文摘
摘要目的:流行病学研究一直链接咖啡因、非选择性腺苷拮抗剂,降低帕金森病(PD)的风险。然而,在帕金森病的症状影响咖啡因并没有充分评估。
方法:持续6周我们进行了一项随机对照试验的咖啡因PD评估影响白天嗜睡,电动机严重性和其他nonmotor特性。PD患者白天嗜睡(积分法> 10)有咖啡因100毫克每日两次×3周,然后200毫克每日两次×3周,或匹配的安慰剂。主要结果是埃普沃思嗜睡量表得分。二次结果包括电动机严重,睡眠标记,疲劳,抑郁,和生活质量。咖啡因的影响进行了分析与贝叶斯分层模型,调整研究网站,基准分数,年龄和性别。
结果:61名患者,31日随机安慰剂和30咖啡因。在主意向处理分析,咖啡因导致减少无意义的埃普沃思嗜睡量表评分(−1.71分;95%可信区间[CI]−3.57, 0.13)。然而,嗜睡改善临床变化的全球印象(+ 0.64;0.16,1.13,意向处理),显著减少埃普沃思嗜睡量表分数按方案分析(−1.97;3.87−−0.05)。咖啡因减少统一帕金森病评定量表评分(−4.69分;−7.7−1.6)和客观电动机组件(−3.15分;5.50−−0.83)。除了温和改善全球卫生措施,没有生活质量的变化,抑郁,或睡眠质量。 Adverse events were comparable in caffeine and placebo groups.
结论:咖啡因只提供了模棱两可的边缘改善PD过度嗜睡,但改善目标机动措施。这些潜在运动效益表明,一个更大的长期试验的咖啡因是必要的。
证据的分类:本研究类我提供证据证明咖啡因,多达200毫克竞购6周,没有明显好处在PD患者日间极度嗜睡。
术语表
- CGI-C=
- 临床全球变化的印象;
- CI=
- 置信区间;
- EDS=
- 白天过度嗜睡;
- ESS=
- 埃普沃思嗜睡量表;
- fs=
- 疲劳严重程度量表;
- PD=
- 帕金森病;
- SF-36=
- 短Form-36;
- UPDRS=
- 统一帕金森病评定量表
最近的注意力已经被吸引到腺苷酸受体拮抗剂的作用在帕金森病(PD)。咖啡因是一种非选择性的腺苷受体拮抗剂与几个有趣的PD的链接。首先,终身咖啡因使用一直降低PD的风险的前瞻性研究。1第二,可能会有咖啡因的作用在白天嗜睡(EDS)。EDS往往是极其禁用表现,导致退出社交活动,减少浓度产生的认知障碍,和睡眠攻击。因为咖啡因是常用的普通人群增加白天警觉性,由于PD患者经常没有使用咖啡因,它代表了一个有趣的潜在的治疗。第三,有初步证据表明,咖啡因可以改善运动表现。2,3运动的好处咖啡因与大量研究PD动物模型是一致的,与其他人类研究记录受益于腺苷2拮抗剂,4,- - - - - -,7和非盲剂量递增试验最近的一项研究发现,咖啡因减少运动表现的疾病。2
因此,我们设计了一个六周随机安慰剂对照双盲研究PD的咖啡因。主要目标如下:
评估工具的咖啡因对EDS PD(主要结果)。
评估耐受性、电动机的影响和其他潜在nonmotor咖啡因PD(二次结果)的影响。
帮助解释流行病学咖啡因不使用和帕金森病风险之间的联系,通过了解咖啡因的影响在PD(探索性的结果)。
方法
试验设计。
这是六周随机对照试验评估每天两次100 - 200毫克的咖啡因与安慰剂相比在1:1的比例。
标准协议的审批、登记和病人同意。
这项研究是研究伦理委员会批准的麦吉尔大学健康中心,多伦多西部医院,和宗天主教大学。从所有参与者获得书面知情同意。这个试验是在clinicaltrials.gov #注册NCT00459420。
参与者。
病人有资格列入如果他们特发性帕金森病与白天嗜睡(定义为埃普沃思嗜睡量表评分(ESS)≥108)。排除标准包括每日的咖啡因摄入量> 200毫克每日(评估标准摄入量调查问卷9),活动性消化性溃疡疾病,室上心律失常,不受控制的高血压,另一个不可逆的原因EDS,使用规定的通知代理,绝经前女性不使用避孕,痴呆(细微精神状态检查Folstein < 24/30顺向日常生活活动障碍),抑郁(贝克抑郁量表≥1510),改变抗帕金森病的药物治疗在过去的3个月。患者的运动障碍诊所麦吉尔大学健康中心,多伦多西部医院,和罗马教皇巴拉那河天主教大学的,库里提巴。
干预。
6周的干预是咖啡因与匹配的安慰剂。前3周,咖啡因剂量100毫克每日两次,在觉醒和午饭后立即。3周后,剂量增加到200毫克每日两次。剂量时机选择模仿习惯性的咖啡因摄入量模式在普通人群中,并防止不良影响夜间睡眠(咖啡因的临床效果持续时间接近3 - 7小时9,11)。6周结束时,患者持续1周100毫克每日两次,以防止戒断症状。在研究期间,患者不允许改变PD治疗,所有患者指示继续习惯性的咖啡因摄入量。
