第一节
一个40岁的男人面对慢慢进步的软弱和眼睑droopiness。他30出头开始出现症状,增加疲劳与发挥。30年代中期,他开发了下垂的眼睑无复视。大约3年前,他开始进行性吞咽困难,最初与固体和液体与固体食物,但后来的一致性。他还报道了食物卡在喉咙。他被治疗吸入性肺炎。一年之后,他注意到慢慢进步的把手和近端肢体无力影响下肢,描述为困难拿着平板电脑在教堂,经常把对象从他的手,在从一个坐着的位置站起来和困难。最近,他开始在用力时出现呼吸困难和轻度端坐呼吸。他偶尔有经验的视物模糊没有复视,轻微的落差,嘶哑的声音,主要是对一天结束的时候或者当他累了。他被诊断出患有血清反应阴性的重症肌无力在当地设施,与消极的乙酰胆碱受体,阳性激酶,低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体。 His medical and social history were otherwise unremarkable. The patient's father was French Canadian. The patient also had Native American and African American ancestry. There was no family history of myopathy or any neuromuscular disorder. Neurologic examination was significant for moderate bilateral ptosis, bilateral ophthalmoparesis with limited upward gaze and to a lesser extent horizontal gaze (both eye abduction and adduction), mild weakness of both upper and lower facial muscles, moderate weakness of the proximal lower extremities most prominent at the hip abductors (Medical Research Council [MRC] grade 3 to 4-/5), and mild (MRC grade 4) weakness of finger extensors and intrinsic hand muscles. He had no demonstrable fatigable weakness on examination in any of the affected muscles. He had a mildly waddling gait and absent ankle jerks bilaterally. Sensory and coordination evaluations were unremarkable.
第二节
疲软的模式展现与双边对称的远端上、下肢近端无力,没有任何迹象上运动神经元,标志着两国上睑下垂的存在将是不寻常的CNS病因和显示周围神经系统疾病。而任何缺陷汽车途径会导致吞咽困难、呼吸困难,特别是在先进的阶段,主要上睑下垂和眼外肌参与更暗示神经肌肉传递缺陷或肌病,而不是一个运动神经病变或neuronopathy。没有明显的证据易疲劳性考试,patient-reported波动的弱点和昼夜变化不一定是特定的神经肌肉传递缺陷,因此应考虑肌病。此外,肌病患者可以有肌肉疲劳的一个组成部分。值得注意的是ophthalmoparesis无复视的存在将是不寻常的重症肌无力,而更可能是由于缓慢发展过程如遗传性肌病。缓慢的进展率和上睑下垂的临床表型和ophthalmoparesis将获得肌病,如炎症性肌病,不太可能。
进一步完善本地化,电诊法的测试执行。上、下肢体感觉和运动神经传导研究是正常的,除了边缘低小腿肚的感觉神经动作电位振幅6µV(正常> 6µV)。Two-Hz面部神经重复刺激,脊髓配件,和尺神经,在休息和运动后,是正常的。针肌电图显示早期招聘时间短,低振幅运动单位电位,常常伴随着阶段和结果的增加,在近端和远端,上、下肢肌肉以及颅肌肉。颤电位中颅肌肉,上肢近端肌、胫骨前。这些电诊法的结果与一个痛的过程。
实验室检查是非凡的肌酸激酶升高550年(正常52 - 336 U / L)。血液测试包括肝功能、肾功能、促甲状腺激素、乳酸水平是正常的。肌炎自身抗体面板和乙酰胆碱受体结合抗体也正常。视频吞下的一项研究显示适度口咽吞咽困难明显突出的cricopharyngeus肌肉(图1)。肺功能测试显示正常的肺活量,但最大呼气压力下降。夜间血氧定量法显示轻度睡眠障碍性呼吸的证据。
cricopharyngeus video-swallow钡显示显著突出,涵盖超过一半的腔的直径(左),显著改善后环咽的肌切开术(右)。
第三节
