔·j·福克斯基金会。答:Santarlasci报告没有披露。m . Marquie接收研究支持马德里基金会奖学金的研究生学习。k·约翰逊已收到资助旅行和从辉瑞(pfe . n:行情)发言人谢礼;作为GEHC有限公司的顾问,Avid Radiopharmaceuticals, Inc .) /礼来公司,拜耳先灵葆雅制药公司,辉瑞公司,Elan公司/詹森和百时美施贵宝;和接收研究迈克尔·j·福克斯基金会的支持下,Avid Radiopharmaceuticals, Inc .) /礼来公司,百时美施贵宝,詹森(詹森AI),辉瑞制药(pfe . n:行情),美国国立卫生研究院(NIA国家神经疾病和中风研究所),阿尔茨海默协会和美国卫生援助基金会。j . Growdon接收来自迈克尔·j·福克斯基金会和研究支持NIA (NACC),过期;自抗扰控制器P50 AG005134、电流)和国家神经疾病和中风研究所(一下R21 NS060310,过期)。 He serves on the Scientific Advisory Board of Neurimmune Therapeutics. Go to首页Neurology.org为充分披露。

脚注

  • 收到了2012年3月20日。
  • 接受2012年8月13日。

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