文摘
在过去50年里,溶栓药物设计,目的是recanalizing闭塞冠状血管,和后来,应用于急性缺血性中风的设置。药物通常针对plasminogen-plasmin转换,促进纤维蛋白溶解的自然过程。新代理与不同程度的纤维蛋白选择性和药物半衰期影响血管再通率和出血性并发症,内部和外部的中枢神经系统。动脉内的纤维蛋白溶解剂(IA)管理增加的血栓的药物在更高浓度较小的数量,因此降低系统性风险。机械血栓中断或萃取允许药血栓的表面积更大。延迟与IA疗法可能恶化的风险/效益比溶栓;因此,组合IA-IV治疗研究。到目前为止,没有直接的比较试验表明,血管内管理更有效或有出血性并发症的风险低于静脉组织纤溶酶原激活物。
术语表
- 术语表
- AIS=
- 急性缺血性中风;
- 迪亚斯=
- Desmoteplase在急性缺血性中风的审判;
- 出口信贷机构=
- 欧洲合作急性中风的研究;
- 食品及药物管理局=
- 美国食品和药物管理局;
- IA=
- 动脉内的;
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- 大脑中动脉;
- 基质金属蛋白酶=
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- 国立卫生研究院的中风尺度;
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- 国家神经疾病和中风研究所;
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- Prolyse急性脑血栓栓塞;
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- 重组组织纤溶酶原激活物;
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- 溶栓在心肌缺血;
- tPA=
- 组织纤溶酶原激活物
中风是第四大死因在美国和全世界是一个残疾的主要原因。1,- - - - - -,3在过去的20年里,许多治疗中风的进步已经针对急性干预为了更好的预防和改善临床结果和减少相关的死亡率。大多数急性干预目标可挽回的缺血半影。这最好通过静脉或动脉内的(IA)溶栓。持续发展的溶栓药物产生了4代基于纤维蛋白特异性药物和药物半衰期。此外,介入机械装置可以提高溶栓药物的性能。
溶栓
血管闭塞,引起的血凝块,中断脑血流量和结果在急性缺血性中风(AIS)。大多数情况下,纤维蛋白和血小板的凝块包含一个网。结果脑梗塞有核心包含坏死组织病变和周围的可行的缺血半影。hypoperfused缺血半影地区和不正常的大脑组织,这可能是可以挽回的。稳定和半影的大小主要依赖间接的血液供应。4快速恢复血流通过解散妨碍凝块允许半影的复苏。
溶栓药物旨在扰乱fibrin-rich凝块创建针对内皮的损伤。5通过激活纤溶酶原,物的溶栓导致血纤维蛋白溶酶的产量增加,溶解血栓中的纤维蛋白债券(图1)。当发生静脉溶栓时,快速局部和全身性并发症可能最小化。但是,这一次约束的一个主要的限制使用溶栓,和半影成像成为的重要意义进行AIS患者溶栓治疗,这是解决其他补充。
首先,链激酶、尿激酶;第二,溶栓和prourokinase;第三/第四、reteplase tenecteplase、monteplase desmoteplase和lanoteplase (t-PA =组织纤溶酶原激活物;PAI-1 =纤溶酶原激活物抑制剂1)。
第一代。
链激酶、尿激酶溶栓的第一代。尽管他们是有效的在血栓溶解,他们不是fibrin-specific。
链激酶是最古老的血栓溶解剂。它是由细菌和孤立,自然产生在1950年代生产的。6链激酶是已知免疫原性的属性可能会降低其有效性或引起过敏反应。7早期溶栓酶用于治疗AIS的试验结果不佳,都提前终止,因为死亡率增加相关的脑出血治疗后(我)的发展。8这些早期的试验中,研究人员都无法招募病人刚出生的那几小时内出现症状,很多患者登记天后。这种延迟等因素,导致出血的发病率的上升。8
进行了更多的试验使用链激酶在1980年代末和1990年代初。其中包括澳大利亚链激酶试验(AST),急性中风多中心试验(天线),以及在意大利多中心急性中风试验(MAST-I)。7,9在这些试验中,静脉溶栓酶是管理4到6小时内出现症状。结果未能显示明显的好处,导致放弃使用它治疗AIS。
尿激酶是开发和研究在1970年代。在1980年代早期,3试验检测静脉尿激酶在AIS。再一次,这些试验招募病人中风发作后数天,结果,我的高。1980年,美国国立卫生研究院共识建议溶栓的急性脑血管疾病是禁忌的,10因此在治疗AIS限制其使用。
