Fingolimod是第一个口头管理疾病修饰药物已被批准用于治疗复发缓和多发性硬化症(MS)。磷酸化后它作为一个非选择性的功能拮抗剂sphingosine-1-phosphate受体家族(S1P1/3/4/5),捕获B和T淋巴细胞在二级淋巴组织。
病例报告。
一名26岁的女性被诊断为复发缓和女士在2009年2月的一集后轻微感觉赤字。她用干扰素治疗β-1a停止在2010年1月由于肝酶升高,而转向干扰素β-1b 2个月后。尽管7 steroid-responsive复发她扩大残疾状态量表(eds)保持稳定(1.0 - 1.5),直到2010年4月底(图A和B),当她第一次温和复发2.5 (eds)。假设缺乏治疗的疗效,病人停止干扰素治疗但拒绝治疗natalizumab出于安全考虑。最终她在参加一个开放性fingolimod试验6月19日,2010年。
(A)病人的疾病过程:底部:血液immunophenotyping的结果。2010年(B) 5月3日,6周开始fingolimod疗法之前,大脑核磁共振(轴向T2和T1 + Gd)披露几幕上的和没有钆增强infratentorial多发性硬化病变。核磁共振成像是第四大剂量类固醇治疗后立即获得。(C) MRI在2010年9月入学。左:大脑核磁共振(轴向T2和T1 + Gd)披露29幕上的和infratentorial卵圆形病变以及汇合的活跃,一些与环状钆增强。此外,有一个大的病变在左侧小脑脚,没有扩散限制diffusion-weighted成像(没有显示)。右:颈椎和胸椎脊髓磁共振成像(矢状T2和T1 + Gd)显示几个活跃的病变。(D) MRI在2011年3月公布任何新的T2或Gd-enhancing脑损伤(脊髓成像没有显示)。
病人继续有波动的赤字主要归因于努力和Uhthoff现象。然而,治疗开始后的6周她开发了一个严重的复发(eds 4.0),大剂量静脉注射类固醇后,只是略有提高。
当病人被我们医院9月8日,2010年,剩余共济失调已经恶化后最后一周内第二次严重的复发。她面对严重的步态和肢体共济失调,眼球运动的赤字,轻微的面部麻痹,轻微tetraparesis锥体束的迹象,双方感觉赤字,和泌尿功能障碍(eds 5.5)。因为核磁共振扫描(图C)导致颅内脓肿的怀疑,fingolimod前一天停止招生。
这项技术直接诊断胸部x光片组成,超声心动图、心电图,腹部超声,血液测试(包括炎症生物标记物、反核anti-dsDNA, antineutrophil胞质抗体,和aquaporin-4抗体),血培养,脊椎抽液包括微生物学的和病毒学检查(血清学和PCR JC、疱疹和肠道病毒),和immunophenotyping血(图)和CSF。所有的测试结果表明严重复发女士以外的一个条件。immunophenotyping结果符合fingolimod-treated病人报告的结果。
病人立即接受血浆置换疗法(9周期),表现出非凡的临床改善。在入院Natalizumab疗法开始2周。直到2011年9月,病人没有经历任何新的复发,和她的eds提高至2.5。核磁共振成像在3月和2011年8月以来没有透露任何新的损伤的起始natalizumab治疗(图D)。
讨论。
fingolimod治疗3个月期间,病人的3分和eds恶化了MRI显示一个非常高的疾病活动没有观察到这个病人之前。有趣的是,与此同时fingolimod的已知影响治疗(CD4 + T细胞和B细胞的减少)完全出现在病人的血液。虽然我们不能排除这种疾病已经高度活跃fingolimod治疗开始时,在持续的治疗病人的病情进一步恶化。严重恶化女士在fingolimod疗法已发表的研究到目前为止还没有报道。在这些试验中,神经治疗开始前至少30天内稳定状态是一个包含标准。然而,病人提出持续的疾病活动显示在最近几个月,没有免疫调节治疗2个月fingolimod治疗前就开始了。
Fingolimod干扰T和B淋巴细胞从次级淋巴组织出口,1数据依然很少,fingolimod作用于调节性T细胞。证据,fingolimod可能抑制t调节细胞增殖,2而物质也被报道提高t调节功能。3没有公布的数据的影响fingolimod监管等其他监管细胞B细胞和NK细胞。人们很容易推测fingolimod不仅影响记忆细胞,也可能影响监管细胞子集。这可能意味着fingolimod的起始高度活跃的患者疾病可能导致进一步恶化的疾病通过抑制调节性T细胞。
提出案例可能使人怀疑这样的机制确实是手术,可能解释的临床恶化而外围的免疫细胞的药物是完全有效的。或者病人可能有一个不寻常的亚型fingolimod反应不佳,虽然优秀的应对natalizumab可能反对这一点。