这项研究是原计划之间的交叉试验与四周冲刷期治疗。经过15病人登记,审判是转化为一个与这些相应平行的组织设计,因为过度辍学后在安慰剂组第一阶段(3/8例),因为资助机构(加拿大健康研究所)担心潜在的失败的咖啡因在4周内洗掉。因此剩下的46名患者招募了一批单相并联设计,只有15个交叉的第一阶段的病人进行了分析在这项研究中(所有标准,方法,结果,干预这两款设计是相同的)。
结果。
主要结果是ESS。ESS问卷中,病人被要求报告他们的倾向在8种不同的情况下睡着了。12,- - - - - -,15病人给反应得分从0到3(0 =没有打盹的机会,1 =轻微的机会,2 =温和的机会,3 =高机会)。
二次结果包括以下:
样本大小。
样本大小的计算是基于以前的临床试验中使用ESS PD13,- - - - - -,15和评估运动的影响。2获取权力≥0.80,我们计算出36例(18每组)需要检测变化3±2点ESS(显著性水平= 0.05),和52名患者在每组(26)将检测UPDRS第三部分的变化4±5分。考虑到潜在的辍学和偏差的标准错误的假设,15%要求招募。
随机化。
随机化是块随机化(块大小= 4),分层网站,由统计学家的研究在SAS软件和使用PROCPLAN Clistat软件。随机化列表给中央研究药店(加拿大和巴西),不参与评估结果,他准备为每个病人个体药包,只有识别代码。所有患者和审查员对治疗分配也不清楚。咖啡因和安慰剂药片被封装在外表无异;咖啡粉或乳糖被放在相同的胶囊。评估潜在的截断符号,病人被要求在研究结论猜治疗分配,如果他们觉得他们知道治疗收到描述何时以及如何意识到。
统计分析。
我们估计的影响(即治疗。,placebo vs caffeine) on the ESS (change from baseline) using Bayesian hierarchical models, adjusting for age and gender, and with random effects for study site and patient (i.e., to account for repeated measurements on the same individual). Secondary outcomes were analyzed in the same manner. Primary analysis was intention-to-treat; a separate per-protocol analysis was also conducted for the primary outcome.
证据等级分类。
这项研究代表了一个类我学习评估的主要研究问题,也就是说,每天两次200毫克咖啡因的影响在EDS在PD ESS的评估。其他次要的结果(例如,CGI-C UPDRS, ESS 100毫克每日两次)被列为二级水平的证据。
结果
病人流提出了图1。共有76名患者被筛选,61名患者随机。四个协议违反发生:1例(安慰剂)减少了剂量的多巴胺受体激动剂对指令(导致ESS减少7分),第二个(安慰剂)减半剂量多巴胺受体激动剂由于错误的临床药师在星期1和退出研究,第三个病人(咖啡因)也改变了药物和退出研究,第四个(咖啡因)增加每天从1到3杯咖啡摄入量。所有这些患者都分析了主要意向处理分析。招聘进行了2007年4月至2011年3月。病人特征中概述表1。
咖啡因和EDS。
在6周的主要意向处理分析,ESS(−1.71分)减少咖啡因组与安慰剂相比;然而,置信区间(CI)(可信区间)交叉0 (95% CI−3.57, 0.13)图2,表2)。同样,咖啡因100毫克(即投标。,week 3) resulted in a nonsignificant decrease in ESS (−1.06 points, CI −2.61, 0.50). After exclusion of the 4 protocol violations, there was a significant reduction in ESS points (−1.97 points, CI −3.87, −0.05) at week 6.