第二代。
溶栓是一种蛋白酶,被认为对大脑产生一种毒害神经的作用实质穿过血脑屏障。它也放大钙电流通过NMDA受体导致neuroexcitotoxicity和细胞死亡。11,12溶栓直接激活基质金属蛋白酶(MMPs)发现了扮演一个角色在血脑屏障破坏中风和神经损伤。因为这些蛋白酶可能增加我的风险和脑水肿,早期管理药物之前自然MMP的激活是理想的。
第二代溶栓包括重组组织纤溶酶原激活物(rtPA),也称为溶栓,prourokinase。这些代理更fibrin-selective和缺血性中风已经被广泛的研究。13,- - - - - -,16国家神经疾病和中风研究所(研究所)组织纤溶酶原激活物(tPA)试验是研究首次证明AIS患者溶栓的效果。效果是基于管理tPA,第四0.9毫克/公斤,3小时内出现症状。16这项研究的结果的基础上,美国食品和药物管理局(FDA)批准的静脉溶栓治疗AIS。前90分钟内接受治疗的患者有一个更有利的结果比患者治疗3个月后90分钟。17
欧洲合作急性中风研究(eca I, II, II)观察静脉溶栓的疗效在6小时内出现症状。这些研究没有显示显著改善神经结果在3月与安慰剂相比。eca我使用剂量为1.1毫克/公斤,比研究所rtPA高剂量的一项研究中,导致我的发生率高(19.8%)。13低剂量为0.9毫克/公斤用于eca II,和较低的观察我率(8%),以及一个更好的结果的趋势。14亚特兰提斯的研究使用的溶栓开始调查在6小时的症状出现。出于安全考虑,时间窗口被缩短到5小时。15亚特兰蒂斯的汇集分析、出口信贷机构和研究所试验显示,有利影响的静脉溶栓后4.5小时症状出现。没有明显好处的时候4.5至6小时。18eca三世表明,尽管总体治疗患者的出血症状较高,速度不是批准3小时内患者更高的窗口,没有与死亡率增加有关。跨多个端点和显示结果显著疗效的治疗尽管增加出血率3 - 4.5小时内出现症状。19有证据表明从核磁共振成像协议和一些研究静脉溶栓超出3小时在选定的病人可能是有效的。20.,21
Prourokinase尿激酶是酶原的前体。当激活fibrin-associated血纤维蛋白溶酶、2单链prourokinase单位结合表面的血栓形成一个活跃的2-chain尿激酶分子。22肝素的溶栓效果增强,可能是通过中和凝血酶或通过刺激tPA内皮。23,24Prourokinase利用IA溶栓研究在1990年代中期。急性脑中的Prolyse血栓(PROACT)试验评估IA注入prourokinase(6毫克)和安慰剂治疗大脑中动脉(MCA)闭塞的病人提出的6个小时内出现症状。25在90天,有10%到12%的绝对增加优秀的神经系统的结果,定义为一个改良Rankin量表得分为2或更少,在病人prourokinase与安慰剂相比。出血症状第一个24小时内发生在15.4%的患者接受了prourokinase,与安慰剂组的7.1%。PROACT II试验相比,病人一个IA注入prourokinase(9毫克)和低剂量肝素和低剂量肝素仅在6小时内出现症状治疗的血管摄影证实MCA闭塞。26虽然早期出血症状发生在10%的IA prourokinase组与对照组的2%,有15%的绝对增加与IA prourokinase有利的结果。然而,尽管这些结果,prourokinase没有获得FDA批准用于AIS。
尽管这些第二代代理可能是有益的,但仍有相当数量的患者没有回应治疗,血管再通率低,或高reocclusion。5此外,出血性并发症发生频繁,这些代理。由于潜在的临床疗效不佳,需要新的较低的溶栓药物不良资料和治疗窗户仍然可能更长。
第三/第四代。
数第三和第四代溶栓正在开发,包括scuPA突变体和tPA;嵌合纤溶酶原激活物物这两个分子(amediplase);纤溶酶原激活物物的配合对纤维蛋白单克隆抗体,血小板,或thrombomodulin;动物(吸血蝙蝠)和纤溶酶原激活物物或细菌(金黄色葡萄球菌)的起源。27这些药物在血浆半衰期长,允许单个或重复注射,而不是所需的连续灌注与第一和第二代溶栓。他们有较高的纤维蛋白特异性和较低或没有神经毒性,这可能会导致降低出血性并发症。5,12
葡萄球菌激酶是一种高度fibrin-selective代理。它有一个低亲和力对纤溶酶原免费物或绑定到完整的纤维蛋白,但结合强烈血纤维蛋白溶酶和纤溶酶原,一定会物部分降解纤维蛋白。28这一特性使得它能够专注于表面的溶解血栓。由αstaphylokinase-plasmin复杂迅速抑制2抗纤维蛋白溶酶缺乏循环纤维蛋白。当绑定到纤维蛋白,复杂的不受抑制。因此,葡萄球菌激酶作为间接激活纤溶酶原血栓内物。12,28然而,这个代理还没有广泛用于研究AIS。