总之,它可能是重要的启动fingolimod疾病稳定的时期完成的临床试验。
承认
作者感谢Bernd Rossmueller博士,Radiologie慕尼黑Ost,德国,和Heimito何曼思博士Radiologie坏Tolz,德国提供的核磁共振成像数据。
脚注
作者的贡献:所有作者做出了实质性的知识贡献的手稿。f . Castrop分析和解释了数据和起草了手稿。贝拉Kowarik分析提供数据和知识内容的修订后的手稿。h·阿尔布雷特解释了数据和知识内容的修订后的手稿。m . Krause解释了数据和知识内容的修订后的手稿。b . Haslinger分析提供数据和知识内容的修订后的手稿。c·齐默分析和解释数据。a Berthele提出数据分析和解释,并参与起草和修订手稿知识内容。b .缝边器分析和解释数据和知识内容的起草和修订后的手稿。
披露:Castrop博士已经收到资金从艾尔建、Idec,日常,美敦力公司,默克公司Serono,诺华,索尔维梅尔兹制药提供。Kowarik博士已经收到了来自诺华和研究支持已收到资金从默克公司Serono和拜耳先灵葆雅制药公司。阿尔布雷希特博士已经收到了诺华的研究经费和资金从默克公司Serono旅游,Teva, Idec,拜耳先灵葆雅制药公司和诺华公司。克劳斯博士已经收到了来自诺华和经费资助研究顾问委员会,资助旅行,并从默克公司Serono议长谢礼,Teva, Idec,拜耳先灵葆雅制药,诺华和梅尔兹药品。Haslinger博士曾在梅尔兹制药科学顾问委员会;收到资金从Idec,日常,美敦力公司,和默兹药品;艾尔建,已收到议长谢礼Desitin制药、葛兰素史克、日常,和诺华;和接收研究支持易普森和德国研究基金会(DFG)。齐默博士接到ACI免疫S.A.资助研究,Actelion Pharmaceuticals, Affiris, Biogen Idec, Concentric Medical, FGK Clinical Research, Genzyme, Invade, Medivation, Medtronic Spinal and Biologics Europe, NeuroRx Research, Novartis, Omnicare Clinical Research, Galapagos NV, Penumbra, Pfizer, Pharmtrace, Premier Research Germany, Qintiles,Reverse Medical, Roche, and Surpass Medical; and receives research support from the German Research Foundation (DFG and BMBF) and the Bavarian Research Foundation. Dr. Berthele has received funding for travel and speaker honoraria from Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, Teva, and Bayer Schering Pharma; and has received funding for research from Bayer Schering Pharma. Dr. Hemmer has served on scientific advisory boards for and received funding for travel or speaker honoraria from Novartis, Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Merck Serono, Roche, Micromet and Novartis; serves as a consultant for Gerson Lehrman Group; and has received research support from Novartis, Roche, Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Metanomics, Protagen, Merck Serono, DFG, BMBF, and Hertie Foundation.
- 收到了2011年7月25日。
- 接受2011年11月4日。
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