埃普沃思嗜睡量表(一),(B)临床全球印象(CGI) -改改,(C)总统一帕金森病评定量表(UPDRS), (D) UPDRS第三部分。是兴趣的变化主要结果显示咖啡因和安慰剂在六周的审理中。在星期3 = 100毫克咖啡因的剂量,在星期6 = 200毫克。基线值设置为0。误差线指示标准误差。*从安慰剂显著差异,p< 0.05。
在其他嗜睡的结果,CGI-C明显改善了0.64点(95% CI 0.16, 1.13)在第6周。PSQI不变(−0.29;−1.42,0.84);没有单个组件的PSQI咖啡因和安慰剂之间是不同的。没有改变fs (−2.85;−7.73,2.06)。
咖啡因和运动表现。
在考试,第三UPDRS分数在第6周减少(−3.15分;−5.5−0.8)咖啡因组与安慰剂相比(图2,表2)。类似地,100毫克的报价降低UPDRS(−2.96分;0.67−−5.27)。整个UPDRS−4.69点减少咖啡因组(CI−7.7−1.6)在第6周,没有显著差异在I或II UPDRS部分。我们没有发现显著差异波动或运动障碍与咖啡因(注意,只有34/61(56%)的波动和14/61(23%)在基线运动障碍)。分析UPRDS III上的子组件、动作迟缓有显著变化(−1.70分;−3.1−0.3)和刚度(−1.01分;2.0−−0.7)。咖啡因不会增加行动震颤(−0.13分;0.3−−0.6)。
其他次要结果。
各组在抑郁或PDQ-39没有区别(表上e 1首页®网站www.首页neurology.org)。有一个改进的一般健康分量SF-36 (+ 5.0;1.3,8.7)其他SF-36组件没有显著变化。
不良事件和截断符号。
组间没有差异总不良事件或任何一个不良事件(表3)。总共48%的安慰剂的患者报告不良事件相比,43%的咖啡因。最常见的不良反应是胃肠道沮丧(安慰剂= 19%,咖啡因= 17%)。特别是、焦虑、易怒、失眠或恶化的行动地震没有报道更多的咖啡因比控制病人;这些不良事件,超过6%的参与者都有经验。
总共61%的安慰剂和63%的咖啡因患者猜正确治疗(机会= 50%,p= 0.07)。两个引用口味变化原因可能无效符号,在咖啡因在安慰剂(不正确),1(正确)。七引用不良事件,4在安慰剂(不正确),3在咖啡因(正确)。最常见的理由可能无效符号是临床效益或缺乏;12猜到他们收到了咖啡因咖啡因病人因为他们觉得更警觉或者精力充沛(5猜安慰剂因为他们觉得没有变化)和11个安慰剂患者猜到他们接受了安慰剂,因为他们觉得没有变化(4猜咖啡因因为认为改善)。
讨论
在这个随机对照试验中,我们没有发现明显的好处的咖啡因在白天过度嗜睡PD,虽然似乎是温和的影响按方案分析。然而,我们发现改善运动表现,提升了3.2分UPDRS第三部分,总UPDRS和提高4.7分。
主要结果的分析,我们发现咖啡因对过度嗜睡的没有明显的好处。然而,这些结果进行解释时必须特别谨慎。有一个1.71分提高意向处理咖啡因组在统计学上边缘,按方案分析和重要。撤军/减少多巴胺受体激动剂2安慰剂的患者,与相应的ESS评分下降(7和1点),可能有偏见的结果。此外,尽管在PD ESS进行验证,22并成功地用于前嗜睡在PD的临床试验,13,- - - - - -,15有可能是负面结果可能是由于仪器的局限性。尤其是CGI-C,嗜睡症状作为目标,证明显著提高(但小)。而ESS只评估的实际睡眠,CGI-C是全球范围内可以包含其他感觉,例如,睡眠和精神fogginess战斗,在PD是嗜睡的重要特性。往往有主观和客观措施之间的相关性差在PD困倦,和PD患者甚至可能不知道白天的午睡后不久发生。12,23因此,客观的措施,比如睡眠觉醒或多个延迟测试的维护,是interest-however,除了增加参与者的负担,这些测试还没有被验证在PD,和可能不反映嗜睡患者在日常生活中。不管统计学意义,不同的点估计ESS仍然很小,所以任何改变的临床意义尚不清楚。
这项研究还发现,咖啡因能提高运动表现的疾病。大量证据显示咖啡因对PD的潜在好处。咖啡因的主要作用机理是对立的adenosine-2A(负责)受体,参与striatopallidal神经元活动的间接途径。4,24腺苷受体与heteromers与多巴胺D2受体,抑制多巴胺传输的影响。25,26许多动物研究发现电动机toxin-induced改善PD模型,27在dopamine-deficient老鼠,28和药物引起的震颤麻痹29日与咖啡因。咖啡因也会增加生物利用度,延长左旋多巴的临床效果30.(注意,咖啡因可能会持续的临床效应甚至在左旋多巴的水平下降,这表明D2受体相互作用也很重要)。两个小规模的人体研究早期评估咖啡因作为一个潜在的代理在PD症状,发现没有影响。31日,32然而,这些都是非常典型的剂量限制(如急性剂量1000毫克),或一个评估。最近的一项研究证明改善步态运动不能每天100毫克咖啡因的PD患者步态冻结。3最近,我们发现UPDRS减少在非盲与咖啡因剂量升级试点研究使用类似剂量当前审判。2
值得注意的是,有越来越多的兴趣的角色更新,负责汽车PD的拮抗剂治疗。最近试验istradefylline和preladenant证明温和(1 - 1.2小时)减少了时间,和适度(1.1到3.2分)提高UPDRS第三部分。6,7,33,34尽管方法学和患者人群差异排除直接比较我们的结果,这些新对手的影响大致类似于我们在UPDRS似乎发现咖啡因。鉴于咖啡因的引人注目的低成本和良好的长期安全性,更新,负责对手的优势相对于咖啡因还有待建立。
