摘要
客观的为了评估运动神经元病(MND)发病率、患病率和死亡率的时间趋势，并调查1998年至2017年荷兰MND病例的地理聚类，我们分析了荷兰个人记录数据库、荷兰MND中心和荷兰神经肌肉疾病患者协会的数据。
方法在这项前瞻性队列研究中，泊松回归用于评估MND风险的时间趋势。我们计算了1694个地区的年龄和性别标准化、观察病例和预期病例。采用贝叶斯平滑风险映射来研究MND的地理风险。
结果我们确定了7992例MND病例，反映出发病率为2.64(95%置信区间[CI] 2.62-2.67) / 10万人-年，患病率为9.5(95%置信区间[CI] 9.1-10.0) / 10万人。年龄标准化患病率和死亡率最高的男性年龄比女性晚(p< 0.001)。未经调整的死亡率从1998年的2.57 / 10万人年增加到2017年的3.86 / 10万人年，增长了53.2%。经年龄和性别调整后，MND死亡率增加14.1%(95%可信区间5.7%-23.2%)。p< 0.001)仍然存在。不同地理区域的MND相对风险在0.78 - 1.43之间;确定了多个城乡高风险地区。
结论我们发现1998年至2017年全国MND死亡率显著增加，部分原因是荷兰人口老龄化，以及MND风险的地理变异性，这表明环境或人口风险因素发挥了作用。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症＝
- 肌萎缩性侧索硬化症；
- CI＝
- 置信区间；
- DPR＝
- 个人记录；
- ENCALS＝
- 欧洲渐冻症治疗网络；
- icd -＝
- 《国际疾病分类》第十版 ；
- MND＝
- 运动神经元病；
- RR＝
- 相对风险
运动神经元病(MND)是一种由遗传和环境因素共同引起的致死性神经退行性疾病，其中许多因素尚不清楚。1，2在过去的几十年里，世界范围内MND的发病率和流行率一直在增加。3.世界人口老龄化被视为其主要驱动因素，但不能完全解释发病率和患病率的增加。3.，4这表明重要的遗传或潜在可预防的环境风险因素目前正在推动MND风险的增加。鉴于MND的衰弱性和护理密集型性质及其对卫生保健服务的未来影响，迫切确定这些风险因素至关重要。2，5
虽然评估MND风险是否正在增加可能有助于卫生服务的规划，但它不能直接确定潜在的风险因素。另一方面，地理研究可以通过确定特定的疾病群来促进病因学研究。例如，关岛的患者群识别6以及Kii半岛7这与神经毒性植物的摄入和C9orf72重复扩张。然而，对时间趋势或聚类的研究往往受到方法学问题的限制，如病例不完全确定或在有限区域内进行地理风险评估。8
因此，我们使用荷兰多个独立的国家数据源，包括自2006年以来开展的全国人口基础研究，以确定过去20年来荷兰MND发病率、患病率、死亡率和生存时间的变化，并调查MND病例的地理聚类。
方法
数据源
前瞻性收集的三个独立数据来源用于估计荷兰成人起病MND(即肌萎缩性侧索硬化症[ALS]、原发性侧索硬化症和进行性肌肉萎缩)的发病率、患病率和死亡率。第一个来源是荷兰个人记录(DPR)数据库，涵盖1998年至2017年。所有荷兰居民都在DPR数据库中登记，荷兰法律要求在荷兰的所有死亡都由医生根据ICD-10进行登记。MND (ICD-10代码G12.21-G12.24)被登记为死亡原因，即使它是潜在原因(例如，因肺炎死亡的情况)。我们还选择了老年痴呆症病例(ICD-10代码G30)来比较年龄对老年痴呆症和MND死亡率的影响。作为第二个来源，我们使用了荷兰MND中心以人口为基础的注册数据，在其他地方有更详细的描述。9简而言之，根据修订的El Escorial标准，诊断为MND的患者10自2006年起已由荷兰国防部中心前瞻性地集中注册。患者通过大型医院登记和专门的MND康复诊所登记的年度筛查和单独联系神经科医生来确定。9通过每隔3个月检查荷兰MND登记处的在线市政登记处，获得诊断日期(死亡日期或最后已知活着的日期)后的生存时间。第三，患者是在国家患者倡导组织荷兰神经肌肉疾病患者协会的登记册中确定的。11
统计分析