Tenecteplase是另一个第三代代理fibrin-specific比溶栓并可能降低系统性并发症的风险。29日,30.它有一个更长的半衰期(15到19分钟)和更大的抗纤溶酶原激活物抑制剂。5的“纤溶酶原偷物”效应与溶栓与tenecteplase未见,从而使它更有效。30.这种现象发生在高水平的溶栓降低系统性纤溶酶原的水平,物导致纤溶酶原的凝结物的反常扩散,从而减少血栓溶解。12,31日
Tenecteplase一直在AIS患者在第二阶段测试试验。32,33在这一点上,最有益的剂量的tenecteplase尚不清楚。小型试验研究用核磁共振血管造影(MRA)和MRI perfusion-weighted成像显示改善血管再通和再灌注率在15个病人接受0.1毫克/公斤tenecteplase 35 tPA的接受标准剂量的病人。32没有脑出血tenecteplase组,但4 tPA组。最近第三IIB阶段/试验比较0.1毫克/公斤,0.25毫克/公斤,0.4毫克/公斤tenecteplase与tPA过早结束,因为可怜的登记。34共有112名患者被随机分配,0.4毫克/公斤剂量是丢弃的早期因为自卑和较高的我。最佳剂量选择能不能在0.1毫克/公斤和0.25毫克/公斤剂量,因为终止研究。34
Reteplase tPA的缺失突变体5缺乏溶栓的终端领域,包括终端的手指,表皮生长因子,kringle 1域。27因此,reteplase强烈不绑定纤维蛋白,使游离reteplase穿透血栓,促进溶菌作用。它有一个减少关联绑定内皮细胞和单核细胞,进而导致血液中的水平较高。Reteplase半衰期较长(15 - 18分钟)溶栓丸和可能。5它用于在AIS IA溶栓。使用这个代理动脉内的第一个人类临床试验是在2001年报道的。3516个病人可怜的候选人选择静脉溶栓治疗。选择标准包括三个小时或更长时间的时间间隔出现症状或严重神经赤字演讲(NIH卒中量表(署)分数范围从10 - 26)。这主要是一个剂量升级安全试验。16个病人,治疗1有出血症状。修改在心肌梗死溶栓(TIMI)评分系统,作者报道TIMI 3或4(相当于原始TIMI 3年级)再通率在88%的病人。这么高的速度实现血管再通,即使16 8例闭塞的宫颈(n = 4)或颅内颈内动脉(n = 4)。百分之四十四的患者早期神经功能改善(定义为减少署4分以上的分数在24小时)。然而,进一步的研究是必要的适当的剂量和耐久性的评估reteplase AIS的IA溶栓。
Desmoteplase是一种丝氨酸蛋白酶,自然发生在蝙蝠的唾液“蝠。12药物和毒素的特性优于人类tPA,包括纤维蛋白选择性更高,降低出血性转换配置文件,半衰期长,和缺乏NMDA-mediated神经毒性,与溶栓相比。12,35,36急性缺血性中风的Desmoteplase试验(二叠纪)是一个mri二期研究。二叠纪是探索的安全性和有效性进行不同剂量的静脉desmoteplase AIS患者出现症状和灌注/扩散不匹配的证据3和9个小时之间。37结果显示较高的再灌注(71.4%)和良好的90天的临床结果(60.0%)相比安慰剂(分别为19.2%和22.2%),并使用剂量低的症状性颅内出血125μg /公斤。37第三阶段DIAS-2研究未能显示相同的好处。这被认为是包含大量有关轻度中风患者在基线和血管闭塞,以及高响应率安慰剂治疗患者。38然而,事后分析显示一个积极的反应患者近端脑血管阻塞或高档狭窄基线血管造影术。39DIAS-3和DIAS-4 III期试验目前正在评估AIS患者与闭塞或高档狭窄的近端动脉,评估血管摄影或CT血管造影。40
安克洛酶是一种生物制剂提取马来响尾蛇的毒液,减少血液中纤维蛋白原含量。41它通过把血纤维蛋白肽诱导人类defibrinogenation从纤维蛋白原,因此消耗所需的基质血栓形成。这衬底损耗间接导致抗凝和降低血液粘度,后来有助于改善血液循环受影响的地区。12,42,- - - - - -,45defibrinogenation产品也可能通过刺激内源性纤溶酶原激活物物增强当地clot-specific溶栓。46两个小的安克洛酶试验AIS在1980年代指出,它在中风患者是安全的和有益的。47,48这些可喜的成果的基础上,中风治疗安克洛酶试验(统计)。44在这项研究中,500名患者出现症状后3小时内提出被随机分配接受安克洛酶或安慰剂作为连续注入超过72小时和小时输液96和120小时。安克洛酶组的患者有一个良好的功能结果(42.2%)比安慰剂组(34.4%)(p= 0.04)。似乎有症状性颅内出血安克洛酶组(5.2%)和安慰剂组(2.0%)(p= 0.06),但差异无统计学意义。后续临床试验中,500例AIS在6小时内随机的症状在每小时0.167 IU /公斤四世安克洛酶与安慰剂2到3小时,显示在两组之间的临床结果没有区别。49良好的功能结果在39.6%治疗手臂vs 37.2% (p= 0.47)。49
