美国食品和药物管理局(FDA)批准aducanumab 6月7日,2021年,使用加速审批机制,基于证据表明aducanumab减少大脑β-amyloid (Aβ)肽。1FDA新闻稿表示,对替代终点的影响”是合理地预测患者临床好处…”在将来的某个时候。作为临床神经科医生,我们应该了解这个批准的证据,这是否证明这种药物处方。
aducanumab传奇的旅程是令人费解的。2,- - - - - -,4两个第三阶段研究是2015年8月启动。他们建造,并以相同的方式执行。2017年3月,发起人协议进行修订,允许所有参与者分配给大剂量臂收到10毫克/公斤。赞助商进行了预先计划的徒劳的分析,导致终止2019年3月两项研究。三个月后,在意外新闻发布会上,该公司表示,与另一个3个月的数据后续分析使他们得出这样的结论:有足够的临床疗效信号去追求一种新药应用程序。在后续进行的事后分析赞助商,一个试验(出现或302)显示高剂量组显著影响几个临床结果的措施;其他研究(或301)接触没有好处。2,3,5,6
我们作为神经学家需要一个战略建议病人在这个不寻常的情况的药物被批准没有证据一致的临床益处。根据处方信息,7赞助商显示的数据只有积极试验和未能提供消极审判的认知和功能结果。神经学家应该访问所有这些临床试验的相关数据;然而,他们将不得不去其他地方找到它。2,3,5,6甚至选择把重点放在有利的一个试验结果在高剂量组和忽视消极的试验,临床好处是明显小。药物不会产生实质性的改进。临床获益相当于大约3个月的延迟下降超过一年(年化临床痴呆评定量表和框与高剂量aducanumab 0.26评级降低点下降1.17点的设置年度安慰剂组下降)。因为我们的领域还没有建立什么是临床意义,这个好处可以被视为有价值一些病人和他们的家属。然而,这个范围内的延迟和进展未经处理的可变性的组轻度认知障碍(MCI)或痴呆患者由于阿尔茨海默病(AD)。8消极的审判,不能刷在地毯下,让人质疑的可靠性和再现性任何此类宣称的好处。赞助商的演讲在FDA听证会11月6日,2020年,提出了一些事后解释占的负面结果;然而积极的审判被事后分析引入大量的偏见和提出严重质疑对子组剂量效果和影响,指出,FDA的统计学家。9结合2试验的结果没有发现显著为高剂量aducanumab临床益处。6作为加速批准的一部分,FDA要求生原体进行另一个前瞻性临床试验在未来9年,以确定这种药物产生临床益处。
FDA关注另一种测量结果证明加速aducanumab的批准。而不是依靠一个失败的临床终点,FDA指出药物降低大脑Aβ,使用这种生物标志物作为替代终点。代孕测量结果是合理的,如果预测的临床受益。但是,没有试验或其他来源的数据表明,降低大脑Aβ为临床益处给个人提供广告或出现这样的好处时,如果它确实。事实上,在18个月的临床试验与aducanumab FDA明确承认并没有一致的临床效益发生。几项研究表明,大脑中降低Aβ抑制β-或γ-secretases患者认知更糟。10此外,认知能力的变化与aducanumab两个三期试验没有与减少大脑Aβ,FDA的统计分析。在心血管的世界里,有许多基于声明的例子“肯定的”生物标志物的变化,未能预测最终的临床益处。11然而,没有证据表明,降低Aβ只能寄希望于疾病修饰。
神经学家们还必须考虑的风险,特别是在低电位的光受益。过多的皮质microbleeds患者和那些在大多数抗凝血剂不应接受aducanumab。每月推荐剂量的输注aducanumab带有安全隐患,尤其是在形式的amyloid-related成像abnormalities-edema或出血。率为40%,高APOEε4运营商,5安全监测必须集成到管理。病人必须能够接受MRI扫描和APOE多用于安全的原因。熟练的神经放射学也是必需的。
与上面的警告,神经学家需要确定哪些患者可能适合aducanumab。与上面的警告,神经学家需要确定哪些患者可能适合aducanumab。原来的处方信息7修订了赞助商与FDA批准7月8日,2021年从一个明显非常广泛的迹象“老年痴呆症”到一个小得多的群“轻度认知障碍和轻度痴呆患者的人口…治疗在临床试验启动。”12发起人承认,没有证据表明治疗aducanumab患者好过轻度认知障碍或比轻度痴呆受损,也没有安全信息在这些组。修订批准指示引导神经学家,以避免处方aducanumab更严重影响病人。没有证据表明联合治疗患者的认知障碍归因于广告,另一个病因。因为aducanumab目标是大脑Aβ升高,神经学家必须有可用的技术验证候选aducanumab大脑Aβ升高。临床诊断单独不足以验证Aβ升高。
Aducanumab批准对治疗有症状的患者广告提出了期望。一方面,神经学家想提供希望。然而,aducanumab的好处是微薄的,即使现在,13还有重要的副作用的风险。这些问题的地方很大负担神经病学家把时间和精力律师aducanumab治疗病人和家庭的期望。神经病学家将不得不管理治疗观念给患者和家庭的益处和风险的信息。这是更具挑战性没有同行评议的出版物。
研究资金
作者报告没有针对性的资金。
信息披露
科学博士Knopman是月亮的数据安全监测委员会研究;是数据安全监测委员会为生原体τ治疗但没有收到个人补偿;是一个研究者在临床试验中由生原体,礼来制药、南加州大学;对罗氏公司担任顾问,萨姆丝疗法,第三摇滚,和Alzeca生物科学但没有收到个人补偿;和接收来自国家卫生研究院资助。J.S.波尔马特已经收到了来自美国国立卫生研究院研究经费(NS075321、NS103957 NS107281, NS092865, U10NS077384, NS097437, U54NS116025, U19 NS110456, AG050263, ag - 64937, NS097799, NS075527, ES029524, NS109487, R61 AT010753 NCATS研究所,NIA, RO1NS118146, R01AG065214),国防部(DOD w81xwh - 217 - 1 - 0393),迈克尔J福克斯基金会,巴恩斯医院基金会(艾略特斯坦家族基金和帕金森病研究基金),美国帕金森病协会(APDA)华盛顿大学高级研究中心,更大的圣路易斯APDA章,宝拉和罗杰·基金,乔Oertli基金,亨廷顿疾病协会美国,墨菲基金和CHDI;已经收到CHDI谢礼,亨廷顿疾病研究小组,帕金森研究小组,贝斯以色列医院(哈佛集团),宾夕法尼亚大学和斯坦福大学;是肌张力障碍联合联盟已收到的大部分支持通过美国国立卫生研究院(拨款NS116025 NS065701国立神经疾病和中风和TR 001456办公室的罕见疾病医学转化研究国家中心);作为医学和科学咨询委员会主任肌张力障碍医学研究基金会的科学顾问委员会的主席帕金森研究集团的标准委员会主席亨廷顿研究小组,成员的科学顾问委员会APDA, ENROLL-HD科学出版委员会主席和成员的教育委员会亨廷顿研究小组;木材和提供了医疗法律咨询,库珀和彼得森,LLC,西蒙斯和西蒙斯。 D.S. Knopman and J.S. Perlmutter were members of the Peripheral and Central Nervous System Advisory Committee of the Food and Drug Administration but resigned on June 7 and 9, respectively. J.S. Perlmutter participated in the Advisory Committee meeting of November 6, 2020, but D.S. Knopman had been recused from that meeting because he was a site investigator in the aducanumab ENGAGE study. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
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- 收到了2021年6月16日。
- 接受的最终形式2021年6月22日。
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