卫生部综合卫生监测估计数计算如下。年龄和性别调整的发病率和死亡率是通过观察病例数除以人-年观察来计算的。1998年至2017年在DPR数据库中确定病例，2006年至2017年在荷兰国防部登记处确定病例。MND患病率为2017年12月31日在世的MND患者数量，表示为荷兰总人口的比例。通过两种方法估计MND登记处未观察病例的数量。首先，使用来自MND登记处和荷兰神经肌肉疾病患者协会的数据，将2源捕获-再捕获方法应用于每个5岁年龄和性别阶层。捕获-再捕获方法旨在纠正健康监测研究中的不充分确定12并已成功应用于其他神经肌肉流行病学研究。13查普曼的12使用公式来估计流行MND患者的总数和由MND登记处确定的比例。作为敏感性分析，我们还根据DPR数据库中记录的每年MND死亡人数估计了发病率和患病率。个体生存时间样本为威布尔分布14再减去死亡日期计算诊断日期模拟重复50,000次，以获得发病率和患病率估计的经验95%置信区间(ci)。
接下来，我们评估了1998年至2017年间MND死亡率是否发生了变化。我们使用泊松广义线性模型和来自DPR数据库的数据来估计每年MND的死亡率。我们将年龄(二次元)、性别、它们的相互作用以及1998年以来的年份作为协变量，以人口规模的自然对数作为偏移量。为了检验年龄对性别的影响是否不同，以及自1998年以来，年龄的影响是否有所增加，我们使用似然比检验对每个术语进行了检验。作为敏感性分析，我们评估了MND易感亚人群的竞争风险丧失和寿命如何影响MND死亡率，如其他地方所述。15我们评估了荷兰MND登记的患者特征在早期(2006-2009年)和晚期(2014-2017年)是否发生变化。Cox回归用于评估荷兰MND登记处记录的生存期从2006年到2017年是否发生变化。根据欧洲ALS治愈网络(ENCALS)生存预测模型，根据患者的个体风险情况调整了自2006年以来年份的时间风险比。16ENCALS风险概况是一种相对度量，表明患者的生存时间相对于其他患者是更长还是更短。根据个体风险分布的五分位数定义五个预后亚组。17基线特征中的缺失值是确定ENCALS风险概况所必需的，如前所述，通过创建100个估算数据集来解释。17估计值是根据鲁宾规则进行估算的。18
最后，我们评估了荷兰MND病例的地理分布。为了绘制MND风险图并识别高风险和低风险区域，使用了来自DPR数据库的数据。截至2018年1月1日，荷兰由13,305个地理区域(即社区)组成。DPR数据库包含详细的个人居住历史数据，可追溯到大约1990年。使用自1990年以来病例居住时间最长的地址来计算每个地理区域的观察病例数。将全国5岁年龄组和性别组的死亡率应用于每个时间段的平均人口，以计算每个地理区域的预期MND病例数。为了获得足够的样本量进行MND风险的空间平滑，将预期发病率<3例的区域(即1998年至2017年≤6000居民)与预期发病率最低的相邻区域迭代合并，直到所有区域的预期发病率至少为3例。接下来，通过将观察到的病例数除以预期病例数来计算粗标准化死亡率。随后，通过使用贝叶斯自回归模型和其他地方描述的局部随机效应，对标准化死亡率进行平滑，以估计每个区域的MND相对风险(RR)。18例如，RR为1.3意味着该地区观测到的MND率估计比预期高30%(即全国MND率)。8对于每个区域，我们根据后验分布中的10,000次抽取，确定了MND的局部风险低于或高于全国风险的后验概率(即RR <1.0或RR >1.0的后验概率)。贝叶斯通过使用保守先验来分析多样性控制，该先验将所有估计值缩小到零假设(即RR为1.0)。因此，没有必要为多重性调整后验概率。此外，先验性保证了即使在数据稀疏的农村地区也可以估计出MND RR。作为探索性分析，我们评估了RR与平均年龄、男性比例和每个地区的人口密度之间的加权关联。人口密度是指每平方公里的居民数量。使用了荷兰统计局的以下定义:<500(非常低)，500到1000(低)，1000到1500(平均)，1500到2500(高)，> 2500(非常高)。
标准方案批准、注册和患者同意
本研究根据《神经障碍报告标准》指南进行报道。19乌得勒支大学医学中心的医学伦理委员会和机构审查委员会批准了这项研究。
数据可用性
所有的方案、分析和匿名数据将根据任何合格的调查人员的要求共享。可通过荷兰统计局(CBS)请求访问DPR数据库中的数据cbs.nl / en /服务/ customised-services-microdata / microdata-conducting-your-own-research / microdata-catalogue．