在流行病学研究中,有令人信服的证据表明咖啡因不使用与帕金森病有关。相对风险在大型队列研究范围从0.45到0.89,35和一个荟萃分析表明相对PD的风险为0.72 (95% CI 0.62, 0.84)咖啡摄入量与咖啡摄入量。1这逆相关关系也存在与不含咖啡因的咖啡、茶和不存在表明咖啡因本身负责。36,37然而,尽管咖啡因和PD关系丰富的文档,我们缺乏基本的信息来解释这些发现,主要是因为我们不了解咖啡因在PD的影响。尽管真正的神经保护效益是一个重要的可能的解释,我们的研究表明,其他的可能性也可以解释这种关系。没有一个明确的咖啡因对嗜睡可以认为反向因果关系的影响是前驱的PD important-patients阶段可能失去的有利影响咖啡因警觉和清醒,所以自发停止服用咖啡因。前瞻性流行病学研究(摄入量评估年前PD发病)反对,但是依赖于假设的相对较短的前驱期PD(即。,< 15到20年)。第二,咖啡因对运动表现的影响表明,好处可能部分解释症状的流行病学研究;咖啡因可能会延迟出现运动症状,导致一个明显的保护作用。目前还不清楚如果温和症状有利于我们发现将足够的振幅产生如此强大的流行病学findings-studies UPDRS进展的早期PD建议5点总UPDRS减少只会延迟诊断了大约6个月。38鉴于PD持续十年或更长时间,这可能会转化为30%的发病率减少-40%。还请注意,症状和神经保护作用可能不是相互排斥;有人认为,早期症状治疗,防止在纹状体结构不适应的补偿机制,也可以神经。39
这项研究中应该注意的一些局限性。马达和生活质量的好处是二次研究的结果,因此应被视为探索。也为这些结果,选择与白天嗜睡的主题可能会产生的结果不能代表其他的PD患者。这项研究没有设计或动力研究咖啡因的影响波动或运动障碍,因为只有一个子集的患者在基线有这些特性。共有15/61患者在本研究最初注册到一个交叉研究,他们的研究的第一阶段包括;然而,所有审判程序在第一阶段完全相同的平行小组学习,所以可靠性不应该受到他们的包容。加强普遍性和招聘,我们不要求所有的病人没有基线咖啡因intake-it是可能的,一些改变习惯性的咖啡因摄入量在六周的研究中没有通知研究者。2±1小时窗口期间患者摄入咖啡因后,检查有一些变化在评估时间的UPDRS第三部分相对于咖啡因。虽然没有想治疗的患者分配明显好于机会,估计超过50%。看来,任何可能的无效符号似乎不相关的胶囊外观、口味的变化,或不良事件; patients who guessed correctly generally did so because they recognized clinical benefits or lack of them. We did not ask investigators to guess treatment allocation, so cannot rule out unrecognized investigator unblinding. Importantly, the duration of the study was short—given caffeine's tachyphylactic properties (at least for somnolence), effects may lessen over the long term. Therefore, our findings must be confirmed in separate longer-term trials explicitly designed to assess effects in early disease, and in patients with fluctuations.
作者的贡献
R.B. Postuma负责研究概念,获得资金,采集的数据,分析和解释数据,起草的手稿。A.E.朗负责获取资金,采集的数据,解释数据和手稿修改。雷纳托穆尼奥斯负责采集数据,解释数据和手稿修改。凯蒂Charland负责统计分析和手稿的修改。天使爱美丽Pelletier负责生成的数据,解释数据和手稿修改。马里亚纳Moscovich负责采集数据和手稿的修改。Luciane Filla负责采集数据和手稿的修改。黛博拉Zanatta负责统计援助,解释数据和手稿修改。西尔维亚Rios-Romenets负责采集数据和手稿的修改。罗伯特奥特曼负责采集数据和手稿的修改。 Rosa Chuang was responsible for acquisition of data and manuscript revision. Binit Shah was responsible for acquisition of data and manuscript revision.
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
研究经费:支持由加拿大健康研究所和韦伯斯特基金会。
编辑、页面616年
- 收到了2011年11月10日。
- 接受2012年1月25日。
- 版权©2012年长企业公司,。