电诊法的测试证实了肌病的存在。慢慢进步临床课程是遗传性肌病的暗示。没有其他家庭成员的影响,继承的模式仍不清楚。而软弱的模式主要影响腰带肌肉可以看到各种遗传性肌肉疾病,明显下垂和ophthalmoparesis帮助缩小鉴别诊断包括oculopharyngeal肌肉萎缩症(OPMD),线粒体肌病或先天性肌病。1先天性肌肉疾病中,RYR1相关肌病有突出的上睑下垂有或没有眼肌麻痹。2,3在古典形式,RYR1相关肌病通常与核心疾病有关在肌肉组织病理学和是一种常染色体显性遗传模式继承了。然而,常染色体隐性形式,可以与multiminicore疾病或centronuclear myohistopathology,可以有更加突出的上睑下垂。有趣的是,在其他基因突变与centronuclear相关肌病,等MTM和DNM2,先天性纤维类型不相称或一顶帽子肌病等TPM2或TPM3,也可以引起肌病和神经肌肉传递缺陷,与著名的上睑下垂有或没有ophthalmoparesis有关。4,- - - - - -,6另一方面,明显下垂是相对常见的先天性肌无力的症状,和肌病的颤电位并不排除这样的条件下,尽可能多的基因等ALG2,ALG14,DPAGT1,GMPPB,我们将,GFPT1可引起肌无力的症状和肌病。7此外,先天性肌无力的症状很少能与正常神经重复刺激。基于临床表型明显突出的吞咽困难和突出cricopharyngeus肌肉,在法国Canadian-Native美国背景的病人,我们OPMD强烈怀疑。随后,病人检测这个条件但没有GCN重复扩张polyadenine结合蛋白核(PABPN1)基因。
第四节
OPMD是一种常染色体显性遗传条件二次扩张GCN三核苷酸重复的外显子1的PABPN1基因。然而,点突变也被报道,不得不被排除。8因此,测序的PABPN1基因在我们的病人,但显示没有突变。在这一点上,我们决定追求一个左臀中肌肌肉活组织检查指导进一步的基因测试。调查显示,频繁ragged-red ragged-blue和细胞色素Coxidase-negative纤维与罕见的萎缩性和再生纤维表明线粒体肌病(图2)。随后,我们进行线粒体基因组分析肌肉标本,正常没有突变或缺失。此后,我们获得了线粒体核基因面板,显示在聚合酶γ2突变(POLG):(1)p.Arg1096His (c.3287G >),建立了致病性突变;和(2)p.Arg953Cys (c.2857C > T),一个可能的致病突变。病人的无症状的母亲和哥哥进行测试和实施p.Arg1096His突变,这表明heteroallelic 2突变。
讨论
线粒体肌病可以线粒体DNA突变所引起的(mtDNA)或核基因。突变mtDNA可能影响的比例的多个副本mtDNA在每个细胞,并导致正常和突变mtDNA的存在,这种现象称为heteroplasmy。heteroplasmy可以不同程度的细胞在相同的组织或器官,不同器官之间在同一个体,个体间也在同一个家庭。因此,线粒体紊乱的表现反映出组织突变负载,因此有必要分析执行mtDNA肌病时的肌肉组织被怀疑。进步的外部眼肌麻痹(PEO)有或没有相关肢体肌病可以看到主要的线粒体和核DNA的缺陷。主要mtDNA缺陷可以由于点突变或一个大型mtDNA删除。单一large-deletion障碍,患者可以有一系列的临床表现,从纯肌痛表示(即。,pure PEO) to multisystem involvement as seen in Kearns-Sayre syndrome, with associated pigmentary retinopathy, hearing loss, short stature, or cardiac conduction abnormalities.9越来越多的核基因编码的蛋白质参与维护、转录、翻译或mtDNA已报告在线粒体疾病,包括POLG。POLG编码POLG的催化亚基,唯一的DNA聚合酶负责mtDNA复制和修复。突变POLG可以被关联到一个广泛的癫痫临床表现从脑病和感觉性共济失调和肌病,呈现从新生儿期到成年晚期。10,11从肌病的角度来看,患者可能会出现PEO有或没有一个相关的肢体肌病,常染色体显性或隐性的遗传模式。患者还可能出现肢体无力没有眼外肌参与。122突变检测在我们描述了病人与慢性进行性外部眼肌麻痹。13,14
cricopharyngeus肌肉上食管括约肌的重要组成部分,其放松允许向前通道在口咽期吞咽的食物丸。未能放松或早期关闭会导致吞咽困难症状和影像学研究显示咽壁后缩进,描述为“著名cricopharyngeus”或环咽的酒吧。值得注意的是这也可以是一个无症状的偶然的发现与衰老有关。然而,这不是一个特定的发现OPMD也可以看到在肌强直性营养不良和炎性肌病,尤其是包涵体肌炎,有时需要扩张或肌切开术。突出cricopharyngeus或环咽的失弛缓性已经很少被报道在线粒体肌病包括mtDNA删除综合症。15,16
我们报道的进步上睑下垂,吞咽困难,肢体无力,标志着cricopharyngeus突出,由于2的杂合突变POLG。尽管OPMD是更常见的在加拿大人与法国起源,其他病因,如线粒体肌病,可能会出现相似的表型,也应该被考虑。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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