结果
MND发病率、患病率和死亡率
从1998年到2017年，荷兰平均有1640万居民和320万例死亡记录，其中7992例(0.25%)与MND有关。在这段时间内，MND患者总数估计为8,676例(95% CI 8,585-8,767)，平均年发病率为2.64例(95% CI 2.62-2.67) / 100,000人-年。自2006年MND登记处开始以来，事件患者人数为5,764人，其中4,152人(72.0%)由MND登记处确定。表1介绍患者特点;与DPR数据库中的患者相比，通过MND登记处确定的患者平均更年轻(67.7岁vs 69.7岁)，更可能是男性(58.4% vs 54.8%)。
2017年12月31日，我们在MND登记处(来源1)和荷兰神经肌肉疾病患者协会(来源2)中确定了1215例流行患者。来源1中共有953例患者，来源2中有83例患者，两个来源都确定了179例患者。MND流行患者总数估计为1654例，因此患病率为9.6 (95% CI 9.5-9.8) / 10万人(补充表1，doi.org/10.5061/dryad.4xgxd257d)．基于DPR数据库数据的模拟敏感性分析得出了类似的患病率估计(n = 1639例患者，每10万人9.5例)。
总体MND发病率和死亡率分别在70至74岁年龄组和75至79岁年龄组最高(图1)．树ad的发病率和患病率数据是可用的(图1，doi.org/10.5061/dryad.4xgxd257d)．年龄对男性和女性有不同的影响(即，不同形状的年龄标准化率图图1)有关发病率(p相互作用项< 0.01)，患病率和死亡率(两者均为0.01)p< 0.001)。例如，与女性相比，男性MND患病率和死亡率最高的年龄较晚(分别为80-84岁和75-79岁)。相比之下，老年痴呆症死亡率最高的是年龄最大的男性和女性(> ~ 95岁)。图1 d)．
该面板图显示了1998年至2017年通过泊松回归确定的荷兰运动神经元病(MND)发病率(A)、患病率(B)、死亡率(C)和阿尔茨海默病死亡率(D)。虚线表示费率最高的年龄组。男性和女性的年龄对发病率有不同的影响(p相互作用项< 0.01)，患病率和死亡率(两者均为0.01)p< 0.001)。例如，男性MND患病率和死亡率最高的年龄比女性大。相比之下，老年痴呆症死亡率最高的年龄组(95岁)无论男性还是女性。这表明MND风险不仅仅是衰老的结果。根据荷兰MND登记处的数据确定了年龄和性别分层的MND发病率。使用荷兰MND登记处和荷兰神经肌肉疾病患者协会的数据，采用捕获-再捕获方法确定MND患病率。MND死亡率和阿尔茨海默病死亡率由荷兰个人记录数据库中的死亡率记录确定。
时间趋势
2017年，荷兰所有记录的死亡病例中，0.31%与MND相关，终生风险为1 / 323。MND死亡的绝对人数从1998年的299人增加到2017年的466人，平均每年增长2.7%(95%置信区间2.4%-3.1%)(图2一个)．未经调整的估计死亡率增加了53.2%(95%可信区间42.0%-65.4%，p< 0.001)从1998年的2.57人/ 10万人/年增加到2017年的3.86人/ 10万人/年(图2 b)．
(A) 1998年至2017年期间在荷兰观察到的运动神经元疾病(MND)死亡人数。MND死亡的绝对人数从1998年的299人增加到2017年的466人，平均每年增长2.6%。(B)根据人口规模调整后，死亡率增加了53.2%，在年龄和性别调整后，死亡率增加了14.1%p< 0.001)，虚线表示回归线。(C) MND死亡率分别为男性(蓝色)和女性(红色)。男性和女性MND死亡率的年增长没有差异(p交互项= 0.62)。(D)与面板C相似，我们提供了年度男女比例，揭示了长期稳定的性别比例为1.19(虚线)(p时间趋势= 0.09)。