动脉内的交货。
尽管改善功能结果在中风患者接受静脉rtPA,大量的病人(57%对58%)死亡或产生依赖性,尽管治疗。13,16,50,51这促使搜索更好的药物和交货方式,实现更高的血管再通和更快的利率以最小的风险病人。IA溶栓包括高浓度的溶栓药物管理局在血栓附近,利用低剂量比系统性管理。这可能会导致降低系统性并发症,包括颅外的出血(图2),减少当地的这些药物神经毒性的影响。5这种方法还允许同时使用的机械设备,以促进溶栓(图3)。5,52,53结合IA交付与机械血栓切除术增加了表面积暴露在溶栓药物(图2)。IA形态的缺点包括潜在的延迟要求获得的初始脑血管造影术和位置microcatheter溶栓的管理代理。这些问题导致了IA的倡议提供静脉溶栓后溶栓。中风的应急管理(EMS)桥接试验,随机,双盲,安慰剂对照设计,展示了更高的血管再通率(53%),结合IV / IA比IA溶栓组溶栓治疗组(28%)。54没有差别在两组之间的临床结果和出血症状率无显著差异。这表明联合治疗的可行性。虽然在一些中心IA的做法是受欢迎的一个子集的患者将有限反应输液治疗,包括那些患有严重神经赤字,这些展示3至6小时的症状出现,那些有历史的大手术前两周内,和那些主要颈或颅内血管的阻塞,这在对照试验还有待证明。51
左侧颈内动脉注射了完整的大脑中动脉闭塞M1段(溶栓在脑缺血得分(TICI) 0),治疗动脉内的重组组织纤溶酶原激活物总共22毫克,完全再通(TICI 3)和几乎完全临床改善的NIH卒中量表评分2。
另一种组合方法涉及使用IA最初治疗血管再通的速度最大化,紧随其后的是静脉输液增加治疗的疗效。55这种方法了,但结果是不确定的。12
溶栓也激活凝血酶,促进血小板的粘附和潜在reocclusion专利血管。56没有确凿的数据结合IA溶栓交付与糖蛋白IIb / iii a血小板受体抑制剂通过一个IA或IV路线存在。然而,糖蛋白IIb / iii a受体抑制剂,abciximab,评估AIS的安全性和有效性。Abciximab在缺血性中风试验研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验,4升级剂量的静脉Abciximab中风发病后24小时服用。57它显示我的风险相对较低(7%)和趋势改善结果后30天。得出结论,abciximab是中风发病后24小时内安全使用。然而,试验没能证明IV abciximab安全性或有效性;事实上,有一个增加的速度或致命出血症状。58
讨论
IA纤维蛋白溶解是一种有效的AIS治疗后6小时内出现症状,与安慰剂相比。IA溶栓研究的荟萃分析显示,这种方法大大增加在AIS血管再通率和良好的临床结果。59较高的死亡率(我没有与任何增加图4)。59
Ctl =控制;IA =动脉内的;IMS =介入中风的管理;融化=大脑中动脉栓塞局部纤溶干预试验;夫人=改良Rankin量表得分;研究所=国家神经疾病和中风研究所;PROACT = Prolyse急性脑血栓栓塞。
未来的发展方向。
交付IA fibrinolysis-alone的最好方法,结合机械血栓切除术,全身溶栓或紧随其后的是抗血小板therapy-remains进一步研究后确定。
新一代溶栓药物的发展,更安全、更有效的治疗AIS,是必要的。这可能是通过增加纤维蛋白特异性,起效迅速,半衰期短改进安全。
作者的贡献
•基尔马尼博士:研究或设计概念,研究监督。Alkawi博士:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,采集的数据,研究监督。Panezai博士:起草/修订手稿。Gizzi博士:起草/修改手稿,研究监督。
信息披露
•基尔马尼博士的编辑委员会前沿血管内介入神经学首页。Alkawi博士、Panezai博士和博士Gizzi报告没有披露。去首页Neurology.org为充分披露。
- 收到了2011年7月9日。
- 接受2012年2月23日。
- 版权©2012年长企业公司,。
引用
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