总的来说，我们没有发现证据表明MND死亡率的增加在不同年龄组之间存在差异(p交互项= 0.57)。然而，观察到的增长似乎主要是由年轻群体推动的;70岁以下人群死亡率增加60.3%(95%可信区间40.8%-82.6%)，70岁以下人群死亡率增加15.6%(95%可信区间4.1%-28.4%)。经年龄和性别调整后，MND死亡率增加了14.1%(95%可信区间5.7%-23.2%)。p< 0.001);这种增加在男性和女性中是相似的(p交互项= 0.62)(图2 c)．因此，MND病例的平均男女比例并没有随着时间的推移而显著增加(p= 0.09)，平均为1.19(95%置信区间1.14-1.25)(图2 d)．同样，DPR数据库中MND导致的平均死亡年龄平均为69.7岁，在研究期间没有显著变化(年龄变化为0.62岁，95% CI−0.23至1.47，p= 0.15)。
与观察到的MND死亡率的增加相反，竞争性死因(即非MND)的年龄和性别调整死亡率每年下降1.98%(95%置信区间1.96%-2.00%)。男性的年度下降幅度大于女性(p交互作用项< 0.001):男性2.48% (95% CI 2.41%-2.54%)，女性1.51% (95% CI 1.48%-1.54%)。作为灵敏度分析，我们使用Gompertz模型15以评估易受MND影响的亚人群的寿命是否会由于竞争性风险的丧失而导致MND死亡率的增加。我们估计易感亚群每10万人减少了- 253人(95% CI - 529至23，p= 0.05)，每10万名女性中有- 210名(95% CI为- 356至- 56，p= 0.006)。
图3一显示了自2006年以来在荷兰MND登记处登记的ENCALS个性化预测模型定义的5个预后亚组的年度分布。根据ENCALS预测模型，自2006年以来，诊断时的平均风险状况恶化(p< 0.001)，这意味着近年来更多的患者被诊断为风险状况相对较差。这一发现与表1，这表明，尽管自2006年以来诊断延迟没有显著变化(- 0.76个月，95% CI - 4.4至2.9，p= 0.31)，自2006年以来，MND患者的平均年龄增加，更多患者被诊断为伴有额颞叶痴呆。这表明，荷兰MND登记处通过改进招募策略来确定突发疾病患者，而不是在早期登记年份将突发疾病和流行疾病患者(即长期存活的患者)混合在一起，从而变得更多地以人群为基础。图3 b显示了荷兰经过调整后的年生存概率。在2006年至2017年期间，随访期间的校正死亡风险降低了16.2%(每5年风险比0.93,95% CI 0.88-0.98，p= 0.006)。这导致2006年和2017年诊断的患者调整后的中位生存时间分别从19.6个月(95% CI 18.7-20.9)增加到22.4个月(95% CI 21.1-23.7)。
(A)欧洲ALS治愈网络(ENCALS)个性化预测模型定义的5个预后亚组的年度分布。理想情况下，每个预后亚组的患病率应≈20%/年。可以看出，2006年，荷兰运动神经元病(MND)登记登记了相对较多的长寿和长寿患者，表明登记登记登记的主要是流行病例。幸运的是，随着征聘战略的改进，寿命较短和极短的子群体也得到登记，荷兰国防部的登记已变得更多地以人口为基础。(B)根据ENCALS风险预测调整Cox比例风险模型，对诊断年份对生存时间的影响进行建模。2006年至2017年随访期间的死亡风险降低了16.2%(每5年风险比0.93,95%可信区间[CI] 0.88-0.98，p= 0.006)。调整后的中位生存期从2006年的19.6个月(95% CI 18.7-20.9)增加到2017年的22.4个月(95% CI 21.1-23.7)。
MND风险的映射
最后，每个地理区域的局部MND风险高于预期(即国家MND风险)的概率显示在图4．DPR数据库中有1例患者地址缺失(0.01%)。在合并地区以获得足够的样本量后，共有1694个地区，中位数人口规模为9,507名居民，每个地区观察到4.0例MND病例。我们发现MND风险的地理差异在0.78到1.43之间，在格罗宁根省的Ten Boer附近风险最高，在乌得勒支省的Wijk bij Duurstede附近风险最低。表格中图4表示局部MND风险高于或低于国家MND风险的概率至少为0.90的区域(即RR >1.0或RR <1.0)。我们确定了10个地区，包括城市和农村，分布在荷兰各地的MND高风险或低风险概率为>0.90。作为探索性分析，我们评估了人口密度、平均年龄和每个地区的男性比例是否与MND风险相关。人口密度中位数为每1公里2,591人2(范围，82-14,452)，与MND风险无显著相关:人口密度每增加一倍，RR变化−0.015% (95% CI−0.006至0.003)(p= 0.49)。同样，男性的平均年龄和比例也不相关。平均年龄每增加10年，男性比例绝对增加10%，RR的变化为0.003 (95% CI−0.024至0.0295，p= 0.85)和−0.79 (95% CI -5.94至4.35，p= 0.76)。
根据1998年至2017年荷兰个人记录数据库的数据，计算并平滑了1694个地区的运动神经元疾病(MND)相对风险。这张图显示了根据国家MND率，每个区域的MND相对风险(RR)大于预期的概率(Prob)(即，RR >1.0的概率基于后验分布的10,000次抽取)。人口(Pop)密度估计为每1公里的居民数量2；使用了荷兰统计局的以下定义:<500(非常低)，500到1000(低)，1000到1500(平均)，1500到2500(高)，> 2500(非常高)。Wijk bij D. = Wijk bij Duurstede。
讨论
在这项研究中，我们使用多个独立数据来源提供了1998年至2017年荷兰MND的全面健康监测估计，结果显示，平均估计发病率为2.64 / 10万人-年，患病率为9.5 / 10万人，终生MND风险为1 / 323。从2006年到2017年，平均诊断延迟没有显著变化，而中位生存时间提高了3个月，这可能是多学科治疗改善的结果。这种观察到的中位生存时间的增加可能意味着自1998年以来MND发病率的增加可能大于观察到的MND死亡率的增加。在年龄和性别调整后，在过去20年里，男性和女性的MND死亡率增加了14.1%。未经调整的MND死亡率增加53.2%可能对未来的卫生保健服务规划产生重大影响，因为这可能表明到2050年MND患病率将增加一倍。我们的研究结果表明，遗传或潜在可预防的环境风险因素正在驱动MND风险，需要紧急识别，这可能有助于详细的MND风险地理研究。
在比较MND和阿尔茨海默病风险时，我们发现年龄有不同的影响。老年人群中MND风险的下降与阿尔茨海默病风险的下降形成了对比，这表明存在一个最大易感性的时间段，MND不仅仅是衰老的结果。与阿尔茨海默症相比，MND患者存活时间短也可能起作用。MND可能专属于一小部分易感亚人群，他们中的大多数在70至80岁时因MND或其他不相关原因而死亡。有证据表明，这一易感亚人群的竞争性风险丧失和寿命延长也可能推动MND死亡率的增加。15事实上，我们发现在研究期间，由MND以外的原因导致的死亡风险降低了。然而，我们的研究发现，在年轻年龄组中，易感亚人群的规模减少，MND死亡率增加更多，这与这一假设相反。然而，我们不能排除易感亚群的寿命可能影响了MND死亡率的增加。
一般人口的老龄化是神经退行性疾病发病率增加的一个重要驱动因素。20.一项较早的研究发现，在1925年至1998年期间，美国明尼苏达州的MND发病率没有统计学上的显著变化。21相反，一些研究表明MND发病率在过去20年有所增加。3.，4，22例如，在意大利北部的一项流行病学研究中，MND发病率从1995年到2014年增加了14%，主要是女性。4近年来MND发病率大幅增加的一个可能解释可能是，二战后婴儿潮时期出生的人在2005年至2017年达到了发病率最高的年龄。大多数研究仅基于登记数据，同时使用捕获-再捕获方法来纠正不确定性，当数据源不独立时，这种方法可能低估或高估病例总数。23因此，在我们的研究中，我们对3个独立数据源进行了捕获-再捕获和基于模拟的敏感性分析，其中包括来自国家强制健康数据库的未选数据。从绝对值来看，每年的病例数从1998年的298例增加到2017年的466例。如果这种增长继续下去，到2050年，MND的终生风险将增加到205分之一。这种观察到的增长不仅仅是由普通人口的老龄化驱动的，这只能解释约75%的增长。自2003年荷兰MND中心成立以来，提高对疑似MND患者的认识和及时转诊可能起到一定作用，尽管与MND有关的一些环境风险因素可能涉及，如暴露于有机粉尘、农业农药、空气污染和其他职业危害。24，- - - - - -，27
为了帮助建立关于哪些风险因素目前正在驱动MND风险的假设，我们绘制了1998年至2017年的MND地理风险图，以确定高风险区域。使用国家数据特别有利，因为在有限地区评估地理风险是一种夸大确定高风险地区可能性的方法。8MND风险存在相当大的空间变异，这表明将空间风险与特定区域的特征联系起来可能是值得的(即，确定解释风险空间变异的因素)。例如，通过量化生活方式、体育活动水平和明确地理区域的环境暴露等风险因素，27，- - - - - -，29我们也许能有效地识别出危险因素。我们通过将MND风险与人口密度相关联来说明其潜在用途，这可能作为其他风险因素的代理。30.虽然我们没有发现人口密度与MND风险的直接相关性，但它的简单性可以刺激MND的病因学研究。例如，城市的空气污染可能更严重;通过在个人和地理层面上将空间风险估计与暴露水平结合起来，可以增强发现潜在关联的能力。类似的方法可能适用于接触农业农药，这在农村地区更为常见。后者的一个说明性例子是，在荷兰，与居住在使用杀虫剂的农田附近有关的帕金森病风险增加。31此外，遗传风险因素也可能导致MND风险的地理变异性。7此前，研究发现罕见的基因变异似乎是MND风险的重要驱动因素32而且基因变异在地理上是局部的，这意味着荷兰的移民相对较少。33因此，当新的基因变异发生时，局部MND发病率可能通过遗传创始人效应增加。我们假设，每个地区特有的环境风险因素和当地的遗传混合物可能解释MND风险的地理差异。对各个地理区域的个人层面的广泛风险因素进行量化仍然至关重要。
由于隐私规定，我们的研究受到限制，因为我们无法在DPR数据库中确认个别病例的临床诊断。因此，我们不能排除DPR数据库中存在一些错误分类。尽管如此，我们认为DPR数据库具有很高的标准，原因有几个。由于注册是强制性的，DPR数据库包括所有荷兰居民。此外，MND患者很可能至少会去看一次神经科医生，因为荷兰公共医疗系统确保接受医疗保健没有经济或身体障碍。因此，如果患者接受了MND诊断，这很可能也会传达给该患者的全科医生或疗养院医生。荷兰法律要求医生(通常是全科医生或疗养院医生)在死亡证明上列出所有可能导致死亡的原因。此外，我们发现死亡年龄和男女比例都是稳定的，这表明在研究期间，病例的确定没有改变。此外，我们发现的发病率和流行率估计值与其他北欧国家的强制性国家健康数据库的估计值一致。在丹麦、挪威和瑞典，发病率和患病率估计分别为每10万人年2.47至3.54例和每10万人年8.0至8.7例。34，- - - - - -，40最后，我们使用捕获-再捕获方法和使用独立来源数据的基于模拟的方法发现了类似的患病率估计，从而进一步证实了所使用数据源的准确病例确定。
使用国家DPR数据库使我们能够评估72.0%的荷兰MND患者是由荷兰MND登记处确定的。这一覆盖率与其他以人口为基础的大型登记处相当或更高。41，- - - - - -，43DPR数据库中较高的患者平均年龄和较高的女性患者比例表明，老年女性患者在荷兰基于人群的MND登记中可能代表性不足。当试验参与者与符合条件的MND人群进行比较时，也观察到这种意外选择平均生存期较长的年轻男性患者。17认识到这种非预期的患者选择是很重要的，因为在调查病原学危险因素或基因时，它会导致基于人群的研究中产生偏倚的效应量。29，44为了解决基于人群的研究中的意外选择问题，需要进一步研究不参与观察性研究的原因，以确定这些未知的患者因素。
我们发现，从1998年到2017年，全国男性和女性的MND死亡率都增加了53.2%。过去20年的这种大幅增长强调了MND患者的护理将对未来卫生服务产生的影响。MND风险存在地理差异，可能与当地的遗传混合或复杂的环境风险因素有关。将空间风险与可能的MND危险因素联系起来可以促进MND的病因学研究。
研究资金
这项研究由荷兰渐冻人症基金会资助。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
↵＊这些作者对这项工作做出了同样的贡献。
文章处理费用由荷兰渐冻症基金会资助。
- 收到了2020年7月29日。
- 最终接受2020年10月26日。
- 版权所有©2021作者。由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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